Hirntumore stellen eine große medizinische Herausforderung dar. Die Forschung konzentriert sich daher intensiv auf neue Therapieansätze, insbesondere auf die Rolle von Enzymen und deren gezielte Hemmung. Dieser Artikel beleuchtet aktuelle Forschungsergebnisse und vielversprechende Entwicklungen im Bereich der Enzymforschung zur Behandlung von Hirntumoren.
IDH-Mutationen und ihre Bedeutung für die Gliomtherapie
Mutationen in den Genen für die Isocitratdehydrogenasen 1 und 2 (IDH1/2) spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Gliomen, einer bestimmten Art von Hirntumoren. Diese Mutationen führen zu einer Akkumulation des sogenannten "Onkometaboliten" (R)-2-Hydroxyglutarat, der das Tumorwachstum fördert und die Immunantwort des Körpers gegen den Tumor beeinträchtigt.
Der Wirkmechanismus von IDH-Inhibitoren
Patienten mit Gliomen, die IDH-Mutationen aufweisen, können von einer Therapie mit Inhibitoren dieser mutierten Enzyme profitieren. Diese Inhibitoren zielen spezifisch auf die Punktmutationen im Tumor ab und können den Therapieerfolg verbessern. Ein Beispiel für einen solchen Inhibitor ist Safusidenib, der das IDH1-Enzym mit der tumorigenen Punktmutation R132X inhibiert. Safusidenib ist oral verfügbar und kann die Blut-Hirn-Schranke gut passieren.
Klinische Studien mit Safusidenib
In einer Studie wurden Patienten mit IDH1-mutiertem Grad-2-Gliom mit Safusidenib behandelt. Die Ergebnisse zeigten, dass Safusidenib die Konzentration von 2-Hydroxyglutarat im Tumorgewebe deutlich reduzieren konnte. Darüber hinaus wurde eine Zunahme von Astrozyten-artigen Zellen und ein Rückgang der zellulären Heterogenität im Tumor beobachtet, was auf eine stärkere Differenzierung im Gewebe hindeutet. Diese Untersuchungen tragen zum besseren Verständnis der Mechanismen der IDH-Hemmung bei Gliomen bei.
Resistenzentwicklung und zukünftige Forschungsrichtungen
Trotz anfänglicher Erfolge mit IDH-Inhibitoren kommt es häufig zu einer Progression der Erkrankung. Die Gründe für diese Resistenzentwicklung sind noch nicht vollständig geklärt. Zukünftige Forschungsarbeiten müssen sich daher darauf konzentrieren, die Mechanismen der Resistenzentwicklung besser zu verstehen und neue Strategien zu entwickeln, um diese zu überwinden.
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Die Rolle von GPD1 in Hirntumor-Stammzellen
Ein weiteres vielversprechendes Ziel für die Therapie von Hirntumoren sind die Hirntumor-Stammzellen. Diese Zellen sind resistent gegenüber herkömmlichen Therapien wie Chemotherapie und Bestrahlung und können für das Wiederauftreten des Tumors verantwortlich sein. Haikun Liu vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) betont, dass eine Therapie, die gegen Hirntumor-Stammzellen wirksam ist, der einzige Weg wäre, um einen Rückfall nach der Behandlung zu verhindern.
Identifizierung von GPD1 als Zielstruktur
Um spezifische Zielstrukturen der Hirntumor-Stammzellen zu identifizieren, verglichen Liu und seine Kollegen die Proteinausstattung von Krebsstammzellen mit der normaler Hirnstammzellen. Dabei stießen sie auf ein Enzym des Energiestoffwechsels, die Glycerol-3-Phosphat Dehydrogenase 1 (GPD1), das in Krebsstammzellen, nicht aber in Gehirnstammzellen gebildet wird.
Die Bedeutung von GPD1 für die Stammzell-Eigenschaften
Die Forscher fanden heraus, dass GPD1-produzierende Krebszellen sich nicht teilen und vor allem an der Invasionsfront des Tumors vorkommen, wo der Tumor in das gesunde Hirngewebe einwächst. Wurde die GPD1 in den Tumorstammzellen der Mäuse ausgeschaltet, so überlebten die Tiere länger. Eine Datenbankanalyse von Tumorgenomen ergab zudem, dass bei Glioblastom-Patienten eine hohe GPD1-Produktion mit einer ungünstigen Prognose korreliert.
GPD1 als Angriffsziel für neue Therapien
Liu und seine Kollegen sehen in GPD1 ein vielversprechendes Angriffsziel für neue Therapien gegen Hirntumor-Stammzellen. Da Mäuse und Menschen mit GPD1-Gendefekten keine schwerwiegenden gesundheitlichen Probleme haben, könnte das Enzym mit Wirkstoffen blockiert werden, ohne schwere Nebenwirkungen auszulösen.
BCAT1 und der Aminosäurestoffwechsel in Glioblastomen
Eine weitere wichtige Entdeckung im Bereich der Hirntumorforschung betrifft die Rolle des Enzyms BCAT1 beim Aminosäurestoffwechsel in Glioblastomen. Wissenschaftler des Nationalen Genomforschungsnetzes NGFN fanden heraus, dass Glioblastome, die besonders aggressiv sind, eine übermäßige Aktivität des Gens für BCAT1 aufweisen.
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Die Funktion von BCAT1 beim Aminosäureabbau
BCAT1 ist ein Enzym, das für den Abbau von verzweigtkettigen Aminosäuren (Valin, Leucin und Isoleucin) verantwortlich ist. Diese Aminosäuren dienen den Krebszellen als "Nahrungsquelle" und liefern ihnen Energie für Wachstum und Wucherung.
BCAT1 als Angriffsziel für zielgerichtete Therapien
Blockierten die Forscher die BCAT1-Wirkung mit einem pharmakologischen Wirkstoff, so verloren die Tumorzellen ihre Fähigkeit, in umgebendes gesundes Hirngewebe vorzudringen. Darüber hinaus schütteten sie weniger vom Neurotransmitter Glutamat aus, der für neurologische Symptome wie epileptische Anfälle verantwortlich ist. Auf Mäuse übertragen, wuchsen Glioblastomzellen, deren BCAT1-Gen blockiert worden war, nicht mehr zu Tumoren aus.
Die Zusammenarbeit von BCAT1 und IDH
Interessanterweise fanden die Forscher heraus, dass BCAT1 nur in Tumorzellen mit intakter IDH gebildet wird. Denn IDH stellt das Molekül α-Ketoglutarat her, auf das wiederum das Enzym BCAT1 angewiesen ist. Die beiden Enzyme scheinen also eine Art funktionelle Einheit beim Aminosäure-Abbau zu bilden.
Die Entwicklung von BCAT1-Inhibitoren
Bernhard Radlwimmer vom Deutschen Krebsforschungszentrum betont, dass BCAT1 ein weiteres Angriffsziel für zielgerichtete Therapien darstellt. In Zusammenarbeit mit einer Pharmafirma wird bereits nach spezifischen Wirkstoffen gegen das Enzym gesucht. Darüber hinaus soll geprüft werden, ob die BCAT1-Aktivität als zusätzlicher diagnostischer Marker für die Bösartigkeit eines Hirntumors geeignet ist.
Neue Ansätze zur Krebsbekämpfung: Die Umkehrung von Krebszellen
Neben der gezielten Hemmung von Enzymen und der Bekämpfung von Hirntumor-Stammzellen gibt es auch vielversprechende Forschungsansätze, die darauf abzielen, Krebszellen in ihren gesunden Zustand zurückzuversetzen. Südkoreanische Forscher haben einen Mechanismus entdeckt, der als "Umkehrschalter" fungieren könnte. Sie identifizierten ein Enzym, das den Abbau bestimmter krebsbedingter Proteine behindert und ihnen ermöglicht, das Tumorwachstum zu fördern. Durch die Beeinflussung dieses Enzyms könnten Krebszellen möglicherweise wieder in einen gesunden Zustand zurückversetzt werden.
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Vorasidenib: Ein neuer IDH1/2-Inhibitor für die Behandlung von Gliomen
Ein weiteres vielversprechendes Medikament für die Behandlung von Gliomen ist Vorasidenib. Vorasidenib (Voranigo®) ist ein Inhibitor der mutierten IDH1 und IDH2 und wird bei Patienten mit Astrozytomen oder Oligodendrogliomen vom Grad 2 mit einer IDH1-R132-Mutation oder einer IDH2-R172-Mutation eingesetzt.
Der Wirkmechanismus von Vorasidenib
Durch die Gabe von Vorasidenib wird die abnorme Produktion von 2-HG gedrosselt, was zu einer Ausdifferenzierung der malignen Zellen und einer Verringerung der Proliferation führt. Die Anwendung ist auf erwachsene und jugendliche Patienten ab zwölf Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg beschränkt.
Klinische Studien mit Vorasidenib
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vorasidenib wurden in der Phase-III-Studie INDIGO gezeigt. Die Ergebnisse zeigten, dass Vorasidenib das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant verlängern konnte. Die häufigsten Nebenwirkungen von Vorasidenib waren Erhöhungen der ALT-, AST- oder GGT-Werte, Ermüdung und Durchfall.
Wichtige Hinweise zur Anwendung von Vorasidenib
Bei der Anwendung von Vorasidenib sind einige wichtige Hinweise zu beachten. So kann das Medikament über die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 und CYP3A4 mit anderen Arzneistoffen interagieren. Die gleichzeitige Anwendung mit Substraten dieser Enzyme mit enger therapeutischer Breite sollte vermieden werden. Gleiches gilt für die Kombination mit starken CYP1A2-Inhibitoren. Vorasidenib kann die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen. Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter unter der Therapie und für mindestens zwei Monate nach der letzten Dosis zusätzlich mit einer Barrieremethode verhüten. Vorasidenib darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Das Stillen sollte während der Behandlung und für mindestens zwei Monate danach unterbrochen werden.
Vorasidenib im Vergleich zu Ivosidenib
Der Wirkmechanismus von Vorasidenib ist nicht ganz neu. Auch das im Jahr 2023 auf dem deutschen Markt eingeführte Ivosidenib ist eine zielgerichtete Therapie für Patienten mit Isocitrat-Dehydrogenase-(IDH-)-mutierten Tumorerkrankungen. Während Ivosidenib beim Cholangiokarzinom und bei akuter myeloischer Leukämie (AML) zum Einsatz kommt, ist Vorasidenib eine neue Option bei bestimmten Hirntumoren. Der Grund dafür ist, dass Vorasidenib im Vergleich zu Ivosidenib eine bessere ZNS-Gängigkeit aufweist.
Offene Fragen und zukünftige Forschung
Trotz der vielversprechenden Ergebnisse mit Vorasidenib bleiben noch Fragen offen. So fehlen bisher Daten, wie sich das Medikament langfristig auswirkt. Wie oft kann es bei einem Menschen eingesetzt werden, um den Tumor zu schrumpfen? Wie lange hält die Wirkung an? Und kann es die kognitive Funktionen und letztlich die Lebensqualität der Patienten verbessern? Derzeit laufen Studien, wie sich Vorasidenib mit anderen Behandlungsoptionen kombinieren lässt.
Iridoide: Ein neuer Baustein für die biotechnologische Herstellung von Krebsmitteln
Am Max-Planck-Institut für chemische Ökologie in Jena wurde ein Enzym entdeckt, das die Bildung von Iridoiden antreibt. Iridoide sind Bitterstoffe in Pflanzen, die diese vor Fressfeinden, Bakterien und Pilzen schützen. Sie kommen auch in Nahrungsmitteln wie Oliven oder Blaubeeren vor und werden eine entzündungshemmende Wirkung zugeschrieben. In der Krebsmittel-Forschung sind Iridoide Vorläufer für medizinisch wichtige Verbindungen, zum Beispiel für das Krebsmedikament Vinblastin.
Die Bedeutung des entdeckten Enzyms
Das entdeckte Enzym ist ein wichtiger Baustein für die biotechnologische Herstellung von Krebsmitteln. Anhand des Enzyms lassen sich gezielt Iridoide und davon abgeleitete Krebsmittel biotechnologisch herstellen.
Adhibin: Ein Wirkstoff zur Hemmung der Metastasierung
Ein Forschungsteam um Professor Dr. Georgios Tsiavaliaris von der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) hat einen Wirkstoff namens Adhibin entdeckt, der in einen bestimmten Schritt der komplexen Rho-Signalwege eingreift und Tumorzellen nicht nur daran hindert, feste Zellverbände zu bilden, sondern auch aktiv zu wandern. Dieser Eingriff lässt sich nutzen, um die Bildung von Metastasen zu verhindern.
Der Wirkmechanismus von Adhibin
Adhibin hebt die Motorfunktion der Myosine auf und hemmt so die Rho-Proteine noch stärker. Dadurch werden die durch Rho-GTPase vermittelten Mechanismen der Metastasenbildung unterdrückt. Anders als viele Krebsmedikamente, die auch gesunde Körperzellen abtöten, greift Adhibin nur in die Metastasenbildung ein, legt die Krebszelle also sozusagen lahm.
Zukünftige Studien mit Adhibin
Das Team hat bereits eine kleine Bibliothek mit unterschiedlichen Adhibin-Varianten erstellt. Die sollen nun möglichst in weiteren präklinischen Studien getestet werden.