Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und die Frontotemporale Demenz (FTLD) sind zwei neurodegenerative Erkrankungen, die unterschiedliche klinische Bilder aufweisen, aber auf molekularer Ebene Gemeinsamkeiten zeigen. Beide Erkrankungen sind durch die Ablagerung von fehlgefalteten Proteinen in den Nervenzellen gekennzeichnet, was zu deren Schädigung und Funktionsverlust führt. Dieser Artikel beleuchtet die Rolle von Eiweißablagerungen, insbesondere des Proteins TDP-43, bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Motoneuron-Krankheiten.
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS): Eine Übersicht
Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust von Motoneuronen im Gehirn und Rückenmark gekennzeichnet ist. Diese Nervenzellen steuern die willkürliche Muskelbewegung, was zu Muskelschwäche, Muskelschwund und schließlich zu Lähmungen führt. Bekannte Persönlichkeiten wie der Astrophysiker Stephen Hawking und der Maler Jörg Immendorff haben die Krankheit in das öffentliche Bewusstsein gerückt.
Symptome der ALS
Die ersten Anzeichen von ALS sind in der Regel Muskelschwund und Lähmungen an den Armen und Beinen. Im weiteren Verlauf der Erkrankung breiten sich diese Symptome auf den Körperstamm aus, und in fortgeschrittenen Stadien sind auch die Atem- und Schluckmuskulatur sowie die Zunge betroffen. Die Symptome können je nach betroffenem Motoneuron und Muskelgruppe variieren. Eine Beteiligung des ersten Motoneurons führt zu einer erhöhten Muskelspannung, die sich in Steifigkeit und verminderter Feinmotorik äußert. Eine Beteiligung des zweiten Motoneurons führt zu Muskelschwäche und Muskelschwund.
Ursachen und Risikofaktoren der ALS
Die Ursachen der ALS sind noch nicht vollständig geklärt. In etwa 90 Prozent der Fälle tritt die ALS sporadisch auf, das heißt, die Ursachen sind unbekannt. Bei den übrigen 10 Prozent der Fälle liegt eine familiäre Form der ALS (F-ALS) vor, die auf Mutationen in bestimmten Genen beruht. Zu den häufigsten Mutationen finden sich in den Genen C9orf72, SOD1, FUS, TARDBP und TBK1.
Proteinablagerungen bei ALS
Ein Kennzeichen der ALS sind Ablagerungen von Proteinen in den Motoneuronen. Ein Hauptbestandteil dieser Ablagerungen ist das Protein TDP-43. TDP-43 ist normalerweise im Zellkern lokalisiert, wo es an der Regulation der Genexpression beteiligt ist. Bei ALS verlässt TDP-43 jedoch den Zellkern, lagert sich im Zytoplasma der Nervenzellen ab und bildet dort unlösliche Aggregate.
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Frontotemporale Demenz (FTLD): Eine Übersicht
Die Frontotemporale Demenz (FTLD) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch Veränderungen im Verhalten, der Persönlichkeit, der Sprache und der kognitiven Fähigkeiten gekennzeichnet ist. Im Gegensatz zur ALS stehen bei der FTLD Läsionen im frontalen und temporalen Großhirn im Vordergrund. Diese Regionen sind für die Impulskontrolle zuständig. Die FTLD gilt nach der Alzheimer-Krankheit als die zweithäufigste Form der Demenz.
Symptome der FTLD
Die Symptome der FTLD können je nach betroffenem Hirnbereich variieren. Häufige Symptome sind Verhaltensstörungen, Enthemmung, Fresssucht, Ladendiebstahl, ungezügelte Sexualimpulse, Vernachlässigung der körperlichen Hygiene und abnehmende sprachliche Kompetenz.
Proteinablagerungen bei FTLD
Ähnlich wie bei der ALS kommt es auch bei der FTLD zu Ablagerungen von Proteinen in den Nervenzellen. Bei einer häufigen Variante der FTLD, die als FTLD-TDP bezeichnet wird, enthalten diese Ablagerungen ebenfalls das Protein TDP-43.
Die Rolle von TDP-43 bei ALS und FTLD
TDP-43 spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese von ALS und FTLD. Unter normalen Bedingungen befindet sich dieses Protein im Zellkern, wo es an der Regulation der Genexpression beteiligt ist. Bei mehr als 90 % aller Menschen mit ALS wird jedoch eine krankhafte Veränderung dieses Proteins beobachtet: TDP-43 verlässt den Zellkern, lagert sich im Zytoplasma der Nervenzellen ab und bildet dort unlösliche Aggregate. Die Proteinablagerungen von TDP-43 gehören zu den Hauptmerkmalen der ALS und überschneiden sich pathologisch mit der frontotemporalen Demenz, was die mögliche Kombination beider Erkrankungen erklärt. Studien deuten darauf hin, dass die krankhafte Veränderung von TDP-43 schon Jahre vor dem Auftreten erster Symptome beginnt. Obwohl die genaue Ursache dieser Fehlverarbeitung noch nicht vollständig geklärt ist, gilt TDP-43 als ein zentrales Ziel zukünftiger therapeutischer Strategien zur Verlangsamung oder Verhinderung des Krankheitsprozesses.
Zelluläre Schädigungsprozesse durch TDP-43
Die pathologische Verlagerung von TDP-43 aus dem Zellkern ins Zytoplasma spielt eine zentrale Rolle im Pathomechanismus der ALS. In der normalen, physiologischen Rolle ist TDP-43 ein nukleäres Protein (im Zellkern befindlich), das eine wichtige Funktion im RNA-Metabolismus erfüllt. Kommt es jedoch zu einem Verlust von TDP-43 im Zellkern, resultiert daraus eine Störung des RNA-Stoffwechsels. Diese Dysregulation betrifft alternative Spleißvorgänge (engl. splicing) und reduzierten RNA-Stabilität, die zur neuronaler Dysfunktion beiträgt. Parallel dazu verursacht der Verlust von TDP-43 im Zellkern auch eine Störung der Chromatinstruktur. Dies beeinträchtigt die Genexpression, insbesondere von Genen, die für das Überleben von Motoneuronen essenziell sind. Die Verlagerung von TDP-43 ins Zytoplasma führt außerdem zur Bildung pathologischer Aggregate, die zahlreiche zelluläre Prozesse beinträchtigen. So blockieren sie die Endozytose - die Aufnahme und Verarbeitung extrazellulärer Moleküle. Gleichzeitig führen sie zu einer Hemmung der mitochondrialen Funktion, die für den Energiestoffwechsel der Zelle elementar ist. Die Aggregate können sich zu Einschlusskörpern weiterentwickeln, die oft mit Entzündungsreaktionen einhergehen. Diese Entzündungen schädigen die Zellen zusätzlich, indem sie toxische Mediatoren freisetzen und die Immunantwort aktivieren. Ein weiterer kritischer Aspekt ist die Fähigkeit der TDP-43-Aggregate, von einer betroffenen Zelle auf benachbarte Zellen überzugehen. Dieser Prozess fördert die Ausbreitung der Pathologie innerhalb des zentralen Nervensystems.
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TDP-43 und der Verlust der RNA-Kontrolle
Bei ALS und FTLD-TDP treten zwei Hauptprobleme mit TDP-43 auf. Das erste ist der Funktionsverlust. Normalerweise ist TDP-43 im Zellkern unter anderem daran beteiligt, dass die RNA im Zellkern richtig zusammengeschnitten wird, sodass korrekte Proteine gebildet werden. Eine weitere Funktion ist in jüngerer Zeit in den Fokus gerückt: TDP-43 hält RNA-Sequenzen unter Kontrolle, die normalerweise nicht in Proteine umgewandelt werden sollen. Wenn TDP-43 ausfällt, passiert etwas, das in der Fachsprache „cryptic exons“ genannt wird. Das bedeutet, dass die Zellen plötzlich falsche Abschnitte der RNA ablesen und dadurch defekte Proteine herstellen. Man könnte sich das so vorstellen, als ob ein Buch fehlerhafte, zufällig eingefügte Seiten hätte, die den Text unverständlich machen. Das zweite Problem ist die Aggregat-Toxizität. TDP-43 beginnt sich außerhalb des Zellkerns zu sammeln und verklumpt zu sogenannten Aggregaten. Diese Proteinablagerungen sind giftig und stören lebenswichtige Zellfunktionen. Es ist, als ob der Arbeitsplatz einer Zelle mit unbrauchbarem Material dermaßen zugestellt wird, dass nichts mehr richtig funktioniert. Die Zelle verliert ihre Fähigkeit, sich zu reparieren, Abfall abzutransportieren und wichtige Signale zu verarbeiten.
Weitere Proteine bei Motoneuron-Erkrankungen
Neben TDP-43 können sich auch andere Proteine in den Motoneuronen ablagern, darunter SOD1 und FUS. Ein Forschungsteam um Professorin Dr. Susanne Petri hat herausgefunden, dass das Protein Makrophagen-Migrationsinhibitions-Faktor (MIF) diesen Prozess beeinflussen kann. MIF wirkt als Signalmolekül gegen Entzündungsprozesse und verhindert, dass sich SOD1 in den Motoneuronen anhäuft.
Die Rolle von MIF bei ALS
MIF übernimmt unterschiedliche wichtige Aufgaben. Es passt zum einen darauf auf, dass sich SOD1 richtig faltet und damit auch funktioniert. Es sorgt aber auch dafür, dass sich fehlgefaltete SOD1 nicht ansammelt und damit die Motoneuronen dauerhaft schädigt. Schon eine frühere Untersuchung zeigte, dass MIF im Rückenmark und Gehirn von ALS-Betroffenen in niedrigerer Konzentration vorliegt. Auch in der aktuellen Studie zeigte sich am Nervengewebe von ALS-Patientinnen und -Patienten, dass das entzündungshemmende MIF verringert vorliegt als bei Gesunden. Dies zeigte sich den Forschenden auch anhand von Zellkulturen, die sie aus Hautzellen der ALS-Patientinnen und -Patienten erstellten. Sie versetzten die Hautzellen in den Urzustand zurück, damit sich diese iPS-Zelllinien in neuronale Vorläuferzellen und schließlich zu Motoneuronen entwickeln konnten. Dann kurbelten sie künstlich die Produktion von MIF wieder an und es zeigte sich, dass sich weniger SOD1 ablagerte. Das Mausmodell bestätigte die neuen Erkenntnisse. Die Entzündungsreaktionen im Rückenmark der Mäuse gingen zurück, wodurch sich der gesamte Krankheitsverlauf verlangsamte und die Tiere länger überlebten. Klinische Studien müssten nun zeigen, ob sich diese neue Therapieoption auch am Menschen bestätigen lässt.
Diagnostik von Motoneuron-Erkrankungen
Die Diagnose von Motoneuron-Erkrankungen wie ALS basiert in der Regel auf einer neurologischen Untersuchung, bei der die Muskelkraft, Reflexe und Sensibilität geprüft werden. Weitere diagnostische Verfahren sind Elektromyographie (EMG), Elektroneurographie (ENG) und Magnetresonanztomographie (MRT).
Differenzialdiagnostik
Es ist wichtig, andere Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen auszuschließen. Zu diesen Erkrankungen zählen mechanische Schädigungen des Rückenmarks, Muskelerkrankungen, Erkrankungen der peripheren Nerven, bestimmte Formen der Multiplen Sklerose, neurologische Folgeerkrankungen durch Tumore und sehr seltene Stoffwechselerkrankungen.
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Therapieansätze bei Motoneuron-Erkrankungen
Bislang gibt es keine Heilung für ALS und FTLD. Die Behandlung zielt darauf ab, die Symptome zu lindern und den Krankheitsverlauf zu verlangsamen.
Medikamentöse Therapie
Für ALS gibt es einen zugelassenen Arzneiwirkstoff, der den Krankheitsverlauf verzögern kann. Für FTLD gibt es keine spezifische medikamentöse Therapie.
Weitere Therapieansätze
Weitere Therapieansätze umfassen Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie und psychologische Unterstützung. In fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung können Atemhilfen und Ernährungssonden erforderlich sein.
Zukünftige Therapieansätze
Für eine Behandlung von ALS und FTLD-TDP will die Forschung unter anderem den Funktionsverlust beheben. So konnte beispielsweise gezeigt werden, dass Stathmin-2, ein wichtiges Protein in Motoneuronen, durch TDP-43-Ablagerungen beeinträchtigt wird. Derzeit befindet sich ein Verfahren in der klinischen Erprobung, mit dem die gestörte Herstellung von Stathmin-2 korrigiert werden soll; möglicherweise kommt es dadurch zu einer Verlangsamung der Erkrankung. Weitere Ansätze zielen darauf ab, die Ablagerung von TDP-43 direkt zu behindern oder die Ablagerungen aufzulösen.
Forschungsprojekte zu Proteinablagerungen bei ALS
Am 01. September 2016 startete ein Forschungsprojekt zur Grundlagenforschung bei der ALS in Kooperation mit dem Max-Delbrück-Centrum für molekulare Medizin (MDC, Arbeitsgruppe Erich Wanker) in Berlin und dem Deutschen Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE, Arbeitsgruppe Harald Prüß). Das Projekt ist für fünf Jahre angelegt und untersucht die schädlichen Eiweißablagerungen (Proteinaggregationen) in Nervenzellen bei der ALS. Teil dieses Forschungsprojektes ist Christopher Secker, der als experimentell tätiger Arzt bereits zu den Proteinablagerungen bei der Alzheimer-Erkrankung am MDC in Berlin gearbeitet hat. Mit der Forschungsgruppe hat er ein neuartiges Testverfahren entwickelt, mithilfe dessen die Akkumulation des TDP-43 Proteins und die Induktion bereits fehlgefalteter Proteine auf das lösliche Protein untersucht werden kann. Dazu werden TDP-43 Proteine beziehungsweise deren für die Aggregation maßgebenden, C-terminalen Fragmente an zwei verschiedene Fluoreszenzproteine gekoppelt. So kann die Zusammenlagerung der anfangs löslichen Proteine durch die Energieübertragung von einem TDP-43 Protein auf andere (Förster Resonance Energy Transfer - FRET) über die Zeit verfolgt werden. Je stärker die Akkumulation und je weniger lösliche TDP-43 vorliegen, desto stärker wird das Signal. Zusätzlich untersucht die Arbeitsgruppe, welchen Einfluss bereits fehlgefaltete ALS Proteine auf die Akkumulation löslicher TDP-43 Proteine haben um den Prozess der induzierten Fehlfaltung besser verstehen zu können. Ziel dieses Ansatzes ist, die Dynamik der Proteinfehlfaltung bei der ALS zu charakterisieren und zu evaluieren, ob sich mithilfe dieses Verfahrens die Last an bereits fehlgefalteten TDP-43 Proteinen in betroffenen Patienten messen lässt. Dies könnte als Biomarker fungieren, um den Verlauf der ALS-Erkrankung biologisch zu monitoren und insbesondere in der Erprobung neuer Medikamente im Rahmen von Studien helfen, den Effekt der untersuchten Substanzen auf die Ablagerung dieser Proteine zu beurteilen. Da das neuartige Testverfahren auch Hochdurchsatz-kompatibel ist - es also in größerem Maßstab (teil-)automatisiert angewendet werden kann, testet das Forschungsteam auch ganze Substanzbibliotheken, um potenziell Wirkstoffe zu identifizieren, die die Fehlfaltung und Akkumulation des TDP-43-Proteins verhindern können.
Früherkennung von ALS durch NOVA1
Gemeinsam mit Prof. Dr. Jürgen Winkler und PD Dr. Martin Regensburger von der Abteilung für Molekulare Neurologie am Uni-Klinikum Erlangen ist Winner auf die Suche gegangen. Bedient haben die Forschenden sich dabei eines Kunstgriffs. Diese Stammzellen wiederum wurden in Nervenzellen umgewandelt. „Wir haben sozusagen die Uhr zurückgedreht und Neurone generiert, die das Entwicklungsstadium eines Fötus nachahmen“, sagt Winner. Mittels Massenspektrometrie, einem Hochdurchsatzverfahren, haben die Erlanger Forschenden die Zellproben nach unlöslichen Eiweißen durchsucht. Und sie wurden fündig: In den Nervenzellen der ALS-Patientinnen und -Patienten entdeckten sie ein RNA-bindendes Eiweiß mit dem Namen NOVA1. „Das Eiweiß zeigte eine deutlich erhöhte Unlöslichkeit und weitere Veränderungen in den Neuronen, aber noch nicht die klassischen TDP-43-Erkrankungsmerkmale“, erzählt Dr. Florian Krach, Mitglied des FAU-Teams und Erstautor der Studie. Mit diesen Erkenntnissen wechselte Krach, gefördert vom Bayerisch-Kalifornischen Hochschulzentrum BaCaTeC, in das Labor des renommierten RNA-Biologen und Bioinformatikers Prof. Gene Yeo an der University of California in San Diego (USA). Dank spezialisierter Experimente und computergestützter Auswertung konnte er untersuchen, welche Bindungen NOVA1 in den RNA-Molekülen eingeht und welchen Einfluss es auf das alternative Spleißen in humanen Neuronen hat. „Das alternative Spleißen ist ein äußerst komplexer und ausgeklügelter Mechanismus, mit dem der Mensch sein Repertoire an Eiweißstoffen vervielfältigt“, erklärt Krach. Dass der Prozess des alternativen Spleißens bei ALS-Patientinnen und -Patienten unreguliert abläuft, ist seit längerem bekannt. Bekannt war auch, dass TDP-43 diesen Prozess beeinflusst. Die Erlanger Forschenden hatten jedoch den Verdacht, dass in frühen Erkrankungsstadien, in denen TDP-43 noch nicht verändert ist, andere RNA-bindende Eiweiße für die pathologischen Vorgänge verantwortlich sind. „Unsere Entdeckung ist bahnbrechend, aber nur ein erster Schritt hin zu einer möglichen Früherkennung von ALS“, sagt Beate Winner.
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