Neuronen, auch Nervenzellen genannt, sind die fundamentalen Bausteine des Nervensystems und spielen eine entscheidende Rolle bei der Signalübertragung im Gehirn. Sie sind spezialisiert auf die Aufnahme, Verarbeitung und Weiterleitung von Informationen und ermöglichen so komplexe Funktionen wie Denken, Fühlen und Handeln. Die Forschung hat gezeigt, dass bestimmte RNA-Sequenzen für die Identität, Entwicklung und Funktion von Neuronen unerlässlich sind. Dieser Artikel beleuchtet die vielfältigen Funktionen der DNA und RNA in Nervenzellen, von der Genexpression und RNA-Prozessierung bis hin zur Anpassung an Umweltreize und die Rolle bei neurologischen Erkrankungen.
Genexpression und RNA-Prozessierung in Neuronen
Nervenzellen zeichnen sich durch ihre hohe Komplexität in Form und Funktion aus. Sie bilden zahlreiche Synapsen, die jeweils präzise Informationen benötigen, um die Körperfunktionen korrekt zu steuern. Die Genexpression, bei der DNA in Boten-RNA (mRNA) transkribiert und anschließend in Proteine übersetzt wird, ist ein zentraler Prozess. Interessanterweise werden bestimmte Bereiche der mRNA, die sogenannten 3'-untranslatierten Regionen (3'-UTR), nicht in Proteine übersetzt, sondern übernehmen regulatorische Funktionen.
Ein besonderes Phänomen, das in Nervenzellen auftritt, ist die Verlängerung der 3'-UTR bei Hunderten von mRNAs während der Embryonalentwicklung. Die Forschung konzentriert sich auf die Mechanismen, die diese RNA-Prozessierung steuern und die neuronale Entwicklung und Funktion beeinflussen. Als Modellorganismus dient die Fruchtfliege Drosophila melanogaster, da sie sich schnell vermehrt und eine detaillierte Untersuchung der Nervensystementwicklung ermöglicht. Viele Gene, die beim Menschen für neuronale Entwicklungsstörungen und neurodegenerative Erkrankungen relevant sind, wurden ursprünglich in Drosophila entdeckt.
ELAV: Ein Master-Regulator der neuronalen RNA-Prozessierung
ELAV ist ein RNA-bindendes Protein, das in der Evolution stark konserviert ist und in den Nervenzellen aller Tiere vorkommt. Beim Menschen sind ELAV-Proteine an verschiedenen neurologischen Erkrankungen beteiligt. Die Forschung hat gezeigt, dass ELAV die Verlängerung der 3'-UTR und die Synthese von Spleiß-Isoformen in Neuronen steuert.
Vor der Translation einer mRNA muss diese eine Reihe von Modifikationen durchlaufen: Introns werden durch Spleißen entfernt, und es kommt zur Polyadenylierung, bei der Teile der RNA am 3'-UTR-Ende abgetrennt werden. ELAV fungiert als "Master-Regulator", der die Synthese neuronaler 3'-UTRs und Spleiß-Isoformen steuert. Interessanterweise unterdrückt ELAV auch die Expression einer Spleiß-Isoform eines anderen Gens der ELAV-Familie namens FNE. Wird ELAV durch Mutation ausgeschaltet, wird eine neue, aktivierte Form von FNE exprimiert, die in den Zellkern verlagert wird und die Funktion von ELAV übernimmt. Dieser Mechanismus wird als EXAR (EXon-Activated Rescue) bezeichnet.
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RNA-bindende Proteine und die Gesundheit von Nervenzellen
Weitere Studien untersuchen, wie RNA-bindende Proteine auf die RNA wirken, um die Gesundheit von Nervenzellen zu erhalten. Eine bisher unbekannte, nicht-kodierende RNA ist für die Bildung sogenannter neuronaler Körperchen notwendig. Diese Körperchen, die aus einem dichten Zusammenschluss aus RNAs und RNA-bindenden Proteinen bestehen, spielen eine wichtige Rolle in synaptischen Prozessen wie der Konsolidierung von Erinnerungen.
DNA-Verdichtung bei Ischämie
Bei einem Herzinfarkt oder Schlaganfall wird die Blutzufuhr zu bestimmten Bereichen des Herzens oder Gehirns unterbrochen, was zu einer Unterversorgung der Zellen mit Sauerstoff und Nährstoffen führt (Ischämie). Dies kann langfristige, irreversible Schäden verursachen. Die Forschung hat gezeigt, dass sich während einer Ischämie die Anordnung der DNA dramatisch verändert: Die DNA verdichtet sich, wodurch Gene in diesen kompakten Regionen nicht mehr abgelesen werden können und die Zellaktivität stark reduziert wird. Bleibt die Blutversorgung unterbrochen, stellt die Zelle ihren Betrieb ein oder stirbt ab.
Die Entdeckung dieser DNA-Verdichtung wurde durch eine neue Methode der superauflösenden Lichtmikroskopie ermöglicht, die eine detaillierte Darstellung der DNA in der Zelle ermöglicht. Diese Erkenntnisse könnten neue Therapieansätze für Schlaganfall und Herzinfarkt eröffnen.
Transkriptionsfaktoren und die Spezialisierung von Nervenzellen
Transkriptionsfaktoren spielen eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung einzelner Gene und der Spezialisierung von Zellen. Einige Transkriptionsfaktoren können sogar die Identität von Zellen verändern oder reprogrammieren. So kann der Faktor Ascl1 Hautzellen in Nervenzellen umwandeln, während Myod1 Hautzellen in Muskelzellen umwandelt.
Obwohl Ascl1 und Myod1 unterschiedliche Zelltypen induzieren, binden sie an überlappende Erkennungssequenzen im Erbgut. Weitere Analysen zeigten jedoch, dass Ascl1 und Myod1 an bestimmten Bereichen im Erbgut mit unterschiedlicher Bindungskraft anheften. Beide Faktoren können auch an kompakte, normalerweise unzugängliche Bereiche des Erbguts binden und dort inaktive Gene einschalten (Pionier-Faktoren). Ascl1 aktiviert bevorzugt Gene, die in Nervenzellen benötigt werden, während Myod1 hauptsächlich Gene aktiviert, die im Muskel erforderlich sind.
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Sogenannte Wächter-Faktoren helfen, unerwünschte Genaktivierungen zu unterdrücken. Mutationen in Wächterfaktoren stehen mit Erkrankungen wie Krebs in Verbindung, was ihre Bedeutung unterstreicht. Die Wissenschaftler wollen ihre neuen Erkenntnisse nutzen, um noch präziser bestimmte Zelltypen für die Forschung zu erzeugen, um beispielsweise Gehirnerkrankungen in der Kulturschale untersuchen zu können.
Epigenetische Veränderungen im Hippocampus durch reizvolle Lebensumstände
Reizvolle Lebensumstände können den Hippocampus, die Schaltzentrale des Gedächtnisses, jung halten. Studien an Mäusen haben gezeigt, dass sich bestimmte chemische Markierungen der DNA (Methyl-Gruppen) bei Mäusen, die in einer reizvollen Umgebung aufwuchsen, im Alter weniger stark veränderten. Bei Mäusen aus reizarmer Umgebung waren diese Veränderungen deutlicher ausgeprägt.
Diese epigenetischen Markierungen nehmen mit dem Alter tendenziell ab, doch bei den Tieren mit reizreichen Lebensumständen war der Rückgang an Methyl-Gruppen vergleichsweise gering. Bei alten Mäusen aus einer abwechslungsreichen Umwelt war die Genaktivität also gewissermaßen jung geblieben. Das betraf insbesondere Gene, die für die Neubildung von Nervenzellen und zellulären Verbindungen im Hippocampus von Bedeutung sind. Diese Ergebnisse liefern Hinweise darauf, warum ein aktives, abwechslungsreiches Leben helfen kann, die geistige Fitness im Alter zu bewahren.
Genetische Diversität in Nervenzellen
Das Erbgut von Hirnzellen ist weniger homogen als bisher vermutet: Die Nervenzellen im Gehirn eines Menschen unterscheiden sich deutlich in den sogenannten repetitiven DNA-Sequenzen. Diese Sequenzen, auch hüpfende Gene oder Transposons genannt, sind bestimmte Abschnitte im Erbgut, die sich mehrmals wiederholen.
Im Gegensatz zu anderen Körperzellen, bei denen das Genom nach der Frühentwicklung konstant bleibt, weisen Nervenzellen eine unerwartet große genetische Diversität auf. Die untersuchten Zellen stammten vom selben Individuum, unterschieden sich bei den repetitiven DNA-Abschnitten jedoch sowohl untereinander als auch von Herz- und Leberzellen. In den Nervenzellen wurden bis zu 100 Extra-Kopien der sich wiederholenden Sequenzen gefunden. Der Schalter, der die Aktivität der Gene regelt, war in den Nervenzellen permanent angestellt, was die häufige Kopie der Transposons erklärt.
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Die neuen Ergebnisse werfen ein neues Licht auf die Rolle der repetitiven Sequenzen und könnten neue Einblicke auf Hirnentwicklung, neuronale Erkrankungen und Alterungsprozesse liefern.
Plastizität des Gehirns und die Rolle der Synapsen
Das Gehirn ist äußerst wandlungsfähig und ermöglicht uns damit, zu lernen und uns an neue Umweltbedingungen anzupassen. Beim Lernen wachsen auf Nervenzellen winzige Fortsätze, so genannte dendritische Dornen, an denen sich Kontakte zu anderen Neuronen bilden. Das wichtigste Prinzip der Plastizität ist die Hebbsche Lernregel: „Neurone, die gemeinsam feuern, verdrahten sich untereinander.“
Das Model vom „Running Sushi“ erklärt, warum sich beim Lernen eine Synapse einer Nervenzelle verändert, während andere unverändert bleiben: Nur wenn eine Synapse signalisiert, dass sie gerade lernt, kann sie die Abschrift der DNA vom zellulären „Sushi-Band“ herunternehmen. Die DNA-Abschrift wird entpackt und in ein Protein übersetzt, welches zum Umbau der Synapse beiträgt.
Langlebige RNA in Nervenzellen
Nervenzellen im menschlichen Gehirn können so alt sein wie der Organismus selbst und müssen ein Leben lang funktionieren. Die Forschung hat gezeigt, dass RNA, die üblicherweise als kurzlebig gilt, in Nervenzellen von Mäusen über deren gesamte Lebensdauer hinweg fortbestehen kann.
Die Wissenschaftler identifizierten spezifische RNAs mit genomschützenden Funktionen in den Nervenzellen von Mäusen, die zwei Jahre lang nicht abgebaut werden. Diese langlebigen RNAs bestehen sowohl aus mRNA als auch aus nichtkodierenden RNA und sammeln sich in der Nähe des Heterochromatins an. Die Reduktion der langlebigen RNA führte zu Veränderungen des Heterochromatins und zu einer Instabilität des Genoms, was die Lebensfähigkeit der Zellen beeinträchtigte.
Die neue Studie zeigt, dass langlebige RNAs zur dauerhaften Regulierung der Genomstabilität beitragen könnten. Der genaue Mechanismus ist jedoch noch unklar. Vermutlich bilden langlebige RNAs zusammen mit noch nicht identifizierten Proteinen ein stabiles Gerüst, welches mit dem Heterochromatin interagiert.
Nervenzellen sparen Zeit durch Vorproduktion von RNA-Molekülen
Nervenzellen arbeiten mit einem Trick, um Zeit zu sparen: Sie produzieren bestimmte RNA-Moleküle vor und beginnen sogar schon, diese teilweise zu zerschneiden. Das Kopieren der DNA, der sogenannte Transkriptionsprozess, wird von den Nervenzellen also bereits im Vorfeld erledigt. Trifft ein neuronaler Reiz auf die Nervenzelle, müssen die abgelegten RNA-Moleküle nur noch fertig gestellt werden. Für große Gene würde der Prozess vom Signal bis zur Fertigstellung eines Proteins normalerweise zehn bis zwanzig Stunden in Anspruch nehmen. Erst diese Zwischenablage macht es möglich, dass Nervenzellen ihre Funktionen so rasch anpassen können.
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