Familiäre Häufung von Epilepsie: Ursachen und Genetische Aspekte

Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, die durch wiederkehrende epileptische Anfälle gekennzeichnet ist. Weltweit sind etwa 50 Millionen Menschen von Epilepsie betroffen, wobei 80 % der Fälle in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen auftreten. Die Ursachen der Epilepsie können vielfältig sein und reichen von genetischen Faktoren über strukturelle Hirnschäden bis hin zu Infektionen und Stoffwechselstörungen. In vielen Fällen bleibt die genaue Ursache jedoch unklar.

Ursachen von Epilepsie

Die Medizin unterscheidet derzeit strukturelle, infektiöse, metabolische, genetische und immunologische Ursachen. Es gibt auch sogenannte kryptogene Epilepsien, die heute schlichtweg als Epilepsie mit unbekannter Ursache bezeichnet werden.

Genetische Faktoren

Die genetische Veranlagung spielt bei Epilepsie eine wichtige Rolle. Forscher haben herausgefunden, dass verschiedene Arten von Epilepsie mit bestimmten Genen in Verbindung gebracht werden können. Man geht davon aus, dass sowohl genetische als auch Umweltfaktoren bei der Entstehung von Epilepsie eine Rolle spielen. In einigen Fällen kann es sich bei den genetischen Veränderungen um neue Mutationen handeln, die nicht von den Eltern vererbt wurden. Diese genetischen Einflüsse machen eine Person anfälliger für Umweltbedingungen, die Epilepsie auslösen können.

Die häufigsten Ursachen sind die genetischen oder auch idiopathischen Epilepsieursachen. Genetisch bedingt haben manche Menschen eine stärkere Veranlagung zu epileptischen Anfällen als andere. Die Forschung geht heute davon aus, dass bei diesen Patienten ein oder mehrere Gene defekt sind, die als Ursache der Epilepsie anzusehen sind. Häufig sind die betroffenen Gene nicht bekannt, und es müssen bestimmte Gen-Konstellationen vorliegen, damit es zu einer Epilepsie kommt. Daher sind diese Epilepsie-Ursachen meist nicht vererbbar, auch wenn sie neuerdings als genetische Epilepsien bezeichnet werden.

Es gibt weitere, spezielle Vererbungsformen, die bei Epilepsien ebenfalls eine Rolle spielen können. Das Wissen um diese Vererbungsformen ist wichtig z. B. für die Frage des Wiederholungsrisikos bei weiterem Kinderwunsch.

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Strukturelle Hirnschäden

Hirnschäden können durch verschiedene Ereignisse im Leben eines Menschen entstehen und zu Epilepsie führen. Traumatische Hirnverletzungen, wie sie bei Unfällen vorkommen können, gehören ebenso dazu wie Schlaganfälle, die die Sauerstoffversorgung des Gehirns einschränken. Auch angeborene Fehlbildungen oder Entwicklungsstörungen des Gehirns können epileptische Anfälle auslösen. Strukturelle Veränderungen am Gehirn entstehen beispielsweise durch Schlaganfälle oder Tumore.

Infektionen des Gehirns

Infektionen des Gehirns wie Meningitis oder Enzephalitis können zu Entzündungen führen, die wiederum epileptische Anfälle auslösen können. In einigen Teilen der Welt, insbesondere in den Tropen, sind parasitäre Infektionen wie die Neurozystizerkose eine häufige Ursache von Epilepsie. Infektionen des Gehirns können unter anderem durch Borreliose hervorgerufen werden.

Metabolische Ursachen

Metabolische oder stoffwechselbedingte Ursachen spielen eine Rolle und beziehen sich auf Probleme mit den Enzymen im Körper, die die Nahrung verarbeiten. Wenn diese Enzyme nicht richtig funktionieren, kann es zu Störungen beim Abbau der Nahrung oder bei der Energiegewinnung kommen, was wiederum Krampfanfälle auslösen kann. Metabolische Veränderungen, also solche, die den Stoffwechsel betreffen, stehen z. B. mit seltenen Stoffwechselerkrankungen, wie der Phenylketonurie* in Verbindung.

Immunologische Ursachen

Bei manchen Menschen führen Veränderungen der Immunfunktion dazu, dass das Immunsystem körpereigenes Gewebe angreift, was zu Entzündungen im Gehirn führen kann. Diese Entzündungsprozesse können die normale elektrische Aktivität des Gehirns beeinträchtigen und zu Epilepsie führen. Bei den immunologischen Ursachen handelt es sich um Entzündungsvorgänge im Gehirn, z. B. wenn die eigene Körperabwehr (Immunsystem) das Hirngewebe angreift und es zu einer Hirnhautentzündung kommt.

Einfluss des Lebensstils

Verschiedene Umwelteinflüsse können epileptische Anfälle auslösen, sind aber keine direkten Ursachen der Erkrankung. Zu diesen Auslösern gehören Schlafmangel, übermäßiger Alkoholkonsum, Stress, das Absetzen von Medikamenten und manchmal auch das Auslassen von Mahlzeiten oder Flüssigkeitsmangel. Das Erkennen und Vermeiden solcher Auslöser kann dazu beitragen, die Anfallshäufigkeit bei Menschen mit Epilepsie zu verringern.

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Genetische Epilepsieformen im Detail

Epilepsien treten mit einer Häufigkeit von 0,5 bis 1 % auf, und knapp die Hälfte beginnt bereits im Kindesalter. In der heterogenen Gruppe der Epilepsien sind mindestens 50 % genetisch bedingt, wobei die Ursache in den meisten Fällen multifaktoriell bzw. polygen ist. Nur 1 bis 2 % der sog. idiopathischen Epilepsien folgt einem monogenen Erbgang.

Idiopathisch Generalisierte Epilepsien (IGE)

Idiopathisch generalisierte Epilepsien (IGE, nach neuer Klassifikation genetisch generalisierte Epilepsien, GGE) stellen eine Gruppe von altersabhängig auftretenden, meist gut therapierbaren, Epilepsieformen dar. Die meisten Formen der idiopathisch generalisierten Epilepsien werden durch das Zusammentreffen verschiedener Risikofaktoren verursacht. Die einzelnen Faktoren sind in der Mehrzahl noch nicht bekannt und eine genetische Untersuchung ist daher nicht sinnvoll.

Monogen vererbte Formen sind innerhalb der Gruppe der IGE selten und Veränderungen in verschiedenen Genen konnten nur in einzelnen Familien gefunden werden. Eine Ausnahme bildet die sogenannte Glukose-Transporter Störung (GLUT1-Defizienz), die sowohl mit schweren Krankheitsbildern, gekennzeichnet durch eine Epilepsie, eine verzögerte Entwicklung, ein vermindertes Kopfwachstum und eine Störung der normalen Bewegungsmuster, als auch mit speziellen Formen der IGE wie z. B. einer besonders früh beginnenden Absence-Epilepsie oder einer myoklonisch-astatischen Epilepsie verbunden sein können. Durch genetische Veränderungen in dem zugehörigen Gen ist die Funktion des Zucker-Transports vom Blut ins Gehirn eingeschränkt. Für Patienten mit einer Störung des Glukose-Transporters stellt die ketogene Diät eine spezifische Therapiemöglichkeit dar, da hierbei Ketonkörper statt Zucker die Energieversorgung des Gehirns übernehmen. Mögliche Hinweise auf das Vorliegen einer solchen Störung sind zusätzliche Bewegungsstörungen, etwa eine Gangunsicherheit oder unwillkürliche Bewegungen nach Belastung und eine Verschlechterung der Epilepsie nach Fasten und bei Nüchternheit. Die Diagnose kann durch Untersuchung des Zuckerwerts im Nervenwasser (Liquor) und/oder eine genetische Untersuchung gestellt werden.

Fokale Epilepsien

Für einige selten auftretende fokale Epilepsieformen wie die familiäre Frontallappenepilepsie mit nächtlichen Anfällen und die familiär auftretende Temporallappenepilepsie mit Auren, die durch akustische Phänomene gekennzeichnet sind, sind genetische Ursachen bekannt und einer genetischen Untersuchung zugänglich. Auf die Therapie dieser meist gut behandelbaren Epilepsieformen hat das Wissen über die genetischen Ursachen allerdings keinen Einfluss, sinnvoll ist die genetische Diagnostik zur Vermeidung weiterer Untersuchungen und um eine genetische Beratung der Familie zu ermöglichen.

Bei den häufiger auftretenden fokalen Epilepsien des Kindes- und Jugendalters wie der Rolando Epilepsie sind in den letzten Jahren einzelne genetische Veränderungen gefunden worden, die aber insgesamt nur einen sehr kleinen Teil der Epilepsien erklären. Eine genetische Untersuchung macht daher nur in Ausnahmefällen und bei schweren Verläufen Sinn.

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Fokale Epilepsien stellen mit etwa 60 % den größten Anteil aller Epilepsieformen dar. Trotz dramatischer Fortschritte in der hochauflösenden Bildgebung bleibt die morphologische Ursache einer fokalen Epilepsie in mehr als der Hälfte der Fälle ungeklärt. In einigen dieser MRT-unauffälligen Formen spielen genetische Ursachen bei der Epileptogenese eine wichtige Rolle. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass selbst fokale Epilepsien, für die eine strukturelle Läsion im MRT nachweisbar ist, genetisch bedingt sein können.

Epileptische Enzephalopathien

Epileptische Enzephalopathien umfassen ein breites Spektrum schwer verlaufender Krankheitsbilder mit meist frühem Beginn, oft bereits in den ersten Lebenswochen oder -monaten. Neben der Epilepsie liegen unterschiedlich ausgeprägte Entwicklungsprobleme vor. Zu einem Teil lassen sich epileptische Enzephalopathien klar definierten Krankheitsformen wie dem Dravet-Syndrom zuordnen, deren genetische Ursachen bekannt sind. Auch für andere Formen wie dem West-Syndrom wurden mittlerweile eine Reihe genetischer Veränderungen gefunden, die für das Auftreten der Erkrankung verantwortlich scheinen.

Kennzeichnend für diese Gruppen von Epilepsien ist die große Vielfalt möglicher genetischer Veränderungen, die oft zu ähnlichen Krankheitsbildern führen. Dies beschreibt gleichzeitig das Problem der genetischen Diagnostik, die sich meist nicht auf ein Gen beschränken kann (wie die Untersuchung des Gens SCN1A bei Patienten mit Dravet-Syndrom), sondern eine Vielzahl von Genen nacheinander oder mittels neuerer Methoden (wie der Gen-Panel-Untersuchung) abklären muss. Entsprechend dieser sogenannten genetischen Heterogenität sind für einen großen Teil der Patienten mit früh beginnenden, schwer verlaufenden Epilepsieformen die verursachenden genetischen Veränderungen noch nicht bekannt.

Bedeutung Genetischer Untersuchungen in der Praxis

Die Kenntnis über genetische Ursachen von Epilepsien kann vor weiteren, unnötigen und häufig belastenden diagnostischen Maßnahmen schützen, eine genetische Beratung ermöglichen, zur Therapieoptimierung dienen und eine gewisse Einordnung der Prognose erlauben. In der Regel sollte bereits vor Einleitung genetischer Untersuchungen eine Vorstellung bei einem Humangenetiker erfolgen. Hier können in enger Abstimmung mit dem behandelnden Epileptologen die Notwendigkeit und Auswahl genetischer Untersuchungen geklärt werden und Patient und Eltern über deren Grundlagen sowie mögliche Ergebnisse aufgeklärt werden. Alternativ können genetische Untersuchungen auch aus der epileptologischen Sprechstunde heraus nach entsprechender Aufklärung und Einwilligung des Patienten oder der Eltern initiiert werden, eine genetische Beratung sollte dann spätestens bei Vorliegen auffälliger Befunde erfolgen.

Auch Patienten, für die eine genetische Testung nicht in Frage kommt, sollten einer genetischen Beratung zugeführt werden. Bei betroffenen Patienten und in den Familien existieren häufig Fehleinschätzungen hinsichtlich des Risikos einer Vererbung der Epilepsie. Daher sollen Patienten oder Patienteneltern spätestens bei bestehendem Kinderwunsch über das Wiederholungsrisiko aufgeklärt werden und damit Klarheit über das tatsächliche Risiko erhalten.

Epilepsiegenetik in der Forschung

In der Forschung konnten in den letzten Jahren zahlreiche Gene identifiziert werden, die für die Entstehung unterschiedlicher Epilepsieformen wichtig sind. Neue Methoden ermöglichen die Untersuchung mehrerer Gene oder gar der Gesamtheit aller Gene in kurzer Zeit (sogenannte Gen-Panel-Analysen und Exom- oder Genom-Sequenzierungen). Problematisch ist aktuell häufig noch die Einordnung der Ergebnisse, da nach dem bekannten Motto „wer suchet, der findet“ zwar viele Veränderungen identifiziert werden können, deren Bedeutung für die Epilepsie aber erst in aufwendigen weiteren Untersuchungsschritten geklärt werden muss. Eine sehr wichtige Entwicklung der letzten Jahre ist dafür die zunehmende Zusammenarbeit und Vernetzung von Forschern weltweit, die so Kräfte bündeln und die Erforschung genetischer Ursachen von Epilepsien vorantreiben können.

Zunehmend gelingt die Übertragung der neuen Methoden und der Kenntnisse über verantwortliche Gene in die klinische Arbeit und genetische Diagnostik. Schwierig ist aktuell noch die Nutzung des neu erworbenen Wissens für Entscheidungen zur Therapieoptimierung oder gar die Entwicklung neuer Therapien. Einzelne Beispiele machen hier aber Mut für die nähere und fernere Zukunft.

Diagnostische Verfahren

In der Routinediagnostik zur ätiologischen Abklärung einer bestehenden Epilepsie erfahren Patienten in der Regel eine umfangreiche klinische Phänotypisierung, die neben EEG und bildgebender Untersuchung, insbesondere Magnetresonanztomographie, verschiedene Laboranalysen beinhaltet. In Bezug auf die Identifikation der ätiologischen Ursache einer Epilepsieerkrankung ist die diagnostische Ausbeute dieser Phänotypisierung jedoch gering.

• EEG (Elektroenzephalogramm): Das EEG kann zwar Auskunft über anhaltende epileptische Aktivität geben; unter Umständen erlaubt es sogar eine grobe Klassifizierung der Epilepsie. Jedoch ermöglicht es kaum Rückschlüsse auf die tatsächliche, ggf. genetische Ätiologie, da der EEG-Phänotyp wiederum kaum Rückschlüsse auf den Genotyp zulässt.
• MRT (Magnetresonanztomographie): Mit der bildgebenden Untersuchung verhält es sich nur wenig anders. In einer aktuellen Studie wurden bei 273 von 725 Kindern (37,7 %) mit neu diagnostizierter Epilepsie morphologische Auffälligkeiten im MRT gefunden.
• Laboranalysen: Einzig die Analyse verschiedener Laborparameter erschien in einer gewissen Anzahl von Fällen bei der ätiologischen Diagnosestellung hilfreich. Hierbei verschaffte insbesondere eine umfangreiche metabolische Diagnostik gelegentlich Klarheit.
• Molekulare Karyotypisierung: Die molekulare Karyotypisierung mithilfe von Microarrays ist hingegen durchaus mit einer erwähnenswerten diagnostischen Ausbeute verbunden.
• Gezielte Einzelgendiagnostik: Die gezielte Einzelgendiagnostik gerät aufgrund der Möglichkeit von Panel- bzw. Exomsequenzierungen immer weiter in den Hintergrund. Bei einigen Erkrankungen mit spezifischer Symptomatik jedoch kann die klinische Treffsicherheit in Bezug auf das ursächliche Gen beträchtlich sein. Beim klassischen Dravet-Syndrom findet man beispielsweise in >80 % der Fälle eine pathogene Variante des SCN1A-Gens.
• Genetische Hochdurchsatzdiagnostik: Die genetische Hochdurchsatzdiagnostik hat in den letzten Jahren zu einem dramatischen Wissenszuwachs geführt. Insbesondere die Paneldiagnostik findet in der Epilepsiegenetik breite Anwendung. Die diagnostische Ausbeute der Epilepsie-Panel-Diagnostik beträgt gemäß Literatur 18-48 %, ist aber nicht frei von „selection bias“. Jüngere Studien an großen Kohorten mit niedrigem Selection bias zeigen eine zu erwartende Ausbeute von gut 25 %. Je nach Phänotyp kann es jedoch deutliche Abweichungen geben. Je nach Anbieter variieren Epilepsie-Panels jedoch in Gengehalt und Größe beträchtlich.
• Exomsequenzierung: Die Exomsequenzierung übertrifft erwartungsgemäß die Ausbeute der Epilepsie-Panel-Diagnostik und detektiert pathogene Varianten in 25-44 % der Fälle. Interessanterweise zeigte sich, dass das Mutationsspektrum von Patienten mit Entwicklungsstörung und unspezifischer Epilepsie sehr ähnlich war zu jenem von Patienten mit spezifischer EE/DEE. Jedoch gab es wiederum einen deutlichen Unterschied zum Mutationsspektrum der Patienten mit Entwicklungsstörung ohne Epilepsie. Je nachdem, ob zusätzlich eine Epilepsie vorliegt oder nicht, scheinen genetisch bedingte Entwicklungsstörungen somit auf unterschiedliche Pathomechanismen zurückzuführen zu sein.

Therapieansätze

Die Behandlung von Epilepsie zielt darauf ab, die Anfälle zu kontrollieren und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern.

• Antiepileptika: Diese Medikamente sind die erste Wahl zur Kontrolle von epileptischen Anfällen. Etwa zwei Drittel der Patienten mit Epilepsie können ihre Anfälle durch Antiepileptika erfolgreich kontrollieren.
• Vagusnervstimulation: Hierbei handelt es sich um ein Verfahren, bei dem ein elektrischer Impulsgeber unter die Haut implantiert wird, der elektrische Signale an den Vagusnerv sendet.
• Ketogene Diät: Die ketogene Diät, eine fettreiche, kohlenhydratarme Ernährungsweise, kann bei einigen Patienten, insbesondere bei Kindern, zur Kontrolle von Anfällen beitragen.

Für einige der häufigen genetisch bedingten Epilepsien gibt es eindeutige Nachweise von Wirksamkeit, Wirkungslosigkeit oder gar Kontraindikation verschiedener antiepileptischer Therapien. Diese Evidenz führte zu klaren Behandlungsempfehlungen, welche Behandlung indiziert bzw. kontraindiziert ist, ganz gleich, ob es sich dabei um eine EE/DEE oder eine benigne familiäre Epilepsieerkrankung handelt.

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