Glukokortikoide und ihre Wirkung auf Entzündungsprozesse im Gehirn

Glukokortikoide, eine Klasse von Steroidhormonen, spielen eine zentrale Rolle im menschlichen Körper. Sie sind nicht nur lebenswichtig für die Regulierung des Stoffwechsels und die Stressreaktion, sondern werden auch gezielt als Medikamente eingesetzt. In der Medizin sind sie deshalb fester Bestandteil der Behandlung zahlreicher Erkrankungen. Dieser Artikel beleuchtet die vielfältigen Wirkungen von Glukokortikoiden, insbesondere im Zusammenhang mit Entzündungsprozessen im Gehirn, und geht auf ihre Anwendung, Wirkmechanismen und potenziellen Nebenwirkungen ein.

Glukokortikoide: Eine Übersicht

Glukokortikoide sind Steroidhormone, die in der Zona fasciculata, der mittleren Schicht der Nebennierenrinde, synthetisiert werden. Das Endprodukt der Glukokortikoidsynthese ist Cortisol, die aktive Form. Cortisol wird aus Cholesterin gewonnen. Der erste Schritt der Synthese ist bei jedem Steroidhormon der Nebenniere gleich: Aus Cholesterin wird durch die 20,22-Desmolase Pregnenolon. In einem zweiten Schritt kann eine Hydroxylase Pregnenolon zu 17-Hydroxypregnenolon oxidieren. Im nächsten Schritt wird es zu 17-Hydroxyprogesteron, welche auch direkt aus Progesteron hergestellt werden kann. Nun kann aus 17-Hydroxyprogesteron 11-Desoxycortisol gewonnen werden. Cortisol kann durch Oxidation in eine inaktive Form, das Cortison, gebracht werden. Außerdem liegt Cortisol im Blut meist aufgrund seiner lipophilen Eigenschaft an Transportproteine gebunden vor.

Glukokortikoide und Cortisol haben vor allem Effekte im Stoffwechsel. Außerdem wirken sie auf das Immunsystem, den Knochen und das Gehirn. Cortisol wirkt dabei auf die Glukokortikoidrezeptoren, bei denen es sich um nukleäre Rezeptoren handelt. Das heißt sie liegen innerhalb des Zellkerns und bestehen aus zwei Domänen. An eine Domäne bindet der Ligand (Cortisol), es ist die Ligandenbindungsdomäne. Dadurch bindet die zweite Domäne (DNA-bindende Domäne) an die Promotoren seiner Zielgene. Glukokortikoidrezepotoren und MineralkortikoidrezeptorenGenau wie bei den Glukokortikoidrezeptoren handelt es sich auch bei den Mineralkortikoidrezeporen um nukleäre Rezeptoren mit zwei Domänen, die im Zellkern liegen.

Die Regulation der Glukokortikoide im Körper erfolgt über die hypothalamisch-hypophysär-adrenale Achse. Zentrales Steuerungshormon ist das Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH), das im Hypothalamus gebildet und an die Hypophyse abgegeben wird. ACTH wirkt auf die Zona fasciculata der Nebennierenrinde und fördert dort die Synthese und Freisetzung von Cortisol, dem wichtigsten körpereigenen Glukokortikoid. Der Cortisolspiegel unterliegt einer circadianen Rhythmik mit einem Maximum am Morgen. Über eine negative Rückkopplung hemmt Cortisol sowohl die CRH-Ausschüttung im Hypothalamus als auch die ACTH-Freisetzung in der Hypophyse.

Cortisol stimuliert die Gluconeognese in der Leber, indem es für eine vermehrte Transkription der Schlüsselenzyme PEPCK und Glucose-6-Phosphatase sorgt. Es zeigt sich also eine Erhöhung des Blutzuckers, also eine Gegenspiel zum Insulin, welches Adrenalin und Glucagon auch spielen, allerdings durch andere Wirkmechanismen. Cortisol wirkt eigentlich katabol, vor allem auf den Muskelstoffwechsel. Dort fördert es die Spaltung von Proteinen und die Freisetzung der Aminosäuren. Auch im Muskelgewebe ist Ähnliches zu beobachten, weil Cortisol dort die Lipolyse stimuliert.

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Glukokortikoide wirken supprimierend auf das Immunsystem. Es induziert die Transkription von dem Transkriptionsfaktor IκB, welches wiederum NF-κB hemmt und damit die Produktion von proinflammatorischen Cytokinen herunterschraubt. Zusätzlich sorgt Cortisol für eine Repression von den Cytokinen TNF-α und Interleukin 1β. Der Supression des Immunsystems durch Cortisol kommt eine regulatorische Aufgabe zu.

Anwendungsgebiete von Glukokortikoiden

Glukokortikoide werden in der Medizin breit eingesetzt und zählen zu den wichtigsten entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkstoffen. Als Medikamente kommen sie sowohl in akuten Situationen als auch zur Langzeittherapie chronischer Erkrankungen zum Einsatz. Ihre vielfältigen Anwendungsgebiete umfassen:

• Autoimmunerkrankungen: Glukokortikoide werden häufig bei Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Multipler Sklerose und systemischem Lupus erythematodes eingesetzt. Sie unterdrücken die überschießende Immunreaktion und reduzieren Entzündungen. Immunsuppressiv wirkende Medikamente kommen vor allem bei Autoimmunerkrankungen, wie z. B. im Falle einer immunhämolytischen Anämie und immunvermittelten Thrombopenie zum Einsatz.
• Allergische Reaktionen: Bei schweren allergischen Reaktionen, einschließlich anaphylaktischem Schock, können Glukokortikoide lebensrettend sein. Sie wirken antiallergisch und reduzieren Symptome wie Juckreiz und Schwellungen.
• Atemwegserkrankungen: Glukokortikoide sind ein wichtiger Bestandteil der Behandlung von Asthma bronchiale, COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung) und Pseudokrupp. Sie wirken entzündungshemmend in den Atemwegen und erleichtern die Atmung.
• Krebserkrankungen: Glukokortikoide werden in der Onkologie als Teil einer Chemotherapie eingesetzt, um Übelkeit und Erbrechen bei Chemo- und Strahlentherapie zu behandeln und vorzubeugen. Bei Hirntumoren können sie den Hirndruck und das Hirnödem reduzieren (antiödematöse Wirkung). Vincristin ist ein antiproliferativer (wachstumshemmend) und antitumoraler (wirksam gegen Tumoren) Wirkstoff aus der Gruppe der Vinca-Alkaloide und wird vor allem bei tumorösen Erkrankungen, z. B. beim Vorliegen eines Lymphoms, eingesetzt.
• Organtransplantationen: Nach Organtransplantationen werden Glukokortikoide eingesetzt, um Abstoßungsreaktionen des Körpers gegen das transplantierte Organ zu verhindern.
• Weitere Anwendungen: Glukokortikoide finden auch Anwendung bei nephrotischem Syndrom, drohender Frühgeburt (zur Beschleunigung der Lungenreife des Säuglings), akutem Tinnitus und zur Behandlung von Entzündungen der Hirnhäute, des Gehirns und der Nervenscheiden (Meningoenzephalomyelitiden).

Wirkmechanismen von Glukokortikoiden

Glukokortikoide wirken über intrazelluläre Rezeptoren, die die Genexpression beeinflussen. Sie hemmen die Bildung entzündungsfördernder Zytokine und senken so die Immunaktivität und unterdrücken überschießende Entzündungsreaktionen. Im Detail wirken sie:

• Entzündungshemmend: Glukokortikoide hemmen die Bildung von klassischen Entzündungsmediatoren, indem sie im Zytoplasma an spezifische Rezeptoren binden. Zudem stabilisieren sie Zellmembranen von verschiedenen Zellen (Makrophagen, Granulozyten und Mastzellen), wodurch es zu einer verminderten Gewebsinfiltration von Entzündungszellen kommt.
• Immunsuppressiv: Glukokortikoide unterdrücken die Aktivierung und Proliferation von T- und B-Lymphozyten und fördern deren Apoptose (programmierter Zelltod). Sie hemmen die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine wie TNF-α und Interleukin-1β.
• Stoffwechselbeeinflussend: Cortisol stimuliert die Gluconeogenese in der Leber und erhöht den Blutzuckerspiegel. Es fördert den Abbau von Proteinen im Muskel und die Lipolyse im Fettgewebe.

Glukokortikoide und das Gehirn

Glukokortikoide wirken auf das Gehirn über mehrere Mechanismen. Zentral sind dabei ihre Effekte auf die Genexpression in Nervenzellen durch Bindung an intrazelluläre Glukokortikoidrezeptoren. Cortisol unterliegt einem zirkadianen Rhythmus, der eng mit dem Tag-Nacht-Zyklus verknüpft ist. Die Ausschüttung wird zentral über die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HHN-Achse) reguliert. Es wirkt peripher als Verstärker zirkadianer Signale in Geweben. Morgendliche Cortisolspitzen tragen zum Wecken und zur Aktivierung des Körpers bei.

Glukokortikoide werden in der Medizin breit eingesetzt und zählen zu den wichtigsten entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkstoffen. Als Medikamente kommen sie sowohl in akuten Situationen als auch zur Langzeittherapie chronischer Erkrankungen zum Einsatz. Sie wirken über intrazelluläre Rezeptoren, beeinflussen die Genexpression und hemmen die Bildung entzündungsfördernder Zytokine. Dadurch senken sie die Immunaktivität und unterdrücken überschießende Entzündungsreaktionen.

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Nebenwirkungen von Glukokortikoiden

Ein bedeutender Aspekt ist das Nebenwirkungsprofil, das bei längerer Anwendung und höheren Dosen relevant wird. Typische unerwünschte Wirkungen sind unter anderem:

• Osteoporose: Glukokortikoide hemmen die Aktivität von Osteoblasten (Knochenaufbauzellen) und fördern die Aktivität von Osteoklasten (Knochenabbauzellen). Sie senken die Calciumaufnahme im Darm und steigern die renale Calciumausscheidung, was zu Hypokalzämie führt.
• Hyperglykämie und Diabetes mellitus: Glukokortikoide erhöhen den Blutzuckerspiegel und können zu Insulinresistenz führen.
• Arterielle Hypertonie: Glukokortikoide können den Blutdruck erhöhen.
• Infektanfälligkeit: Glukokortikoide unterdrücken das Immunsystem und erhöhen das Risiko für Infektionen.
• Psychische Veränderungen: Glukokortikoide können zu Stimmungsschwankungen, Depressionen, Angstzuständen und Psychosen führen.
• Wachstumshemmung bei Kindern: Glukokortikoide können das Wachstum bei Kindern beeinträchtigen.
• Iatrogen bedingter Hyperadrenokortizismus (Cushing-Syndrom): Eine längerfristige Gabe führt zu einem iatrogen bedingten Hyperadrenokortizismus (Cushing-Syndrom).

Bei einer längerfristigen Gabe von Glukokortikoiden ist eine gute Aufklärung der Besitzer bezüglich eventueller Nebenwirkungen (Tab. 1) und wie am besten damit umzugehen ist von Bedeutung. Der Hinweis auf erhöhte Wasseraufnahme und entsprechend erhöhten Urinabsatz ist hierbei essenziell. Dem Patienten sollte also der freie und dauerhafte Zugang zu ausreichend Wasser gewährt werden. Bezüglich der Polyphagie (vermehrte Futteraufnahme) kann, zur Vorbeugung von Magen-Darm-Problemen, das Fütterungsmanagement besprochen und angepasst werden. Lange Zeiträume, in denen der Patient nüchtern ist, können dadurch vermieden werden. Zu Beginn der Therapie, die meist mit höheren Dosierungen verbunden ist, ist es sinnvoll, den Kontakt zu anderen Tieren einzuschränken. Ebenfalls sollten aufgrund der erhöhten Infektanfälligkeit subklinische Infektionen, wie eine subklinische Zystitis (Blasenentzündung), bedacht werden. Sollte in der Zeit der Therapie mit Glukokortikoiden ein operativer Eingriff nötig werden, so muss über die eventuell verzögerte Wundheilung aufgeklärt werden. Aufgrund des unumgänglichen Muskelabbaus kann Physiotherapie sinnvoll sein. Des Weiteren sind regelmäßige Blutwertkon­trollen, vor allem bei höheren Dosierungen, ratsam, um frühzeitig Veränderungen, wie z. B. die Entwicklung eines Diabetes mellitus, zu erkennen. Abschließend sollte immer aktuell notiert werden, welche Medikamente der Patient erhält. Insbesondere muss eine eventuelle Gabe eines entzündungshemmenden Schmerzmittels (nichtsteroidales Antiphlogistikum, NSAID) aktiv erfragt werden, da eine gleichzeitige Gabe in Kombination mit einem Glukokortikoid massive Nebenwirkungen mit sich bringen würde.

Abbau und Ausscheidung von Glukokortikoiden

Glukokortikoide werden hauptsächlich in der Leber abgebaut. Dabei durchlaufen sie mehrere biochemische Schritte: Die Ringstrukturen des Steroidhormons werden hydriert und Ketogruppen werden reduziert. Es entstehen hydrophilere Metabolite, die anschließend entweder glucuronidiert oder sulfatiert werden. Zusätzlich erfolgt eine Interkonversion zwischen Cortisol und Cortison. Durch Oxidation von der 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 2, insbesondere in der Niere, wird Cortisol zum unwirksamen Cortison. Die Abbauprodukte werden über die Nieren mit dem Urin ausgeschieden.

Dosierung und Verabreichung

Prednisolon ist ein häufig eingesetztes Glukokortikoid. Eine Dosierung von 1 mg/kg wirkt antiinflammatorisch (entzündungshemmend), Dosierungen über 2 mg/kg täglich wirken hingegen immunsuppressiv. Bei der Verabreichung, vor allem bei längerfristiger Gabe, von Glukokortikoiden können verschiedene Nebenwirkungen auftreten.

Wichtige Hinweise für Patienten unter Glukokortikoidtherapie

Patienten, die längerfristig mit Glukokortikoiden behandelt werden, bedürfen einer besonderen Betreuung. Dazu gehören:

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• Regelmäßige ärztliche Kontrollen: Um Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen und zu behandeln, sind regelmäßige Blutwertkontrollen und körperliche Untersuchungen erforderlich.
• Aufklärung über Nebenwirkungen: Patienten sollten über die möglichen Nebenwirkungen der Glukokortikoidtherapie informiert sein und wissen, wie sie damit umgehen können.
• Anpassung der Lebensweise: Eine gesunde Ernährung, ausreichend Bewegung und die Vermeidung von Risikofaktoren (z.B. Rauchen) können helfen, Nebenwirkungen zu reduzieren.
• Vermeidung von Infektionen: Aufgrund der erhöhten Infektanfälligkeit sollten Patienten den Kontakt zu kranken Menschen meiden und auf eine gute Hygiene achten.
• Ausschleichen der Therapie: Glukokortikoide dürfen nicht abrupt abgesetzt werden, sondern müssen langsam ausgeschlichen werden, um eine Nebenniereninsuffizienz zu vermeiden.

Weitere Immunsuppressiva

Neben Glukokortikoiden gibt es noch weitere Medikamente, die immunsuppressiv wirken und bei Autoimmunerkrankungen und anderen Erkrankungen eingesetzt werden. Dazu gehören:

• Calcineurin-Inhibitoren: Ciclosporin A und Tacrolimus inaktivieren das Enzym Calcineurin, wodurch die Produktion von Zytokinen gehemmt und die Abwehrreaktion reduziert wird.
• Hemmstoffe der DNA-Biosynthese: Azathioprin und Mycophenolat-Mofetil hemmen die Proliferation von Lymphozyten und werden bei immunhämolytischen Anämien, Thrombopenien und Meningoenzephalomyelitiden eingesetzt.
• Alkylanzien: Cyclophosphamid und Chlorambucil hemmen die Alkalisierung der DNA und reduzieren die T-Zell-Aktivität und die Antikörperproduktion.

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