Epilepsie bei Babys: Gendefekte als Ursache

Epilepsie bei Babys ist ein komplexes Thema, das viele Eltern beunruhigt. Alle Epilepsien haben ihren Ursprung im Gehirn, aber die Auslöser können vielfältig sein. Es ist wichtig, zwischen Triggern einzelner Anfälle und den eigentlichen Ursachen der Epilepsie zu unterscheiden.

Trigger vs. Ursachen

Oft werden äußere Reize wie Flackerlicht, Alkohol, Drogen, Fernsehen, Stress, Schlafmangel oder extreme Witterungswechsel als Auslöser epileptischer Anfälle angesehen. Diese Reize können jedoch lediglich sogenannte Reflexanfälle triggern, sind aber nicht die Ursache der Epilepsie selbst. Theoretisch können diese Trigger bei jedem Menschen zu akut-symptomatischen Krampfanfällen oder Fieberkrämpfen führen, auch ohne Epilepsie.

Eine Epilepsie wird dadurch definiert, dass Krampfanfälle auch ohne erkennbare Auslöser, also als nicht-provozierte Anfälle, auftreten. Die tatsächlichen Ursachen einer Epilepsie sind im Gehirn und Stoffwechsel der Betroffenen zu suchen. Jedes Ereignis, das einen Schaden im Gehirn verursacht, kann ein potenzieller Auslöser für ein epileptisches Anfallsleiden sein.

Ursachen von Epilepsie

Die Medizin unterscheidet verschiedene Ursachen von Epilepsie:

• Strukturelle Ursachen: Veränderungen am Gehirn, z. B. durch Schlaganfälle, Hirntumore oder Kopfverletzungen.
• Infektiöse Ursachen: Infektionen des Gehirns, z. B. durch Borreliose.
• Metabolische Ursachen: Veränderungen im Stoffwechsel, z. B. bei seltenen Stoffwechselerkrankungen wie Phenylketonurie.
• Immunologische Ursachen: Entzündungsvorgänge im Gehirn, bei denen das Immunsystem das Hirngewebe angreift.
• Genetische Ursachen: Defekte in Genen, die die Gehirnfunktion beeinflussen.
• Kryptogene Epilepsien: Epilepsien mit unbekannter Ursache.

Genetische Ursachen im Detail

Genetisch bedingt haben manche Menschen eine stärkere Veranlagung zu epileptischen Anfällen. Die Forschung geht davon aus, dass bei diesen Patienten ein oder mehrere Gene defekt sind, die als Ursache der Epilepsie anzusehen sind. Oft sind die betroffenen Gene nicht bekannt, und es müssen bestimmte Gen-Konstellationen vorliegen, damit es zu einer Epilepsie kommt. Daher sind diese Epilepsie-Ursachen meist nicht vererbbar, auch wenn sie neuerdings als genetische Epilepsien bezeichnet werden.

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Formen genetischer Epilepsie

• Monogenetische Epilepsie: Ein einzelnes, für die Hirnfunktion wichtiges Gen ist krankhaft verändert. Es sind über 500 Gene bekannt, deren Mutation zur Epilepsie führen kann.
• Polygenetische Epilepsie: Nicht ein einzelnes Gen ist krankhaft mutiert, sondern eine kritische Anzahl an Genen zeigt minimale Varianten ihrer Aktivität. Diese Kombination von Veränderungen führt zur Krankheit.

Genetische Diagnostik

Mittels genetischer Diagnostik (in Blutzellen) können selten Abweichungen der Chromosomenzahl (z. B. Trisomie 21) festgestellt werden. Größere Verluste von genetischem Material oder ein abnormer Zugewinn (copy number variations) können mit der sogenannten Array-CGH festgestellt werden. Meist sind dann mehrere bis viele verschiedene Gene betroffen. In aller Regel sind diese Veränderungen schicksalhaft spontan entstanden und nicht ererbt.

Von den etwa 20.000 Genen, die wir in jeder Körperzelle in uns tragen, haben tausende mit der Gehirnfunktion und -entwicklung zu tun. Wenn ein Gen, dass für die Hirnfunktion sehr wichtig ist und etwas mit der Erregung der Nervenzellen zu tun hat, krankhaft verändert ist, dann kann das zur Epilepsie führen (monogenetische Epilepsie).

Es ist sogar möglich, alle Gene des Menschen in einer einzigen Untersuchung auf Mutationen hin abzuklären (next generation sequencing, NGS). Nach dem Gendiagnostikgesetz muss vor einer genetischen Diagnostik eine umfassende Aufklärung über den Sinn und Zweck, die Methodik und den Umgang mit Zusatzbefunden erfolgen und eine Einwilligung der Betroffenen, bzw. Sorgeberechtigten eingeholt werden.

Vererbung

Die allermeisten monogenetischen Epilepsien sind nicht ererbt, sondern beruhen auf spontanen, also schicksalhaften Mutationen. Jedes Gen ist in der Zelle zweimal, also von Mutter und Vater stammend, vorhanden. Bei manchen Genen kann schon eine spontane Mutation einer Kopie des Gens zur Krankheit führen, was man „autosomal dominant“ nennt. Betroffene werden diese Mutation und die Krankheit statistisch an die Hälfte ihrer eigenen Kinder weitergeben.

Epilepsien werden selten „autosomal rezessiv“ vererbt, so dass Vater und Mutter jeweils eine Mutation und eine normale Genkopie in sich tragen und gesund sind, dann aber mit einem Risiko von 25% beide mutierten Kopien an das Kind weitergegeben werden, welches dann erkrankt. Vor einem Gentest muss also auch darüber gesprochen werden, wie man mit einer möglichen Vererbung umgeht.

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Bedeutung der Diagnose

Erfahrungsgemäß sind Eltern aber erleichtert, wenn bei ihrem Kind endlich eine Diagnose schwarz auf weiß gestellt wurde, da nicht selten vor allem die Mütter über Jahre Schuldgefühle in sich tragen („Was habe ich falsch gemacht, dass mein Kind krank ist?“). Selten kann das Wissen um den Mechanismus, dessen Störung zur Epilepsie führt, einen personalisierten Therapieansatz ermöglichen („Präzisionsmedizin“).

Wenn es sich bei dem betroffenen Gen um eines handelt, dass nur in einer bestimmten Phase der Hirnentwicklung wichtig ist, kann es sein, dass die Epilepsie nach dieser Zeit ausheilt. Andere Gene spielen lebenslang eine wichtige Rolle und eine Ausheilung der Epilepsie ist bei einer entsprechenden Mutation dann unwahrscheinlich.

Polygenetische Epilepsie und Prognose

Bei den meisten Menschen mit genetischer Epilepsie sind die Ergebnisse der Mutationssuche normal. Die exakte Ursache bleibt unklar. In den meisten dieser Fälle ist es so, dass gar nicht ein einziges, für das Gehirn wichtiges Gen krankhaft mutiert ist, sondern eine kritische Anzahl an Genen minimale Varianten ihrer Aktivität zeigen, die jede für sich eigentlich noch normal sind (Normvarianten). Dabei funktioniert das eine Gen vielleicht ein bisschen zu stark und ein anderes ein bisschen zu wenig. Erst die Kombination dieser Veränderungen führt dann zur Krankheit. Diese Veranlagung nennt man „polygenetisch“.

Gerade bei polygenetischer Epilepsie ist die Hoffnung auf einen selbstlimitierten Verlauf mit spontaner Ausheilung („verwächst sich“) groß, da ein Teil der Gene möglicherweise im Laufe der Entwicklung weniger Bedeutung haben und andere, ähnliche Gene ihre Funktion übernehmen können. Auch kann das Gleichgewicht von Erregung und Hemmung wiederhergestellt werden, wenn weitere genetische Aktivitäten im Laufe der Zeit hinzukommen und kleine Funktionsstörungen ausgleichen.

Im Grunde ist es so, dass die Langzeitprognose einer Epilepsie umso besser ist, je weniger in der diagnostischen Abklärung gefunden wird. Bei manchen Epilepsien ist es sogar so, dass von Beginn an von einer guten Langzeit-Prognose ausgegangen werden kann.

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Epilepsie bei Neugeborenen

Anfälle sind der häufigste neurologische Notfall in der Neugeborenenperiode. Die Inzidenz liegt in Ländern mit hohem durchschnittlichem Einkommen bei 1 bis 3 pro 1000 Lebendgeburten und ist in Ländern mit mittlerem bis niedrigem Einkommen deutlich höher. Die Inzidenz bei Frühgeborenen reicht von 1-10 %.

Im Gegensatz zu Anfällen im Kindes- und Erwachsenenalter handelt es sich bei Neugeborenen in den allermeisten Fällen um akut symptomatische Anfälle bei Hirninsult. Obwohl viele Ursachen zu Anfällen bei Neugeborenen führen können, sind nur wenige Ätiologien für den Großteil der Fälle verantwortlich.

Häufige Ursachen bei Neugeborenen

• Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE): Bei Reifgeborenen die häufigste Ursache, typischerweise 6-24 h nach dem hypoxischen Insult auftritt.
• Intrakraniale Blutung: Häufig bei Frühgeborenen.
• Frühkindlicher Schlaganfall
• Kortikale Malformationen
• Meningitis/Sepsis
• Metabolische Ursachen:
  • Akute metabolische Entgleisungen
  • Angeborene metabolische Erkrankungen
• Mütterlicher Drogenentzug
• Genetische Ursachen: In weniger als 15 % der Fälle stellen Neugeborenenanfälle den Beginn einer frühkindlichen und dann meist genetisch verursachten Epilepsie dar.
• Unbekannt:

Diagnostik bei Neugeborenenanfällen

Da die meisten Neugeborenenanfälle akut symptomatisch und damit teilweise behandelbar sind, sollten sich die ersten Untersuchungen auf mögliche Ursachen, die eine sofortige spezifische Therapie erfordern, konzentrieren. Nach initialer Stabilisierung des Neugeborenen und Ausschluss einer Hypoglykämie oder Elektrolytentgleisung sollte relativ schnell nach metabolischen oder infektiösen Ursachen gesucht werden.

Eine kraniale Ultraschalluntersuchung ist schnell verfügbar und nicht invasiv. Allerdings ist in den meisten Fällen eine Magnetresonanztomographie (MRT) indiziert, um andere klinisch wichtige Pathologien wie z. B. Hirninfarkt, subdurale und subarachnoidale Blutung oder zerebrale Fehlbildungen zu erkennen.

Die Diagnose von Neugeborenenanfällen muss mittels EEG bestätigt werden. Die polygraphische Ableitung sollte mindestens 10 EEG-Kanäle, EKG (Elektrokardiogramm), Ableitung von Atmung und Oberflächen-Elektromyographie (EMG) von beiden Deltoidmuskeln und das synchrone Video als Goldstandard einschließen.

Therapie bei Neugeborenenanfällen

Phenobarbital ist weltweit das Medikament der 1. Wahl zur Behandlung von Neugeborenen. Die Empfehlungen für Medikamente der 2. Wahl variieren je nach Land und Kontinent und schließen Levetiracetam, Phenytoin, Clonazepam, Midazolam und Lidocain ein.

Spezifische Epilepsie-Syndrome im Säuglingsalter

Es gibt einige spezifische Epilepsie-Syndrome, die im Säuglingsalter auftreten und häufig genetische Ursachen haben:

• Selbstlimitierende neonatale Epilepsie (SeLNE): Anfälle beginnen meist zwischen dem 2. und 7. Lebenstag bei ansonsten gesund imponierenden Neugeborenen. Die Anfälle sind hauptsächlich fokal klonisch oder fokal tonisch und gehen häufig mit Automatismen und/oder autonomen Symptomen wie Apnoen einher. Die Anfälle klingen meist innerhalb weniger Wochen bis Monate ab. Die weitere Entwicklung und der neurologische Befund sind meist unauffällig. Die SeLNE wird hauptsächlich durch Funktionsverlust-Mutationen in KCNQ2 und KCNQ3 verursacht.
• Frühe myoklonische Enzephalopathie: Ein Syndrom, das oft im Rahmen angeborener Stoffwechselstörungen auftritt. Der Epilepsiebeginn liegt fast immer im ersten Lebensmonat. Typischerweise treten ein fragmentierter Myoklonus oder massive Myoklonien auf, manchmal auch fokale motorische Anfälle. Die EEG-Hintergrundaktivität ist immer abnorm mit einem Burst-Suppression-Muster. Die Anfälle sind nahezu immer medikamentenresistent.
• Ohtahara-Syndrom: Die betroffenen Säuglinge erkranken in den ersten 3 Lebensmonaten und zeigen v. a. tonische Anfälle (und später tonische Spasmen), die häufig in Clustern auftreten. Das EEG zeichnet sich durch ein Burst-Suppression-Muster aus. Das Ohtahara-Syndrom ist meist strukturell bedingt und tritt häufig im Rahmen zerebraler Fehlbildungen auf. Genetische Ursachen werden immer häufiger als Ursache erkannt und schließen Mutationen in STXBP1, KCNQ2, SCN2A und vielen anderen Genen ein.
• West-Syndrom (BNS-Epilepsie): Eine seltene Form der kindlichen Epilepsie, die im Alter von 2 bis 8 Monaten beginnt. Die Krämpfe äußern sich mit heftigen Muskelzuckungen (Blitz-Nick-Salaam-Anfälle). Es kommt zu einer Beugebewegung des Kopfes und des Rumpfes, einem Auseinanderbreiten und anschließenden Beugen der Arme und einem Anziehen der Beine. Die BNS-Anfälle werden vor allem morgens nach dem Aufwachen beobachtet. Das gemeinsame Merkmal dieser Anfälle sind mehr oder weniger stark ausgeprägte Muskelzuckungen (Myoklonien).

Weitere genetische Epilepsieformen

Neben den oben genannten Syndromen gibt es noch weitere genetisch bedingte Epilepsieformen:

• SCN1A-assoziierte Epilepsie: Ein weites Krankheitsspektrum, das von einfachen Fieberkrämpfen bis hin zum Dravet-Syndrom reicht.
• KCNQ2-assoziierte Epilepsie: Ein Spektrum von epileptischen Phänotypen beim Neugeborenen, das von einer benignen familiären neonatalen Epilepsie bis hin zur neonatalen epileptischen Enzephalopathie reicht.
• GRIN2A-assoziierte Epilepsie: Geht häufig mit einer Störung der Sprachentwicklung einher.
• STXBP1-Enzephalopathie: Gekennzeichnet durch eine früh einsetzende Enzephalopathie mit Epilepsie, geistige Entwicklungsstörung und refraktäre Anfälle.
• CHD2-assoziierte epileptische Enzephalopathie: Gekennzeichnet durch eine früh einsetzende epileptische Enzephalopathie mit refraktären Anfällen und kognitive Verlangsamung.
• SYNGAP1-assoziierte geistige Entwicklungsstörung: Gekennzeichnet durch eine Entwicklungsverzögerung oder geistige Entwicklungsstörung, eine generalisierte Epilepsie und eine Autismus-Spektrum-Störung.
• DEPDC5-assoziierte Epilepsie: Umfasst eine Reihe von Epilepsiesyndromen, die fast alle durch fokale Anfälle gekennzeichnet sind.
• SCN8A-assoziierte Epilepsie mit Enzephalopathie: Gekennzeichnet durch eine Entwicklungsverzögerung, Anfallsbeginn in den ersten 18 Lebensmonaten und eine schwer einstellbare Epilepsie.
• SLC12A5-assoziierte Epilepsie: Gekennzeichnet durch den Beginn der Anfälle vor dem Alter von sechs Monaten und entweder durch eine Entwicklungsverzögerung oder eine Entwicklungsregression mit Anfallsbeginn.
• KCNT1-assoziierte Epilepsie: Am häufigsten mit zwei Phänotypen assoziiert, der Epilepsie des Säuglingsalters mit wandernden fokalen Anfällen (EIMFS) und der autosomal-dominanten nächtlichen Frontallappenepilepsie (ADNFLE).

Forschung und neue Erkenntnisse

Die Ursachenforschung bei Intelligenzminderung oder Epilepsie ist ein aktives Feld. Durch die Analyse der kompletten codierenden Sequenz des menschlichen Erbguts können in etwa 40 bis 50 Prozent der Fälle Diagnosen gestellt werden. Internationale Forschungsprogramme tragen dazu bei, neue genetische Ursachen zu identifizieren.

Beispiele für neue Entdeckungen

• CHKA-Gen: Mutationen in diesem Gen wurden als Ursache für schwere Entwicklungsstörung, Epilepsie, Bewegungsstörung und einen zu kleinen Kopf identifiziert.
• ATP2B1-Gen: Mutationen in diesem Gen wurden als neue Ursache für eine Entwicklungsverzögerung beschrieben.

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