Das enterische Nervensystem: Afferente und efferente Unterschiede

Das enterische Nervensystem (ENS), oft als "Bauchhirn" bezeichnet, ist ein komplexes Netzwerk von Neuronen, das im Verdauungstrakt lokalisiert ist und eine entscheidende Rolle bei der Steuerung der Verdauungsprozesse spielt. Es enthält etwa 100 bis 200 Millionen Nervenzellen und ist damit größer als das Nervensystem im Rückenmark. Dieses Nervenzellengeflecht gehört neben dem Sympathikus und dem Parasympathikus zum vegetativen Nervensystem. Da das vegetative Nervensystem innerkörperliche Vorgänge steuert und reguliert, unterliegt es nicht direkt dem Willen des Menschen. So arbeitet also das enterische Nervensystem weitgehend unabhängig vom ZNS. Demzufolge verläuft die Verdauung unwillkürlich und unbeeinflusst von eigenen Entscheidungen. Dennoch können Sympathikus und Parasympathikus einen Einfluss auf das ENS nehmen. Das enterische Nervensystem besitzt die Neurotransmitter Serotonin und Dopamin. Das ENS wirkt im gesamten Bereich des Gastrointestinaltrakts. Das heißt, es zieht sich von der Speiseröhre bis zum Mastdarm hindurch. Die verschiedenen Organe in diesem Wirkungsbereich haben einen ähnlichen Wandaufbau.

Anatomie des enterischen Nervensystems

Das ENS besteht aus zwei Hauptnervengeflechten:

• Plexus submucosus (Meissner-Plexus): Dieser Plexus liegt in der Submukosa und besteht aus Anhäufungen von Ganglienzellen (Ansammlung von Nervenzellen (Nervenknoten), umgeben von Bindegewebe) und den von ihnen ausgehenden Nervenfasern. Er hat vor allem sekretorische Aufgaben, steuert also die Sekretion der Darmdrüsen. Weitere Aufgaben des Meissner-Plexus sind die Regulation von immunologischen Vorgängen, das Innervieren (Die Versorgung von Geweben oder Organen mit Nerven) der Feinbewegung der glatten Muskulatur der Darmschleimhaut und die Kontrolle der Peristaltik (Erklärung siehe folgende Seite).

• Plexus myentericus (Auerbach-Plexus): Dieser Plexus liegt in der Tunica muscularis zwischen der Ringmuskelschicht und der Längsmuskelschicht. Dieser ist ein Geflecht aus multipolaren Nervenzellen (Besitzen zahlreiche Dendriten und ein Axon) und Fasern des vegetativen Nervensystems, welches in kleinen Ganglien organisiert ist. Der Auerbach-Plexus hingegen übernimmt die Regulation der Peristaltik und ist ebenfalls für die Sekretion von Enzymen in das Darmlumen verantwortlich. Peristaltik beschreibt die Muskeltätigkeit von Hohlorganen wie zum Beispiel von Speiseröhre, Magen oder Darm. Die Muskulatur dieser Organe mischt durch rhythmisches Kontrahieren (=Zusammenziehen) den Inhalt der Hohlorgane und transportiert ihn weiter. Diesen Inhalt bezeichnet man auch als Bolus. Im Magen-Darm-Trakt ist es der Nahrungsbrei, der zum Darmausgang transportiert wird.

Neuronale Zusammensetzung des ENS

Das ENS ist aus verschiedenen Arten von Neuronen aufgebaut:

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• Afferente Neuronen: Als Afferenz werden zuführende Nervenfasern bezeichnet. Afferente Nervenfasern übermitteln sensorische Information aus der Peripherie wie Schmerz, Temperatur, Berührung, Muskelspannung oder Organaktivität zum zentralen Nervensystem. Im ENS registrieren intrinsische primäre afferente Nervenzellen (IPANs) bestimmte Einflussgrößen aus dem Magen-Darm-Trakt, wie beispielsweise den Druck des Darminhalts.

• Interneuronen: Nervenzellen, die zwischen afferenten und efferenten Nervenzellen liegen und diese miteinander verschalten. Die IPANs senden Signale an die Interneuronen.

• Motoneuronen: Efferente Nervenzellen, die die Muskulatur innervieren. Die Interneuronen aktivieren nach Signaleingang die erregenden oder hemmenden Motoneuronen, welche in der Ring- und Längsmuskelschicht liegen. Die erregenden Motoneuronen leiten eine Kontraktion der Darmmuskulatur ein, wohingegen die hemmenden Motoneuronen zur Erschlaffung der Muskulatur beitragen.

Funktion des enterischen Nervensystems

Das ENS ist hauptsächlich für die Steuerung der Verdauungsvorgänge zuständig. Das bedeutet, dass es die Darmmotilität (Bewegungsfähigkeit des Darms, wodurch der Darminhalt transportiert und durchmischt wird), die Resorption (Die Aufnahme der durch die Verdauung gespalteten Nahrung aus dem Darmlumen, z.B.

Steuerung der Peristaltik

Der Bolus aktiviert die Dehnungsrezeptoren des enterischen Nervensystems. Durch deren Aktivierung kommt es durch die Signalübertragung über die Interneuronen-Kette und über die verschiedenen Motoneuronen zur Entspannung der Ringmuskulatur. Die Ringmuskulatur entspannt sich dabei einige Zentimeter vor dem Bolus, wo die Längsmuskulatur sich gleichzeitig zusammenzieht. Hinter dem Bolus wiederum kommt es zur Kontraktion der Ringmuskulatur. Somit wird verhindert, dass der Mageninhalt oral, also zum Mund hin, zurückgedrängt wird. Dieser Vorgang lässt eine Welle der Peristaltik in Richtung des Mastdarms, also aboral, entstehen. Neben der propulsiven Peristaltik gibt es noch die nicht-propulsive Peristaltik und die retrograde Peristaltik, auch Antiperistaltik genannt. Bei der nicht-propulsiven Peristaltik kommt es zur Durchmischung des Darminhaltes durch ringförmige Kontraktionswellen. Die retrograde Peristaltik hingegen veranlasst eine Bewegung in orale Richtung. Dies führt beispielsweise zu Erbrechen.

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Autonome Funktion und Modulation

Das enterische Nervensystem funktioniert in der Regel komplett autonom. Im Gegensatz zu vielen anderen Organen ist das ENS nicht auf die Steuerung des Gehirns angewiesen. Folglich kann der Mensch seine Verdauung nicht bewusst kontrollieren. Als Modulatoren (Beeinflussung der Arbeitsweise des Nervensystems mittels chemischer Substanzen) wirken der Parasympathikus und der Sympathikus am Anfang des Gastrointestinaltrakts, also bei der Nahrungsaufnahme, und am Ende des Verdauungstrakts, das heißt bei der Defäkation (Ausscheidung von Kot). Dabei regt der Parasympathikus die Verdauung an, wohingegen der Sympathikus die Funktionen der Verdauung mindert. Die Kontraktion der Schließmuskel stellt dabei allerdings eine Ausnahme der Funktionen des Sympathikus dar, da er hier zum Zusammenziehen anregt, also keine mindernde Wirkung hat. Bei einer akuten Gefahr aktiviert der Sympathikus die Kampf- oder- Flucht Reaktion, wodurch das Gehirn Impulse durch das sympathische Nervensystem an das Nebennierenmark sendet. Somit kommt es zur schlagartigen Freisetzung von Adrenalin und Noradrenalin. Der Sympathikus bewirkt über den Neurotransmitter Noradrenalin eine Hemmung der Peristaltik und der Schließmuskel wird verschlossen. Gleichzeitig reduziert der Sympathikus damit die Durchblutung des Magen-Darm-Trakts und die Sekretion von Verdauungsenzymen. Dadurch können die anderen Muskeln des Körpers, wie zum Beispiel die Beinmuskeln, besser durchblutet werden, was in der Gefahrensituation für das schnelle Wegrennen zum Vorteil ist. Der Parasympathikus, der in der Ruhe- und Regenerationsphase überwiegt, sorgt hingegen in der Erholungsphase des Körpers über den Neurotransmitter Acetylcholin für die Aktivierung der glatten Muskulatur im Magen-Darm-Trakt.

Kommunikation mit dem Gehirn

Obwohl das Gehirn und das ENS unabhängig voneinander agieren, gibt es dennoch eine direkte Verbindung vom ENS zum Gehirn. Die Verbindung findet über den Nervus vagus (=Vagusnerv), dem zehnte Hirnnerv und dem Hauptnerv des Parasympathikus, statt. Über den Vagusnerv können Informationen in beide Richtungen vermittelt werden. Auf diesem Weg erhalten die Organe des Gastrointestinaltrakts Anweisungen vom Gehirn. Allerdings werden fast 90 % aller Informationen in die andere Richtung gesendet, also vom ENS an das Gehirn. Der Magen-Darm-Trakt teilt dem Gehirn u.a. Wird etwas Verdorbenes mit der Nahrung aufgenommen, so signalisiert das ENS dies dem Gehirn. Die Kommunikation zwischen dem ENS und dem Gehirn kann außerdem von Mikroorganismen wie zum Beispiel dem Bakterium Escherichia coli beeinflusst werden. Die Mikroorganismen im Verdauungstrakt sind unter anderem an der Synthese von Neurotransmitter beteiligt, mit welchen sie dann über den Vagusnerv mit dem Gehirn kommunizieren können. Beispielsweise sind Darmbakterien an der Synthese des Neurotransmitter GABA beteiligt. GABA hat eine beruhigende Wirkung. Er wirkt zum Beispiel gegen Stress und sorgt für einen ruhigen Schlaf. Wird dieser Neurotransmitter nun nicht richtig durch die Darmbakterien synthetisiert, so kommt man schlechter zur Ruhe. Zudem ist bekannt, dass bestimmte Bakterien in der Darmflora auf das Sättigungsgefühl Einfluss nehmen können.

Einfluss auf die Psyche

Das enterische System nimmt darüber hinaus Einfluss auf die Psyche des Menschen. Grund dafür ist der Vagusnerv, welcher mit dem limbischen System verbunden ist. Das limbische System ist ein Randgebiet zwischen Großhirn und Gehirnstamm. Es beeinflusst die Merkfähigkeit, das Gedächtnis, das Sexualverhalten und ist vor allem die Verarbeitung von Emotionen zuständig. Experimente mit Ratten weisen nach, dass sich die Verhaltensweise der Tiere ändert, sobald die zuständigen Nervenstränge für die Signalweiterleitung aus dem ENS zum Gehirn beziehungsweise zum limbischen System durchtrennt werden. Zum Beispiel reagieren die Ratten nach der Durchtrennung der Nervenstränge völlig furchtfrei auf Situationen, die bei ihnen üblicherweise Angst auslösen. Das Experiment zeigt demnach, dass die Signale vom ENS zum Gehirn Einfluss auf das Angstverhalten bei Ratten ausüben können. Stress oder andere psychische Belastungen wie Angst oder Ärger wirken auch auf das enterische Nervensystem ein. So kann es bei Stress zu Fehlregulierungen des ENS kommen, wodurch die Darmmotilität gestört wird. Bei einer akuten Stresssituation werden Stresshormone wie Adrenalin vom zentralen Nervensystem freigesetzt, welche über den Vagusnerv die Nervenzellen des Magen-Darm-Trakts aktivieren. Im Gegensatz dazu verlangsamt sich die Darmmotilität bei andauerndem Stress, da hier vor allem das produzierte Adrenalin die Darmbewegung durch seine hohe Konzentration vermindert. Dies wiederum führt folglich zu Verstopfungen.

Klinische Bedeutung des ENS

Das enterische Nervensystem hat viele wichtige Funktionen für den Körper des Menschen und ist somit essentiell für die Gesundheit. Kommt es aber zu Fehlregulierungen im ENS, verursacht es schwere Krankheiten. Man vermutet, dass das ENS sogar oft der Ursprung neurodegenerativen Erkrankungen ist. Grund dafür ist der Informationsfluss vom ENS zum Gehirn über den Vagusnerv, der die Signalweiterleitung und den Hormonhaushalt des Gehirns beeinflusst.

Erkrankungen des ENS

• Morbus Hirschsprung: Morbus Hirschsprung ist eine angeborene Krankheit im enterischen Nervensystem. Es betrifft Abschnitte im Enddarm, bei dem die Ganglienzellen in der Darmwand fehlentwickelt sind. Bei Erkrankten, denen die Ganglienzellen fehlen, kommt es folglich zu Verstopfungen und zur Ausdehnung des Dickdarms, da sich der Darminhalt vor dem Abschnitt mit den fehlenden Nervenzellen aufstaut.
• Parkinson-Krankheit: Die Parkinson-Krankheit ist eine Erkrankung des zentralen Nervensystems, die besonders im höheren Lebensalter auftritt. Bei dieser neurodegenerativen Krankheit kommt es zum Absterben von Nervenzellen im Gehirn. Durch Morbus Parkinson wird unter anderem die Bewegungsfähigkeit eingeschränkt. Muskelzittern, Muskelstarre und auch Haltungsinstabilität sind Symptome dieser Krankheit. Allerdings stellte James Parkinson schon im 19. Heute ist bekannt, dass bei der Parkinson-Krankheit nicht ausschließlich die Nervenzellen im Gehirn absterben, sondern auch die Nervenzellen des enterischen Nervensystems zugrunde gehen. Untersuchungen zeigen, dass sich das Gewebe des ENS bei Parkinson ähnlich verändert wie das Gewebe im Gehirn. Diese These wird von den Forschungsergebnissen schwedischer Wissenschaftler unterstützt. Sie beweisen nämlich, dass das Risiko, an Morbus Parkinson zu erkranken, sinkt, wenn der Vagusnerv durchtrennt wird. Bei der Parkinson-Krankheit kommt es u.a. zu einer Anhäufung falsch gefalteter Alpha-Synuclein Proteinen, welche das Absterben der Gehirnzellen verursachen. Bei einer Studie an injizierten Forscher das Alpha-Synuclein in den Darm von gesunden Mäusen. Das Experiment ergab, dass sich die Alpha-Synuclein Proteine an jener Stelle ansammeln, an der der Vagusnerv mit dem Darm verbunden ist. Von dieser Stelle aus verbreiteten sich die Alpha-Synuclein Proteine in Teile des Gehirns. Somit kann man Rückschlüsse darauf ziehen, dass Morbus Parkinson seinen Ursprung im ENS hat.
• Alzheimer-Krankheit: Die häufigste Form der Demenz ist die Alzheimer-Krankheit, bei welcher es ebenfalls zum Absterben von Nervenzellen im Gehirn kommt. Durch die Alzheimer-Krankheit kommt es zunehmend zu einer Verschlechterung der kognitiven Leistungsfähigkeit. Symptome dieser neurodegenerativen Krankheit sind Vergesslichkeit, Orientierungslosigkeit und Sprachunfähigkeit. Erkrankte verändern im Laufe der Erkrankung ihr Verhalten und ihre Persönlichkeit. Ursache für die Leistungsschwächung des Gehirns von Erkrankten ist das zunehmende Absterben von Neuronen, welches durch die Bildung von senilen Plaques in der grauen Hirnsubstanz des Gehirns verursacht wird. Neben den Plaques kommt es außerdem zu Ablagerungen von Neurofibrillen (fadenförmige Strukturen aus Proteinen, die im Cytoplasma einer Zelle in Bündeln angeordnet sind und den Zellkörper sowie die Fortsätze von Nervenzellen durchziehen) in den Neuronen. Die Neurofibrillen bestehen aus fehlerhaften Proteinen, welche sich an die Axone der Nervenzellen anlagern und schließlich die Zellen in ihren Funktionen einschränken. Bei der Erforschung wurden die Darmbakterien von Alzheimer erkrankten Mäusen und von gesunden Mäusen miteinander verglichen. Es zeigt sich, dass die Tiere, die an Alzheimer erkrankt sind, andere Bakterien im Darm besitzen, als die gesunden Tiere. Man beobachtete, dass es nun auch zur Bildung der Alzheimer-Plaques im Gehirn der gesunden Tiere kam. Somit wird erkennbar, dass die Darmbakterien über das ent…

Opioidinduzierte Obstipation (OIC)

Die Rolle von Opioiden bei der Steuerung bzw. Beeinträchtigung gastrointestinaler Funktionen ist klinisch von besonderer Bedeutung, wenn opioidhaltige Medikamente zur Schmerztherapie eingesetzt werden. Neben der gewünschten Schmerzlinderung, die über µ-Opioidrezeptoren im ZNS vermittelt wird, werden in der Peripherie gleichzeitig die gastrointestinalen Funktionen beeinträchtigt (1). Die wichtigste klinische Folge der Opioidwirkung am Darm ist dabei die opioidinduzierte Obstipation (OIC), die auf zwei wesentlichen Mechanismen beruht:

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1. Hemmung des peristaltischen Reflexes: Im Vordergrund steht die Hemmung der peristaltischen Bewegungen und damit die Verlängerung der gastrointestinalen Passagezeit. Durch die längere Verweildauer im GIT wird dem Speisebrei durch Wasserresorption vermehrt Flüssigkeit entzogen, was zu trockenem und hartem Stuhl führt. Zusätzlich erhöht sich der Ruhetonus der GIT-Sphinkteren (z. B. unterer Ösophagussphinkter, Pylorus, Analsphinkter), was die GIT-Passagezeit wiederum verlängert.
2. Hemmung der gastrointestinalen Sekretion: Ebenfalls bedeutsam ist die durch Opioide verminderte Sekretion der Kopf- und Bauchspeicheldrüsen sowie die verminderte Sekretionsleistung von Magen, Dünn- und Dickdarm. Dadurch gelangt weniger Flüssigkeit nach intraluminal, was zur trockenen und harten Stuhlkonsistenz beiträgt.

Die OIC äußert sich durch typische Obstipationssymptome wie seltener, meist harter Stuhlgang, Notwendigkeit des starken Pressens und mühevolle, oft inkomplette Stuhlentleerung. Oft treten begleitend Völlegefühl, Bauchdruck/-schmerzen und Blähungen auf. Obstipationsbeschwerden können die Lebensqualität der Patienten ganz erheblich beeinträchtigen.

Die OIC ist die häufigste Komplikation der Opioidtherapie. Im Mittel ist jeder zweite mit Opioiden behandelte Patient betroffen. Die Häufigkeit variiert je nach untersuchtem Kollektiv zwischen 5 % und 95 % (2). Da die OIC auf einer systemischen Opioidwirkung beruht, spielen Unterschiede der Opioidsubstanzen und Applikationsarten keine Rolle. Eine Toleranzentwicklung wie bei anderen Opioidnebenwirkungen (z. B. Sedierung) besteht für die OIC in der Regel nicht. Erschwerend kommt hinzu, dass viele Schmerzpatienten - insbesondere in der palliativen Situation - ein erhöhtes Obstipationsrisiko haben. Zu den ungünstigen Faktoren zählen verminderte körperliche Aktivität, reduzierter Allgemeinzustand, reduzierter Volumenstatus, höheres Lebensalter, weibliches Geschlecht, andere obstipationsfördernde Medikamente oder auch unmittelbare Erkrankungen/Beteiligung des Bauchraumes (z. B. Peritonealkarzinose). u.). Zudem sollte man das Auftreten einer Obstipation während der Therapie frühzeitig erfassen. Dabei sollten regelmäßig Stuhlfrequenz, Stuhlkonsistenz und Beschwerden im Zusammenhang mit dem Stuhlgang abgefragt werden. Als Messinstrument bietet sich dafür zum Beispiel der für die OIC validierte Bowel Function Index (BFI) an.

Therapie der OIC

Das in der aktuellen S2k-Leitlinie Chronische Obstipation (2/2013) empfohlene Stufenschema sollte auch bei der OIC beachtet werden (5). Als Basis ist ein Versuch der Stuhlregulierung mit Ballaststoffen (vorzugsweise Quellstoffen) sinnvoll. Diese und weitere Basismaßnahmen (Vermeidung von Dehydratation und Inaktivität, Meidung weiterer obstipationsfördernder Medikamente) sind jedoch häufig nicht ausreichend effektiv. Quellstoffe werden aufgrund der gestörten Transportfunktion des Darmes teilweise auch schlecht vertragen. Als nächste Stufe kommen die klassischen Laxanzien zur Anwendung, wie Makrogol, Bisacodyl oder Natriumpicosulfat, deren Einsatz im klinischen Alltag etabliert ist. Allerdings gibt es zum spezifischen Einsatz von Laxanzien bei OIC nahezu keine Evidenz aus kontrollierten Placebo- oder Komparatorstudien (6). In einer einzigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie konnte die Überlegenheit von Makrogol gegenüber Placebo bei der Behandlung einer Methadon-induzierten Obstipation gezeigt werden (7). Insofern ist auch Makrogol das bevorzugte Laxans, das Patienten auch bereits zu Therapiebeginn zusammen mit Opioiden als Begleitmedikation verschrieben werden sollte (neben Antiemetika für die ebenfalls häufig auftretende, sowohl peripher als auch zentral bedingte Übelkeit). Weitere kontrollierte Studien zu Laxanzien bei OIC wären zu wünschen, auch im direkten Vergleich mit neueren Therapieoptionen (s. u.). Sind Laxanzien ineffektiv oder werden schlecht vertragen, kann der 5-HT4-Agonist Prucaloprid zum Einsatz kommen, sofern keine höhergradigen Stenosen im Gastrointestinaltrakt bestehen. Prucaloprid verstärkt über die präsynaptische Aktivierung von 5-HT4-Rezeptoren die Ausschüttung von Acetylcholin und somit den peristaltischen Reflex, wodurch direkt die Darmmotorik stimuliert wird. Für Prucaloprid wurde in einer Phase-II-Studie eine Wirksamkeit bei der OIC gezeigt (8). Die europäische Zulassung umfasst aktuell die laxanzienrefraktäre Obstipation bei Frauen und seit 2015 auch bei Männern (9).

Peripher wirksame µ-Opioidrezeptorantagonisten (PAMORA)

Peripher wirksame µ-Opioidrezeptorantagonisten (peripherally-acting µ-opioid receptor antagonists, PAMORA) zielen direkt auf die Ursachen der OIC, nämlich die periphere µ-Opioidrezeptoraktivierung mit der daraus resultierenden Hemmung der Darmmotorik und -sekretion. In einer Pharmakodynamikstudie an gesunden Probanden konnte gezeigt werden, dass eine Codein-induzierte Verlangsamung des Darmtransits bei gleichzeitiger Gabe des PAMORA Alvimopan verhindert werden konnte (Abbildung 2) (11). Inzwischen wurden verschiedene PAMORA in klinischen Studien bei OIC (mit und ohne zugrunde liegender Tumorerkrankung) untersucht. Hierbei ist kritisch anzumerken, dass alle Studien die Wirksamkeit der PAMORA lediglich im Vergleich zu Placebo und nicht im Vergleich zu einer Komparatortherapie (z. B. Laxantien) getestet haben. Eine abschließende Bewertung des Stellenwertes ist daher derzeit nicht möglich.

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