Eiweißablagerungen im Gehirn: Ursachen, MRT-Diagnostik und Therapieansätze

Die Ablagerung von Eiweißen im Gehirn, insbesondere von Amyloid-beta und Tau, spielt eine zentrale Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit und der zerebralen Amyloidangiopathie (CAA). Diese Ablagerungen können zu einer Reihe von Problemen führen, darunter kognitive Beeinträchtigungen, Blutungen und letztendlich Demenz. Die Magnetresonanztomographie (MRT) hat sich als ein wichtiges Instrument zur Diagnose und Überwachung dieser Erkrankungen etabliert.

Zerebrale Amyloidangiopathie (CAA)

Die zerebrale Amyloidangiopathie ist eine Form der zerebralen Mikroangiopathien, bei der es zu einer Ablagerung von β-Amyloid in den kleinen kortikalen und leptomeningealen Hirngefäßen kommt. Diese Ablagerungen führen zu Verengungen und vor allem zur Brüchigkeit der Gefäßwände. Infolgedessen haben die Patienten eine erhöhte Neigung zu intrakraniellen Blutungen; sie können sowohl große intrazerebrale Lappenblutungen als auch Mikroblutungen und sogenannte fokale Subarachnoidalblutungen (SAB) erleiden. Die Häufigkeit einer CAA nimmt mit dem Alter zu. Während eine CAA selten im Alter von unter 60 Jahren auftritt, ist davon auszugehen, dass 2,3 % der Menschen im Alter von 65 bis 74 Jahren solche Ablagerungen von Amyloid in den Hirngefäßen haben. Im Alter von 75 bis 84 Jahren sind es bereits 8 %, und im Alter von über 85 Jahren sogar 12,1 %. Bei Patienten mit einer Demenz ist die CAA viel häufiger zu finden. Ca. Bei Patienten mit einer Alzheimer-Demenz ist in über 80 % der Fälle auch eine CAA nachweisbar.

Diagnostik der CAA mittels MRT

In der Diagnostik spielt die MRT eine große Rolle, weil wir nur im MRT-Bild das ganze Ausmaß der Blutungsfolgen dieser Erkrankung sicher diagnostizieren können. Insbesondere die zerebralen Mikroblutungen sind ausschließlich auf blutsensitiven MRT-Sequenzen erkennbar. In diesen T2-gewichteten MRT-Aufnahmen sieht man bei den Betroffenen außerdem sehr oft Residuen von klinisch stummen SABs, die sich in Form einer sogenannten kortikalen superfiziellen Siderose darstellen. Damit ist die Diagnostik der zerebralen Amyloidangiopathie sicherlich eine unbestrittene Domäne der MRT. Charakteristisch für eine CAA sind kleine und kleinste Blutungen im Gehirn (Mikroblutungen) in der Hirnrinde - welche sich im MRT als kleine, runde bis ovale „Punkte“ kennzeichnen - sowie Ablagerungen in Form von Eisen (Hämosiderin) an der Oberfläche des Gehirns. Diese MRT-Merkmale lassen sich mit bestimmten blutsensitiven MRT-Sequenzen sichtbar machen, die Radiologen und erfahrene Neurologen erkennen können.

Therapieansätze bei CAA

Im Moment gibt es noch keinen kurativen Ansatz, die zerebrale Amyloidangiopathie kann nur symptomatisch therapiert werden. Zu beachten ist allerdings, dass die Symptomatik bei einer fokalen Subarachnoidalblutung der einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA), also einem leichten ischämischen Schlaganfall, entspricht. Werden diese Patienten unter dem Verdacht einer TIA medikamentös behandelt, steigt natürlich die Blutungsgefahr. Der Radiologe sollte das Krankheitsbild daher kennen und auf potenzielle subarachnoidale Blutungen achten, um die Symptomatik nicht als ischämische Genese fehl zu deuten.

CAA und Morbus Alzheimer

β-Amyloid lagert sich auch bei Morbus Alzheimer ab, hier jedoch im Parenchym. Bei einer der Unterformen handelt es sich um β-Amyloid 40, bei der anderen um β-Amyloid 42, beide haben jedoch dasselbe Vorläuferprotein. Wie sich herausstellte, gibt es eine sehr hohe Koinzidenz zwischen Morbus Alzheimer und der zerebralen Amyloidangiopathie. Bei Alzheimer Patienten lassen sich häufig auch vaskuläre Amyloidablagerungen nachweisen und erste Studien haben gezeigt, dass unter immuntherapeutischen Ansätzen für M. Alzheimer sehr ähnliche MRT-Veränderungen auftreten können, wie man sie auch bei der sogenannten Amyloid-Related-Imaging-Abnormalities (ARIA) beobachtet. Unsere Arbeitsgruppe konnte beispielsweise zeigen, dass eine kortikale superfizielle Siderose bei Amyloidangiopathiepatienten deutlich mit einer kognitiven Beeinträchtigung korreliert. Die superfizielle Siderose kann somit als möglicher MRT-Marker einer dementiellen Entwicklung angesehen werden.

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Alzheimer-Krankheit: Eiweißablagerungen und Diagnostik

Die Alzheimer-Krankheit ist eine hirnorganische Krankheit. Sie führt zu einem Abbau der Nervenzellen im Gehirn und dadurch auch zu zunehmenden Einschränkungen der Fähigkeiten der Erkrankten. Der größte Risikofaktor für die Entwicklung einer Alzheimer-Krankheit ist das Alter. Je älter man wird, umso größer ist auch das Risiko, an Alzheimer zu erkranken. Die meisten Betroffenen sind älter als 80 Jahre, nur in seltenen Fällen beginnt die Krankheit vor dem 65. Lebensjahr. Erbliche Formen der Alzheimer-Krankheit sind sehr selten. Kennzeichnend für die Erkrankung ist der langsam fortschreitende Untergang von Nervenzellen und Nervenzellkontakten. Im Gehirn von Alzheimer-Kranken sind typische Eiweißablagerungen (Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen) festzustellen.

Die Rolle von Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen

Hauptursache für die Entstehung der Alzheimerkrankheit scheint die Ablagerung eines bestimmen Eiweißes, des Beta-Amyloid-Proteins, im Gehirn zu sein - so der aktuelle Stand der Alzheimerforschung. Die Bildung dieser sogenannten Plaques beginnt mindestens zwanzig Jahre vor den ersten Krankheitssymptomen. Das Typische der Alzheimer-Krankheit besteht darin, dass das Absterben von Nervenzellen mit der Bildung von abnorm veränderten Bruchstücken des Tau-Proteins einhergeht, die sich in Form von Fäserchen in den Nervenzellen des Gehirns ablagern. Die zweite für die Alzheimer-Krankheit charakteristische Eiweiß-Ablagerung sind die zwischen den Nervenzellen zu findenden Plaques. Sie bestehen aus einem Amyloid-Kern, der von veränderten Nervenzellfortsätzen und Stützzellen umgeben wird. Beides gemeinsam führt zur zunehmenden Zerstörung der Nervenzellen des Gehirns.

Diagnostische Verfahren bei Alzheimer

Die Diagnose von Demenzerkrankungen lässt sich bei den meisten Betroffenen mit einfachen Mitteln stellen. Auch die Alzheimer-Krankheit kann mit geringem diagnostischen Aufwand gut erkannt werden. Die Ärztin oder der Arzt muss bei Patientinnen und Patienten mit Störungen des Gedächtnisses, der Orientierung, der Sprache oder des Denk- und Urteilsvermögens eine sorgfältige Untersuchung durchführen, um behebbare Ursachen dieser Leistungsstörungen auszuschließen, einen individuell abgestimmten Behandlungsplan zu entwerfen und die Betroffenen und ihre Familien aufzuklären und zu beraten. Sofern Warnsignale vorliegen, zum Beispiel Vergesslichkeit für wiederkehrende Ereignisse und alltägliche Begebenheiten, Wortfindungsstörungen oder Orientierungseinbußen, sollte ein Arzt aufgesucht werden. Gerade bei leichten, beginnenden Einbußen ist es empfehlenswert, - nach Absprache mit dem Hausarzt - einen Facharzt (Neurologe bzw. Psychiater) oder eine Gedächtnissprechstunde aufzusuchen.

Kernspintomographie (MRT) in der Alzheimer-Diagnostik

Die Kernspintomographie hat sich als wichtiges Werkzeug in der Diagnostik der Alzheimer-Demenz etabliert. Zunächst können nicht-neurodegenerative Ursachen für kognitive Einschränkungen, wie Tumoren, chronische Subduralhämatome oder ein Normaldruckhydrocephalus sicher detektiert und behandelt werden. Darüber hinaus liefert die Kernspintomographie wertvolle Informationen über strukturelle Veränderungen im Gehirn, die zur ätiologischen Differenzierung neurodegenerativer Erkrankungen beitragen. Charakteristisch für die Alzheimer-Demenz ist eine Atrophie, also eine Volumenminderung der Hippocampusregion sowie kortikaler Strukturen insbesondere der Temporal- und Parietalregion. Der Hippocampus, eine für Gedächtnis und Lernen zentrale Hirnstruktur, zeigt bereits in frühen Stadien der Alzheimer-Demenz oftmals eine altersuntypische Volumenreduktion. Mit der Weiterentwicklung der Bildgebungstechnologie gewinnt die KI-gestützte MRT-Volumetrie zunehmend an Bedeutung. Diese moderne Methode, die auch am Klinikum Ernst von Bergmann zum Einsatz kommt, nutzt KI-basierte Algorithmen zur präzisen Messung von Gehirnvolumina und ermöglicht eine objektive Quantifizierung von regionalen oder globalen Atrophien. Bei MRT-Verlaufskontrollen können durch den Vergleich zeitlicher Veränderungen der Hirnvolumina die Krankheitsdynamik besser erfasst und auch subtilere Veränderungen frühzeitig erkannt werden.

Amyloid-Plaque-PET/CT

Das Amyloid-Plaque-PET/CT ist ein bildgebendes Verfahren, das wir in der Klinik für Nuklearmedizin am UKS verwenden, um Amyloid-Plaques im Gehirn darzustellen. Diese Eiweißablagerungen sind typisch für Alzheimer-Patientinnen und -Patienten und gelten als frühes Anzeichen der Krankheit. Durch die Injektion eines leicht radioaktiven Medikaments wie 18F-Florbetaben oder -Flutemetamol können wir mithilfe der PET/CT-Aufnahmen die Verteilung und Dichte der Amyloid-Plaques sichtbar machen. Auch für Patientinnen und Patienten mit bereits milden kognitiven Beeinträchtigungen ist das Amyloid-Plaque-PET/CT ein wertvoller Baustein in der Diagnostik. Bei einem negativen Untersuchungsergebnis, also wenn keine Plaque gefunden wird, kann eine Alzheimer-Erkrankung jedoch sicher ausgeschlossen werden.

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FDG-PET

Die PET des Gehirns mit dem Glukoseanalogon FDG wird seit Jahrzehnten in der Diagnostik von Demenzerkrankungen eingesetzt, insbesondere bei klinisch unklarem Verdacht auf eine neurodegenerative Ätiologie. Der Einsatz der FDG-PET in der Diagnostik von Demenzerkrankungen beruht auf dem Nachweis reduzierten Glukosestoffwechsels in bestimmten Gehirnarealen. Dabei stellt die FDG-PET den Glukoseverbrauch dar, der in der grauen Substanz des Gehirns primär mit der synaptischen Aktivität korreliert ist. Schon im „Ruhezustand“ des Gehirns entfallen 70-80 % des Glukoseverbrauchs auf diese signalbezogene synaptische Aktivität. Störungen synaptischer Aktivität (neuronale Dysfunktion) sind potentiell ein früher Marker für neurodegenerative Erkrankungen. Beim klassischen Morbus Alzheimer zeigt die FDG-PET bereits in frühen symptomatischen Erkrankungsstadien eine reduzierte FDG-Aufnahme im Bereich des posterioren Cingulums. Im weiteren Krankheitsverlauf zeigen dann auch der Precuneus sowie temporo-parietaler Assoziations-Kortex und auch Frontallappen eine reduzierte FDG-Aufnahme.

Therapieansätze bei Alzheimer

In der Behandlung von Patienten mit Demenzerkrankungen spielen Medikamente eine wichtige Rolle. Sie werden zur Stabilisierung der geistigen Leistungsfähigkeit und der Alltagsbewältigung, zur Milderung von Verhaltensstörungen und in manchen Fällen auch zur Verhinderung weiterer Schädigungen des Gehirns eingesetzt. Zur Behandlung gehören auch die geistige und körperliche Aktivierung der Betroffenen, die richtige Weise des Umgangs, die bedarfsgerechte Gestaltung der Wohnung und die Beratung der Angehörigen.

Lecanemab (Leqembi)

Aktuell sind Medikamente in der Entwicklung, die in einem sehr frühen Stadium der Alzheimer-Krankheit den Krankheitsverlauf verzögern sollen. Zwei dieser Medikamente - Lecanemab (Handelsname "Leqembi") und Donanemab (Handelsname "Kisunla") - sind 2025 in der Europäischen Union zugelassen worden und stehen ab September bzw. November 2025 auch für die Behandlung zur Verfügung. Da beide Wirkstoffe mit starken Nebenwirkungen verbunden sein können, sind für die Behandlung damit strenge Richtlinien erlassen worden. Lecanemab ist ein Antikörper-Wirkstoff, der gezielt eine Vorstufe der für Alzheimer typischen Amyloid-beta-Protein-Plaques im Gehirn erkennt und bindet. Dadurch wird das körpereigene Immunsystem aktiviert und baut die Plaques ab beziehungsweise verhindert die Bildung neuer Plaques. Ziel der Behandlung ist es, den geistigen Abbau bei Menschen im frühen Krankheitsstadium zu verlangsamen. In der großen Phase-3-Studie CLARITY AD zeigte sich, dass die Erkrankung bei den Teilnehmenden, die Leqembi erhielten, langsamer fortschritt als in der Placebo-Gruppe.

Voraussetzungen für die Behandlung mit Lecanemab:

• Die krankhaften Amyloid-beta-Ablagerungen müssen im Gehirn nachgewiesen werden - entweder durch eine Lumbalpunktion oder mittels Amyloid-PET.
• Erkrankte dürfen höchstens eine Kopie des sogenannten ApoE4-Gens tragen. Personen mit zwei Kopien sind wegen der erhöhten Gefahr für Hirnblutungen von der Behandlung ausgeschlossen.
• Leqembi eignet sich außerdem nicht für Menschen, die Gerinnungshemmer einnehmen. In Kombination mit dem Medikament steigt das Risiko für eine Hirnblutung deutlich.

Nebenwirkungen von Lecanemab:

In Studien traten bei einem Teil der Teilnehmenden Nebenwirkungen auf - darunter Hirnschwellungen (ARIA-E) und Hirnblutungen (ARIA-H). Diese waren in den meisten Fällen symptomlos, wurden aber engmaschig kontrolliert. Das Risiko für solche Nebenwirkungen hängt stark vom ApoE4-Gen ab: Menschen mit zwei Kopien dieses Gens sind besonders gefährdet und daher von der Behandlung ausgeschlossen.

Früher Therapiestart entscheidend

Eine Therapie müsse so frühzeitig wie möglich begonnen werden. Das Tübinger Forschungsteam liefert nun erstmals experimentelle Belege für die Entkopplung der Ablagerungen von der nachgeschalteten Neurodegeneration. Zu einem bestimmten Zeitpunkt schoss die Menge des NfL-Proteins exponentiell in die Höhe. „Die Menge der Beta-Amyloid-Plaques stieg jedoch nicht in vergleichbarem Maße an.“ Diese Entkoppelung des Anstiegs des NfL-Proteins von der Bildung der Beta-Amyloid--Plaques sei zu einem Zeitpunkt geschehen, als sich rund die Hälfte der späteren Höchstmenge an Plaques gebildet hatte. „Das ist bei Patientinnen und Patienten etwa zehn Jahre nach den ersten Ablagerungen und zehn Jahre vor Auftreten der ersten Symptome der Fall“, so Jucker. „Der Zeitraum, in dem die gegen Beta-Amyloid-Plaques gerichtete Therapien am wirksamsten sind, scheint damit früher zu liegen als der, der in den bisherigen klinischen Studien angestrebt wurde. Künftige Alzheimertherapien, die gegen Beta-Amyloid-Plaques gerichtet sind, sollten daher unbedingt frühzeitiger ansetzen.“

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Innovative Forschung zur Früherkennung von Alzheimer

Die Stiftung Alzheimer Initiative (SAI) fördert regelmäßig Forschungsprojekte, die dazu beitragen, ein Heilmittel gegen Alzheimer zu entwickeln. Dr. Tobias Lindig vom Universitätsklinikum Tübingen und dem Max Planck Institut für biologische Kybernetik möchte zusammen mit seinem Team eine nicht-invasive, magnetresonanzbasierte Methode zur Früherkennung der Alzheimer-Krankheit entwickeln. Der Tübinger Forscher möchte mit seiner Arbeitsgruppe die Magnet-Resonanz-Tomografie (MRT) dahingehend weiterentwickeln, dass Proteinablagerungen sichtbar werden. Dies könnte durch eine magnetische Wechselwirkung der Kernmagneten der abgelagerten Proteine mit den Kernmagneten des freien Wassers gelingen. Zunächst wollen die Forscher die Methode an Modelllösungen ausprobieren, anschließend soll das Verfahren im Mausmodell überprüft und abschließend bei Probanden zum Einsatz kommen. Ziel des Forschungsprojekts ist eine möglichst frühe, verlässliche und nicht-invasive Alzheimer-Diagnose im Rahmen einer MRT-Untersuchung. Erstmalig ist es einem Forschungsteam gelungen eine MRT-Methode für die Alzheimer-Frühdiagnostik zu entwickeln, bei der Protein-Ablagerungen sichtbar gemacht werden können. Dr. Lindig und sein Team haben dazu eine spezielle MRT-Technik verwendet, die sie Protein-CEST Bildgebung nennen. Dabei bedienten Sie sich der Theorie, dass für Alzheimer typische Proteinablagerungen von Beta-Amyloid und Tau im Gehirn auch mit dieser Methode nachweisbar sein müssten. Im Gegensatz zu bisherigen bildgebenden Verfahren in der Demenz-Diagnostik kommen sie bei dieser neuen MRT-Methode ohne Kontrastmittel, Radioaktivität und Röntgenstrahlung aus. Dies gelingt ihnen durch Messung der magnetischen Wechselwirkung zwischen den Kernmagneten der Proteine und den Kernmagneten des Wassers. Dadurch ist die Methode nicht invasiv und risikoarm.

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