Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, die durch wiederholte unprovozierte Anfälle gekennzeichnet ist. Diese Anfälle entstehen durch abnorme elektrische Entladungen im Gehirn. Die Ursachen für Epilepsie sind vielfältig und können sowohl genetische als auch erworbene Faktoren umfassen. Bei Kindern manifestiert sich Epilepsie oft anders als bei Erwachsenen, und die Ursachen sowie die Behandlung können variieren. Dieser Artikel beleuchtet den Zusammenhang zwischen Epilepsie, Dopamin und Genetik bei Kindern und stellt neue Forschungsansätze vor.
Rolando-Epilepsie: Eine häufige Form im Kindesalter
Eine spezifische Form der Epilepsie, die vor allem Kinder betrifft, ist die Rolando-Epilepsie. Sie tritt typischerweise zwischen dem fünften und achten Lebensjahr auf und verschwindet meist mit Beginn der Pubertät. Die Anfälle sind oft kurz und treten vor allem im Schlaf auf. Sie können sich durch Zuckungen im Gesichtsbereich und vorübergehende Sprechstörungen äußern.
Auswirkungen auf die Hirnaktivität und kognitive Entwicklung
Obwohl die Rolando-Epilepsie in der Regel einen milden Verlauf hat und oft unbehandelt bleibt, kann sie die normale Hirnaktivität im Schlaf beeinträchtigen. Dies ist besonders problematisch, da der Schlaf eine wichtige Rolle bei der kognitiven Entwicklung von Kindern spielt. Lern- und Sprachschwierigkeiten, Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen können mit der Rolando-Epilepsie in Verbindung gebracht werden.
Eine Studie der Universität Tübingen untersuchte die Hirnaktivität von Kindern mit Rolando-Epilepsie im Vergleich zu gesunden Kindern. Dabei wurden Unterschiede in den sogenannten Schlafspindeln festgestellt, einem Aktivitätsmuster, das wichtig für die Gedächtnisverarbeitung im Schlaf ist. Zudem wurden epileptische Entladungen, sogenannte Spikes, gemessen, deren Rate und Stärke mit der Ausprägung von Entwicklungsbeeinträchtigungen in Verbindung gebracht werden.
Therapieansätze durch auditive Stimulation
Die Forscher fanden heraus, dass die Verbindungen zwischen dem Zwischenhirn und der Großhirnrinde sowohl an der Entstehung von Spikes als auch von Schlafspindeln beteiligt sind. Ausgehend von der Erkenntnis, dass sich Schlafspindeln durch Laute stimulieren lassen, führten sie Experimente mit auditiver Stimulation im Schlaf durch. Dabei zeigte sich, dass leise abgespielte Laute die Spikefrequenz verminderten und die Intensität der darauffolgenden Spikes reduzierten.
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Die auditive Stimulation führte zur Entstehung von Schlafspindeln im EEG, was ein Indikator für plastische Prozesse im Gehirn ist, die zur Festigung von Gedächtnisinhalten führen. Dieser Ansatz könnte dazu beitragen, die mit der Rolando-Epilepsie verbundenen ungünstigen epileptischen Entladungen zu unterdrücken. Weitere Studien sind jedoch notwendig, um die Ergebnisse zu bestätigen und zu untersuchen, ob die Unterdrückung der Spikes zu kognitiven Verbesserungen bei den betroffenen Kindern führt.
Die Rolle von Dopamin bei Epilepsie
Dopamin ist ein wichtiger Neurotransmitter, der eine Vielzahl von Funktionen im Gehirn reguliert, darunter Aufmerksamkeit, Lernen und die Erregbarkeit neuronaler Netzwerke. Eine Studie des Universitätsklinikums Bonn (UKB) und der Universität Bonn hat Hinweise auf tiefgreifende Veränderungen im Dopamin-System bei fokaler kortikaler Dysplasie (FCD) Typ 2 gefunden, einer angeborenen Fehlbildung der Großhirnrinde, die häufig mit schwer behandelbarer Epilepsie einhergeht.
Fokale kortikale Dysplasie (FCD) Typ 2
Bei FCD Typ 2 sind Nervenzellen und ihre Schichtstrukturen in den betroffenen Hirnarealen untypisch angeordnet, was eine medikamentöse Therapie oft erschwert. Die Studie zeigte, dass die dopaminerge Versorgung in diesen Arealen verändert ist.
Auswirkungen auf neuronale Netzwerke
Die Ergebnisse deuten auf ein gestörtes dopaminerges System bei FCD Typ 2 hin. Dopamin moduliert die Erregbarkeit neuronaler Netzwerke sowie deren Ausbildung im sich entwickelnden Kortex. Diese Erkenntnisse erweitern das Verständnis der komplexen Neuropathologie von Dysplasien. Die Studie kombinierte umfassende molekulare Analysen menschlicher Gewebeproben mit einem präklinischen Mausmodell, das die genetischen Veränderungen bei FCD Typ 2 abbildet.
Genetische Ursachen von Epilepsie
Die Forschung geht davon aus, dass bei vielen Patienten mit Epilepsie ein oder mehrere Gene defekt sind, die als Ursache der Erkrankung anzusehen sind. Häufig sind die betroffenen Gene nicht bekannt, und es müssen bestimmte Gen-Konstellationen vorliegen, damit es zu einer Epilepsie kommt. Daher sind diese Epilepsie-Ursachen meist nicht vererbbar, auch wenn sie neuerdings als genetische Epilepsien bezeichnet werden.
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Monogenetische Epilepsien
In einigen Fällen kann eine Mutation in einem einzigen Gen, das für die Hirnfunktion wichtig ist, zu Epilepsie führen. Es sind über 500 Gene bekannt, deren Mutation Epilepsie verursachen kann. Diese Gene können im Labor einzeln oder im Rahmen der modernen Abklärung alle gleichzeitig untersucht werden (Next-Generation-Sequencing, NGS). Die allermeisten monogenetischen Epilepsien sind nicht ererbt, sondern beruhen auf spontanen, also schicksalhaften Mutationen.
Polygenetische Epilepsien
Bei den meisten Menschen mit genetischer Epilepsie sind die Ergebnisse der Mutationssuche normal. Die exakte Ursache bleibt unklar. In den meisten dieser Fälle ist es so, dass gar nicht ein einziges, für das Gehirn wichtiges Gen krankhaft mutiert ist, sondern eine kritische Anzahl an Genen minimale Varianten ihrer Aktivität zeigen, die jede für sich eigentlich noch normal sind (Normvarianten). Erst die Kombination dieser Veränderungen führt dann zur Krankheit. Diese Veranlagung nennt man „polygenetisch“.
Dravet-Syndrom
Ein Beispiel für eine genetisch bedingte Epilepsie ist das Dravet-Syndrom. Bei dieser Erkrankung entwickeln sich die Kinder nach der Geburt erst völlig normal, bis sie im Alter von 3 bis 9 Monaten den ersten epileptischen Anfall erleiden. Dieser tritt häufig in Verbindung mit Fieber auf. Später können die Anfälle auch durch Übermüdung, Gefühlsausbrüche oder Infektionen ausgelöst werden und lassen sich häufig nur schwer bis gar nicht mit Medikamenten behandeln. In rund 80 Prozent der Fälle beruht die Erkrankung auf einer zufälligen Veränderung des Gens SCN1A.
Extrapyramidale Bewegungsstörungen und Dystonien
Neben Epilepsie können bei Kindern auch extrapyramidale Bewegungsstörungen auftreten. Diese Störungen betreffen die Basalganglien, eine Gruppe von Hirnstrukturen, die für die Steuerung von Bewegungen verantwortlich sind. Zu den extrapyramidalen Bewegungsstörungen gehören Dystonien, Chorea, Ballismus, Myoklonus, Tics und Tremor.
Dystonien
Dystonien sind Bewegungsstörungen, die durch anhaltende oder intermittierende Muskelkontraktionen gekennzeichnet sind. Diese Kontraktionen verursachen abnorme, häufig repetitive, drehende Bewegungen, Haltungen oder beides. Dystone Bewegungen folgen typischerweise einem Muster und können mit Tremor oder Myoklonien einhergehen. Dystonien werden häufig durch Willkürbewegungen ausgelöst oder akzentuiert und sind mit Überlaufbewegungen assoziiert.
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Genetische Klassifikation der Dystonien
Die genetische Klassifikation der Dystonien unterscheidet zwei Hauptachsen: eine klinische und eine ätiologische. Klinische Merkmale umfassen das Erkrankungsalter, die Symptomverteilung, den zeitlichen Verlauf und mögliche begleitende Zeichen. Die ätiologische Achse umfasst ein breites Spektrum von traumatisch über metabolisch, entzündlich bis genetisch. Die aktuelle Nomenklatur genetischer Dystonien kombiniert das Präfix „DYT“, das - mit einem Bindestrich getrennt - vom betreffenden kausalen Gen gefolgt ist (z. B. DYT-TOR1A).
Isolierte monogene Dystonien
Ein vollständiger und nach spezifischen demografischen und genetischen Merkmalen filterbarer Überblick über die isolierten und ausgewählte kombinierte Dystonieformen findet sich unter www.mdsgene.org. Die meisten der hier beschriebenen isolierten Dystonien folgen üblicherweise einem autosomal-dominanten Erbgang; bei einigen Genen sind verschiedene Erbgänge dokumentiert. Die Mutationen in den entsprechenden Genen zeigen eine reduzierte Penetranz, d. h. ein Teil der Mutationsträger manifestiert die Erkrankung nicht.
DYT-TOR1A Dystonie
Diese Dystonieform, auch als Oppenheim-Dystonie, Dystonia musculorum deformans und früher DYT1-Dystonie bekannt, manifestiert sich typischerweise in der Kindheit in einer Extremität, häufig an einem Bein. Die Dystonie breitet sich im Verlauf zumeist auf andere Körperregionen in kaudo-kranialer Richtung aus und spart Hals und Gesicht nicht selten aus. Die weltweit in >95 vorkommende Mutation im Torsin1A (TOR1A)-Gen ist eine Dreibasenpaar-Deletion (GAG) in Exon 5. Die Penetranz dieser Mutation ist auf ca. 30 reduziert; isolierte Formen (z. B. als Schreibkrampf) können ebenfalls vorkommen.
DYT-THAP1 Dystonie
Das Erkrankungsalter dieser Dystonieform liegt typischerweise in der Jugend und betrifft vorwiegende die Muskeln der Zunge, des Larynx und des Gesichtes, was häufig in eine prominente Dysphonie mündet und bis zur Aphonie führen kann. Eine Tendenz zur Generalisierung besteht ebenfalls, wobei die unteren Extremitäten jedoch häufig nur gering betroffen sind. Im Gegensatz zu DYT-TOR1A sind >100 unterschiedliche Mutationen im THAP1 domain-containing 1 (THAP1)-Gen bekannt. Die Penetranz dieser Mutationen ist mit ca. 50 ebenfalls reduziert.
DYT-PRKRA Dystonie
Bislang selten diagnostizierte Dystonie, jedoch interessant durch den gemeinsam regulierten Signalweg, der eine durch Interferon Typ 1 beeinflusste intrazelluläre Stressantwort reguliert - z. B. auf Virusinfektion, Hypoxie oder vermehrte Speicherprodukte. Ein essenzieller Teil dieser intrazellulären Stressantwort ist die Phosphorylierung von eukaryotic initiation factor 2 alpha durch die Kinase EIF2AK2, die unmittelbar von PRKRA reguliert wird.
Neurotransmitterstörungen
Neurotransmitter sind chemische Botenstoffe, die für die Signalübertragung zwischen Nervenzellen verantwortlich sind. Angeborene Störungen in deren Synthese, Transport oder Abbau können zu Symptomen wie Muskelhypotonie, psychomotorischer Retardierung und Epilepsie führen. Zu den wichtigsten Neurotransmittern gehören die biogenen Amine Dopamin, Adrenalin und Noradrenalin sowie Serotonin. Tetrahydrobiopterin ist ein essentieller Co-Faktor in der Synthese der biogenen Amine. Eine Reihe von Defekten im Stoffwechsel der biogenen Amine und der Pterine kann molekulargenetisch aufgeklärt werden.