Morbus Parkinson ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die durch den Verlust von Dopamin produzierenden Nervenzellen im Gehirn gekennzeichnet ist. Dieser Dopaminmangel führt zu den charakteristischen Symptomen wie Zittern (Tremor), Muskelsteifheit (Rigor) und Bewegungsverlangsamung (Akinese). Um diesen Symptomen entgegenzuwirken, werden verschiedene Medikamente eingesetzt, darunter Dopaminagonisten. Diese Medikamente spielen eine wichtige Rolle in der Behandlung von Parkinson, insbesondere im Frühstadium der Erkrankung.
Medikamentöse Therapie des Morbus Parkinson: Ein Überblick
In der Therapie des Morbus Parkinson stehen verschiedene Medikamente zur Verfügung. Wenn die Symptome im Alltag behindernd sind, sollte eine Parkinson-Therapie eingeleitet werden. Zu den wichtigsten Medikamentengruppen gehören:
L-Dopa: L-Dopa wird im Gehirn in Dopamin umgewandelt und wirkt somit wie der Botenstoff selbst an den Rezeptoren. L-Dopa wird als Standard in der Frühphase eingesetzt, hat die beste Wirkung auf alle Kernsymptome und akut die wenigsten Nebenwirkungen. Allerdings kann es bei längerer Anwendung zu Wirkungsschwankungen (motorischen Fluktuationen) und unwillkürlichen Bewegungen (Dyskinesien) kommen.
Dopaminagonisten: Durch Dopaminagonisten werden die Dopaminrezeptoren im Gehirn angeregt und so die Wirkung von Dopamin nachgeahmt. Dopaminagonisten werden auch in der Frühphase der Erkrankung eingesetzt und haben eine schwächere Wirkung als L-Dopa. Sie können jedoch helfen, die Entwicklung von motorischen Fluktuationen hinauszuzögern.
MAO-B-Hemmer: Diese Medikamentengruppe hemmt ein Enzym (MAO-B), das Dopamin abbaut. Dadurch steht dem Gehirn mehr Dopamin zur Verfügung. MAO-B-Hemmer wirken noch etwas schwächer als Dopaminagonisten und haben sehr wenige Nebenwirkungen.
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COMT-Hemmer: Diese Medikamentengruppe hemmt ein Enzym (COMT), das Dopamin abbaut. Dadurch steht dem Gehirn mehr Dopamin zur Verfügung. COMT-Hemmer werden in der Regel in Kombination mit L-Dopa eingesetzt, um dessen Wirkung zu verlängern und zu stabilisieren.
NMDA-Antagonisten (Amantadin): Beim Parkinson liegt nicht nur zu wenig Dopamin vor, sondern zugleich kommt auch das Verhältnis von Glutamat und Dopamin aus dem Gleichgewicht. NMDA-Antagonisten hemmen den Glutamat-Rezeptor, sodass das Verhältnis wieder ins Gleichgewicht kommt. Amantadin kann auch helfen, unwillkürliche Bewegungen (Dyskinesien) zu reduzieren.
Andere Formen der L-Dopa-Therapie: Retardierte L-Dopa Präparate, die langsamer wirken, können vor allem eingesetzt werden um Beschwerden in der Nacht zu überbrücken.
Parkinsonchirurgie: Hier spielt vor allem die tiefe Hirnstimulation die größte Rolle.
Medikamentöse Pumpentherapien: Die Apomorphin-Pumpe verabreicht das Parkinsonmedikament kontinuierlich unter die Haut.
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Was sind Dopaminagonisten?
Dopaminagonisten sind Medikamente, die die Wirkung von Dopamin im Gehirn nachahmen. Sie stimulieren die Dopaminrezeptoren, die normalerweise von Dopamin aktiviert werden. Im Gegensatz zu L-Dopa, das erst in Dopamin umgewandelt werden muss, wirken Dopaminagonisten direkt an den Rezeptoren. Sie imitieren Dopamin im Körper und gleichen so den Mangel des Botenstoffs aus, indem sie dieselben Dopaminrezeptoren (D-Rezeptoren) stimulieren wie der körpereigene Neurotransmitter, der aus den Aminosäuren Tyrosin und Phenylalanin hergestellt wird.
Fachleute unterscheiden Dopaminagonisten auf Basis ihrer chemischen Struktur als „ergolin“ oder „nicht ergolin“. Erste Untersuchungen lassen vermuten, dass ergoline Dopaminagonisten häufiger zu bestimmten Nebenwirkungen führen können. Zum Beispiel zu einer Verdickung der Herzklappen. In der Parkinson-Therapie spielen deshalb vor allem nicht ergoline Dopaminagonisten wie Rotigotin, Apomorphin oder Piribedil eine Rolle.
Wirkungsweise von Dopaminagonisten
Ein wichtiger Verarbeitungspfad für Dopamin ist das Mesostriatale-System, das in der Substantia nigra des Mittelhirns seinen Ursprung hat und eine entscheidende Rolle bei der Steuerung von Bewegungen spielt. Bei Morbus Parkinson sind dopaminerge Neurone degeneriert („Neurodegeneration“), was einen Dopaminmangel zur Folge hat. Dopaminagonisten stimulieren die Dopaminrezeptoren im Corpus striatum und wirken so symptomatisch bei der Parkinson-Krankheit, der ein Verlust dopaminerger Neurone im Gehirn zugrunde liegt.
Dieser Mangel an Dopamin im mesolimbischen System kann auch zu Antriebslosigkeit und weiteren psychischen Auffälligkeiten führen. Dopaminagonisten können diesen Mangel ausgleichen und den Betroffenen zu mehr Aktivität und Lebensfreude verhelfen. Im mesocorticalen System kann eine Unteraktivität zu Psychosen des schizophrenen Formenkreises führen.
Anwendungsgebiete von Dopaminagonisten
Dopaminagonisten werden oft zur Behandlung des Morbus Parkinson eingesetzt, bei dem ein Dopaminmangel im extrapyramidalmotorischen System (EPMS) zu neurologischen Störungen und insbesondere Störungen der Motorik führt. Zu den typischen Symptomen gehören Bewegungslosigkeit, verlangsamte Willkürmotorik, gesteigerte Grundspannung der Skelettmuskulatur und Tremor (Zittern).
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Sie werden auch zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms (RLS) eingesetzt, einer hyperkinetischen Störung des EPMS, die durch Zuckungen, Missempfindungen und Schmerzen in den Beinen gekennzeichnet ist.
Ebenso können Dopaminagonisten auch zur Behandlung von hormonellen Beschwerden eingesetzt werden, die mit einer erhöhten Produktion von Prolaktin verbunden sind, wie zum Beispiel bei Prolaktinomen, hormonproduzierenden Tumoren des Hypophysenvorderlappens. Durch die Blockierung der Prolaktinsekretion können Dopaminagonisten helfen, Östrogenmangel, Galaktorrhö (Milchproduktion bei Männern oder Frauen, die kein Kind stillen) und andere Symptome zu behandeln.
Vorteile von Dopaminagonisten
Dopaminagonisten haben gegenüber L-Dopa einige Vorteile:
- Sie müssen nicht im Körper umgewandelt werden, um zu wirken, sondern können ihre Wirkung direkt an den Rezeptoren entfalten.
- Sie führen bei langjähriger Einnahme seltener zu Wirkungsschwankungen und Überbewegungen als L-Dopa.
- Sie können helfen, L-Dopa einzusparen und so die Entwicklung von motorischen Komplikationen zu verzögern.
Daher sollten Dopaminagonisten besonders bei jüngeren Patientinnen und Patienten (unter 70 Jahren, lt. Leitlinie) ohne schwerwiegende Begleiterkrankungen vor einer L-Dopa-Therapie eingesetzt werden. Reicht eine alleinige Therapie (sogenannte Monotherapie) mit einem Dopaminagonisten nicht für eine zufriedenstellende Symptomkontrolle aus, wird bei den Patientinnen und Patienten bevorzugt eine Kombination, z. B. aus einem Dopaminagonisten und L-Dopa, gewählt.
Nachteile und Nebenwirkungen von Dopaminagonisten
Der Nachteil von Dopaminagonisten sind die Nebenwirkungen und die etwas schlechtere Verträglichkeit, gerade bei hohen Dosen und im hohen Alter. Das Risiko auf Wesensveränderungen wie Punding, exzessives Essen oder allgemeine Impulskontrollstörungen, sowie Psychosen, ist bei erhöhter Dosierung von Dopaminagonisten besonders hoch, verglichen mit L-Dopa oder anderen Parkinson Medikamenten.
Bekannte Nebenwirkungen von Dopaminagonisten sind Übelkeit, Kopfschmerzen, Blutdruckabfall und Müdigkeit. Einige Patientinnen und Patienten können unter Schlafstörungen, Unruhe oder Somnolenz leiden. Weitere mögliche Nebenwirkungen sind Schwindel, Inkontinenz und die bereits erwähnte Bildung von Ödemen. Seltener kommt es zu medikamenten-induzierten Psychosen und/oder Halluzinationen. Die Hemmung der Prolaktinproduktion kann bei hormonellen Störungen zwar hilfreich sein.
Die Behandlung mit Dopaminagonisten hat heute einen festen Platz in der Therapie der Parkinson-Erkrankung. Leider scheinen diese Medikamente besonders häufig eine Störung der Durchblutung in den kleinen Gefäßen zu bewirken und im Körper Flüssigkeitseinlagerungen zu verursachen. Unter der Behandlung mit Dopaminagonisten kann es bei bis zu 30 % der Betroffenen zu solchen Flüssigkeitseinlagerungen kommen. Viel spricht auch dafür, dass die Häufigkeit des Auftretens mit der Menge an verabreichtem Medikament zunimmt. Eventuell spielt bei der Entstehung dieser Flüssigkeitseinlagerungen die Aktivierung von bestimmten Dopamin-Rezeptoren (Rezeptor = bestimmte Andockstellen im Körper) in der Gefäßwand eine Rolle. Neben den Dopaminagonisten muss sicher auch bei anderen Medikamenten diese Nebenwirkung bedacht werden. Bei dem Parkinson-Medikament Amantadin beispielsweise scheinen diese Flüssigkeitseinlagerungen ebenfalls häufiger vorzukommen.
Steht das verursachende Medikament fest, versuchen die Ärztinnen und Ärzte meist die Dosis zu senken; alternativ erwägt er eine Umstellung der Therapie. Hierbei kann der Wechsel auf einen anderen Dopaminagonisten sinnvoll sein. Ein Dopaminagonist mit einem anderen Rezeptorprofil kann auch eine verbesserte Durchblutung der Gefäße bzw. einen geringeren Flüssigkeitsaustritt aus den Gefäßen ins Blut bewirken.
Impulskontrollstörungen
Wissenschaftler betrachten die lang andauernde, wiederholte Stimulation des Belohnungssystems durch solche Medikamente als Auslöser dieser Störungen bei Parkinsonpatienten. Auch Tierexperimente geben Hinweise, darauf, dass das Dopamin-System auf die Steuerung des menschlichen Verhaltens maßgeblichen Einfluss hat. In den Beipackzetteln werden derartige mögliche Nebenwirkungen beschrieben.
Die Liste der UAW ist lang: zwanghaftes Einkaufen, pathologisches Spielen (Spielsucht), Ruhelosigkeit, Hypersexualität, Wahnvorstellungen, Störungen der Libido, Wahn, Delirium, Essattacken sowie Hyperphagie können unter der Therapie mit dem Arzneistoff auftreten. Die Fachinformationen empfehlen, dass die Patienten regelmäßig im Hinblick auf die Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden sollten. Eine Dosisreduktion oder ein schrittweises Absetzen sollten die behandelnden Ärzte in Betracht ziehen, wenn solche Symptome auftreten.
Wie französische Wissenschaftler im Fachjournal „Neurology” berichten, sind Levodopa und Dopaminagonisten wahrscheinlich viel häufiger für Impulskontrollstörungen verantwortlich als bisher angenommen. Den Ergebnissen zufolge wies etwa jeder fünfte Patient bereits zu Beginn der Untersuchung mindestens eine Impulskontrollstörung auf. Nach fünf Jahren stieg die Prävalenz auf 32,8 Prozent. Wer noch zu Studienbeginn keine Verhaltensauffälligkeiten zeigte, trug ein hohes Risiko, diese während der Beobachtungszeit zu entwickeln.
Bei 306 Patienten, die zu Studienbeginn keine Impulskontrollstörung hatten, berichtete fast die Hälfte (46,1 Prozent) davon, in den folgenden fünf Jahren diese Nebenwirkungen bekommen zu haben. Unter den Patienten, die einen Dopaminagonisten erhielten, waren 51,5 Prozent betroffen, ohne einen solchen Wirkstoff hatten nur 12,4 Prozent eine Impulskontrollstörung. Die Wissenschaftler beobachteten zudem, dass Impulskontrollstörungen stark mit der Einnahme von Dopaminagonisten assoziiert waren. Nach Absetzen der Medikamente verschwanden die Verhaltensauffälligkeiten schrittweise, der Zustand der Patienten normalisierte sich mit der Zeit.
Kontraindikationen
Dopaminagonisten sollten nicht bei Organfibrosen eingesetzt werden, da sie das Risiko einer Fibrosierung (Umbau von Organgewebe) der Herzklappen erhöhen können. Auch ein Pleuraerguss und hoher Blutdruck sind Kontraindikationen. Der Einsatz von Dopaminagonisten bei einer Leberinsuffizienz ist ebenfalls kontraindiziert.
Beispiele für Dopaminagonisten
Zu den in der Parkinson-Therapie eingesetzten Dopaminagonisten gehören:
- Apomorphin: der stärkste Dopaminagonist, kann aber nicht über den Magen-Darm-Trakt aufgenommen werden. Es wird daher mehrmals am Tag unter die Haut gespritzt oder über eine kleine Pumpe kontinuierlich gegeben.
- Pramipexol: Pramipexol bindet mit hoher Selektivität und Spezifität an Dopaminrezeptoren der D2-Subfamilie, hier bevorzugt an die D3-Rezeptoren. Der Arzneistoff kann entweder in Monotherapie oder in Kombination mit Levodopa eingesetzt werden. Pramipexol gibt es in retardierter und in nicht retardierter Form.
- Ropinirol
- Rotigotin: Rotigotin ist ein nicht-ergoliner Dopaminagonist, der als transdermales Pflaster verabreicht wird.
- Piribedil
- Bromocriptin, Cabergolin, Lisurid, Pergolid: Typische Vertreter sind klassische Mutterkornalkaloide als Ergot-Dopaminagonisten.
Dosierung und Anwendung
Dopaminagonisten sollten stets langsam aufdosiert werden, um Nebenwirkungen zu reduzieren. Pramipexol gibt es in retardierter und in nicht retardierter Form. Bei der Parkinson-Krankheit beträgt die empfohlene Anfangsdosis nicht retardierter Präparate dreimal täglich 0,088 mg Pramipexol-Base. Die Dosis kann wöchentlich bis zum Erreichen eines maximalen Behandlungserfolges erhöht werden, sofern nicht tolerierbare Nebenwirkungen ausbleiben. Die Tagesgesamtdosis sollte 3,3 mg nicht überschreiten. Retardierte Formulierungen ermöglichen die einmal tägliche Einnahme. Bei Restless-Legs-Syndrom werden initial 0,088 mg Pramipexol empfohlen, eingenommen zwei bis drei Stunden vor dem Zubettgehen. Bei Bedarf kann die Dosis alle vier bis sieben Tage bis zu einer maximalen Tagesdosis von 0,54 mg Pramipexol gesteigert werden.
Wechselwirkungen
Arzneimittel, die das aktive kationische Transportsystem der renalen Tubuli hemmen oder auf diesem Weg ausgeschieden werden, können die Clearance von Pramipexol reduzieren. Dazu gehören etwa Cimetidin, Cisplatin oder Procainamid.
Bei Kombination von Pramipexol mit anderen sedierenden Arzneimitteln oder Alkohol können additive Effekte auftreten.
Schwangerschaft und Stillzeit
Sowohl die S2k-Leitlinie zur Parkinson-Krankheit (Stand Oktober 2023) als auch die S2k-Leitlinie zum Restless-Legs-Syndrom (Stand Juni 2022) der Deutschen Gesellschaft für Neurologie empfehlen, Dopaminagonisten in der Schwangerschaft zu vermeiden.
Typische Nebenwirkungen
Typische Nebenwirkungen von Dopaminagonisten sind insbesondere in den ersten Wochen der Therapie etwa Übelkeit, Schwindel und Benommenheit. Auch eine Hypotonie kann auftreten, insbesondere wenn Pramipexol zu schnell aufdosiert wird. Häufig kommt es auch zu Verstopfung. Kurz- oder langfristig können Ödeme entstehen. Selten bis häufig wird unter Pramipexol über psychiatrische Störungen wie abnorme Träume, Halluzinationen, Verwirrtheit, Delir, Manie oder Impulskontrollstörungen berichtet. Letztere können sich etwa als Spielsucht, pathologisches Kaufverhalten, Hypersexualität oder Binge Eating äußern und das Absetzen des Dopaminagonisten erforderlich machen. Pramipexol wird außerdem mit übermäßiger Schläfrigkeit und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht. Betroffene sollten vom Führen eines Kraftfahrzeuges absehen. Die Einnahme von Pramipexol bringt gelegentlich bis häufig Sehstörungen wie Doppeltsehen mit sich. Augenärztliche Untersuchungen werden in regelmäßigen Abständen oder beim Auftreten von Sehstörungen empfohlen.