Ein Schlaganfall ist eine der häufigsten Ursachen für dauerhafte Behinderungen. Umso wichtiger ist die Sekundärprävention, um erneuten Schlaganfällen vorzubeugen. Die im Juli publizierte S2k-Leitlinie „Sekundärprophylaxe ischämischer Schlaganfall und transitorische ischämische Attacke“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) und der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft (DSG) bietet hierzu aktuelle Empfehlungen. Wiederholte Schlaganfälle sind relativ häufig, und das Risiko eines Folgeschlaganfalls ist insbesondere nach einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA) deutlich erhöht. Die Leitlinie gibt Ärzten einen Handlungsrahmen vor, innerhalb dessen eine auf den einzelnen Patienten angepasste Therapie erfolgen kann.
Häufigkeit von Rezidiv-Schlaganfällen
Eine Analyse von Abrechnungsdaten der AOK Niedersachsen aus dem Jahr 2019 ergab, dass das Risiko eines Folgeschlaganfalls nach einem ersten Schlaganfall bei 1,2 Prozent nach 30 Tagen, 3,4 Prozent nach 90 Tagen, 7,4 Prozent nach einem Jahr und 19,4 Prozent nach fünf Jahren lag. Demnach muss fast jeder Fünfte, der einen Schlaganfall erlitten hat, innerhalb der nächsten fünf Jahre mit einem Folgeschlaganfall rechnen. Auch nach einer TIA ist das Schlaganfallrisiko, vor allem in den Tagen unmittelbar nach der Attacke, deutlich erhöht.
Medikamentöse Therapie zur Sekundärprävention
Blutdrucksenkung
Ein wichtiger Aspekt der Sekundärprävention ist die Blutdruckkontrolle. Der Blutdruck sollte nach einem Schlaganfall oder einer TIA langfristig unter 140/90 mm Hg gesenkt werden. Je nach Alter der Betroffenen, Verträglichkeit der Blutdrucksenker und Vorerkrankungen kann sogar eine Senkung auf systolisch 120 bis 130 mm Hg erwogen werden. Dabei hat das Erreichen der Zielblutdruckwerte einen höheren Stellenwert als die Wahl der antihypertensiven Therapie.
Thrombozytenaggregationshemmer
Thrombozytenaggregationshemmer sollen die Verklumpung von Blutplättchen und damit die Entstehung von Blutgerinnseln verhindern. Die Leitlinie empfiehlt dafür ausschließlich Acetylsalicylsäure (ASS), Clopidogrel und Ticagrelor, da andere Präparate mehr Nebenwirkungen haben oder es der Nachweis eines Zusatznutzens fehlt. Die Auswahl des geeigneten Thrombozytenaggregationshemmers und der Einsatz der oralen Antikoagulation sollten individuell je nach Blutungsneigung, Komorbiditäten und Risikofaktoren aufeinander abgestimmt werden.
Die aktuellen Empfehlungen zur thrombozytenfunktionshemmenden Therapie nach Schlaganfall wurden in der kürzlich publizierten aktualisierten S2k-Leitlinie zur Sekundärprävention des Schlaganfalls zusammengefasst. Ausgewählte Empfehlungen der aktualisierten S2k-Leitlinie zur Plättchenhemmung nach Schlaganfall sind:
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- Patienten mit ischämischem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) sollen mit ASS 100 mg täglich behandelt werden, sofern keine Indikation zur Nutzung eines anderen Thrombozytenaggregationshemmers (TFH) oder zur Antikoagulation vorliegt.
- Eine TFH soll erst nach sicherem Ausschluss einer intrakraniellen Blutung erfolgen.
- Eine TFH sollte zum frühestmöglichen Zeitpunkt nach ischämischem Schlaganfall oder TIA begonnen werden, auch wenn die Schlaganfallursachenabklärung noch nicht abgeschlossen ist.
- Eine generelle Umstellung auf einen anderen TFH als Monotherapie kann aufgrund fehlender Studiendaten nicht empfohlen werden. Die Adhärenz sollte überprüft und die Schlaganfallätiologie erneut abgeklärt werden.
- Bei Komedikation von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) sollte die reduzierte Wirksamkeit der ASS berücksichtigt werden. Es wird eine zeitlich versetzte Gabe der NSAR (i. d. R. mindestens 30 Minuten) nach Einnahme von ASS empfohlen.
- Patienten mit ischämischem Schlaganfall oder TIA können alternativ zu ASS mit Clopidogrel behandelt werden. Keine der beiden Substanzen ist der jeweils anderen sicher überlegen. Am ersten Behandlungstag sollten 300 bis 600 mg Clopidogrel, jeweils als Einmaldosis, verabreicht werden.
- Eine Monotherapie mit Ticagrelor kann - zum Beispiel bei Unverträglichkeit - als Alternative zu einer Monotherapie mit ASS oder Clopidogrel erwogen werden.
- Ausgewählte Patienten mit einem leichten, nicht kardioembolischen, ischämischen Schlaganfall oder einer TIA mit hohem Rezidivrisiko, die nicht mit intravenöser Thrombolyse oder endovaskulärer Schlaganfalltherapie behandelt wurden, können innerhalb von 24 Stunden nach Symptombeginn mit einer dualen Plättchenhemmung behandelt werden. Hierfür stehen die Kombination von ASS und Ticagrelor und die von ASS und Clopidogrel zur Verfügung. Die Kombination von ASS und Ticagrelor sollte für 30 Tage, die von ASS und Clopidogrel für etwa 21 Tage fortgesetzt werden
- Bei Patienten mit stabiler KHK und/oder stabiler pAVK (inklusive asymptomatischer ≥ 50%iger Karotisstenose oder nach operativ oder interventionell revaskularisierter Karotisstenose) und ohne vorangegangenen, lakunären oder hämorrhagischen Schlaganfall kann eine Kombinationstherapie aus niedrig dosiertem Rivaroxaban 2,5 mg 2×/Tag und ASS 100 mg erwogen werden.
Optimale ASS-Dosierung
Die optimale ASS-Dosierung zur effektiven Vermeidung ischämischer Ereignisse und möglichst geringem Blutungsrisiko ist bei Patienten mit arteriosklerotischen Vorerkrankungen nicht gut untersucht. Während in Europa die meisten Patienten eine Dosis von 100 mg ASS erhalten, wird in Nordamerika die Gabe von 325 mg favorisiert.
Es ist allerdings möglich, dass die Wirksamkeit von ASS auf kardiovaskuläre Ereignisse vom Körpergewicht beeinflusst wird. Rothwell et al. konnten in einer Metaanalyse von Studien zum Einsatz von ASS in der Primär- und Sekundärprävention zeigen, dass niedrige Dosen von ASS (75-100 mg) nur bei einem Körpergewicht unter 70 kg wirksam sind und von höheren ASS-Dosen nur Patienten mit einem Gewicht von 70 kg und mehr profitieren.
Duale TFH bei TIA oder leichtem Schlaganfall
Bisherige Studien belegten den Nutzen einer intensivierten TFH-Therapie zur Sekundärprävention zerebraler Ischämien für ausgewählte Patienten mit hohem Risiko (z. B. symptomatischer intrakranieller Stenose) über einen limitierten Zeitraum.
Kombination aus Clopidogrel und ASS
In der CHANCE-Studie wurde in einer chinesischen Population gezeigt, dass eine kurzzeitige duale TFH-Therapie mit ASS und Clopidogrel über 21 Tage im Vergleich zu einer ASS-Monotherapie das Rezidivrisiko nach Hochrisiko-TIA oder leichtem Schlaganfall reduziert (8,2 % [ASS + Clopidogrel] vs. 11,7 % [ASS]; HR 0,68; 95%-KI 0,57-0,81), ohne dass signifikant mehr Blutungen auftraten.
Ob eine duale TFH auch in einer internationalen Population wirksam ist, wurde in der POINT-Studie an 4881 Patienten mit Hochrisiko-TIA (ABCD2-Score > 3) oder leichtem Schlaganfall (NIHSS < 4) und einer Nachbeobachtung von 90 Tagen untersucht. Diese erhielten entweder eine duale TFH (Clopidogrel, 600 mg loading, dann 75 mg) und ASS (50-325 mg) oder ASS (50-325 mg) über 90 Tage. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus zerebraler Ischämie, Myokardinfarkt oder Tod durch ein ischämisch-vaskuläres Ereignis. Die Studie wurde nach Einschluss von 84 % der geplanten Patienten bei weniger ischämischen Ereignissen (5,0 % [ASS + Clopidogrel] vs. 6,5 % [ASS]), aber signifikant mehr Blutungen (0,9 % [ASS + Clopidogrel] vs. 0,4 % [ASS]; HR 2,32, 95%-KI 1,10-4,87) vorzeitig beendet.
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In einer weiteren Analyse der POINT-Daten wurde der Zeitverlauf des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für die duale TFH im Vergleich zur Monotherapie untersucht. Es zeigte sich die größte Risikoreduktion für ein Rezidiv in den ersten Wochen, währenddessen die Rate schwerer Blutungen über den gesamten Zeitraum vergleichbar hoch war. Die optimale Dauer einer dualen TFH wurde mit maximal 21 Tagen berechnet (duale TFH vs. Monotherapie: HR 0,65; 95%-KI 0,50-0,85).
Auch in einer kombinierten Analyse der POINT- und CHANCE-Daten mit 10 051 Patienten zeigte sich, dass eine duale TFH für 21 Tage im Vergleich zu einer ASS-Monotherapie das Risiko des primären Endpunkts signifikant reduzierte (Dual: 5,2 % vs. Mono: 7,8 %; HR 0,66; 95%-KI 0,56-0,77), nicht aber im weiteren Verlauf zwischen Tag 22 und Tag 90 (Dual: 1,4 % vs. Mono: 1,5 %; HR 0,94; 95%-KI 0,67-1,32). Die deutlichste Risikoreduktion fand sich innerhalb der ersten 10 Tage; von Tag 11 bis Tag 21 zeigte sich lediglich eine geringe Risikoreduktion (Dual: 0,5 % vs. Mono: 0,8 %; HR 0,72; 95%-KI 0,43-1,22).
In der POINT-Studie wurde die duale TFH innerhalb von 12 Stunden nach dem Indexereignis begonnen. In der Praxis kommt es jedoch immer wieder vor, dass sich Patienten - insbesondere nach einer TIA - erst verzögert vorstellen. Daher wurde in einer weiteren Analyse der POINT-Studie untersucht, ob auch ein späterer Beginn der dualen TFH zu einem reduzierten Risiko führt. Die Risikoreduktion durch eine duale TFH war bis zu 72 Stunden nach Indexereignis nachweisbar, allerdings deutlich geringer als bei einem Therapiebeginn < 12 Stunden.
Eine Post-hoc-Analyse der POINT-Studie ging der Frage nach, ob Patienten mit symptomatischer Karotisstenose (≥ 50 %) ein erhöhtes Risiko haben und möglicherweise stärker von der dualen TFH mit Clopidogrel und ASS profitieren. Es wurden 3941 Patienten in die Auswertung einbezogen. In einer adjustierten Analyse war der Nachweis einer mindestens 50%igen Karotisstenose mit einem erhöhten Risiko für eine Rezidiv-Hirnischämie assoziiert (HR 2,45; 95%-KI 1,68-3,57). Die Wirksamkeit der dualen TFH war für die Gruppe mit bzw. ohne ≥ 50%ige Karotisstenose vergleichbar (p für Interaktion nicht signifikant).
In einer weiteren Subgruppen-Analyse der POINT-Studie wurde untersucht, ob die Wirksamkeit der dualen TFH bei Nachweis eines Infarkts in der Bildgebung größer ist. Von den eingeschlossenen 4876 Patienten mit Bildgebung wiesen 1793 (36,8 %) einen Infarkt in der initialen Bildgebung (Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT]) auf. Bei Nachweis eines Infarkts war das Risiko für eine Rezidiv-Ischämie signifikant erhöht (HR 3,68; 95%-KI 2,73-4,95). Patienten mit Infarkt und einer dualen TFH zeigten signifikant seltener ein Rezidiv im Vergleich zur Monotherapie (HR 0,56; 95%-KI 0,41-0,77). Patienten ohne Infarktnachweis profitierten nicht von einer dualen TFH (HR 1,11; 95%-KI 0,74-1,65).
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Kombination aus Ticagrelor und ASS
In der THALES-Studie wurde die kombinierte Gabe von ASS und Ticagrelor mit einer ASS-Monotherapie nach leichtem Schlaganfall (NIHSS ≤ 5) oder TIA nicht kardio-embolischer Genese hinsichtlich des Auftretens einer Rezidiv-Ischämie miteinander verglichen. Der primäre Endpunkt war die Kombination aus Schlaganfall oder Tod innerhalb von 30 Tagen. Dieser trat unter der Kombination signifikant seltener auf (5,5 vs. 6,6 %; HR 0,83; 95%-KI 0,71-0,96). Auch die Rate an Rezidiv-Hirninfarkten war signifikant vermindert (HR 0,79; 95%-KI 0,68-0,9). Schwere Blutungen traten unter der Kombinationstherapie signifikant häufiger auf (28 Patienten [0,5 %] vs. 7 Patienten [0,1 %]: HR 3,99; 95%-KI 1,74-9,14).
Bei früheren Studien zur dualen TFH wurden ausschließlich Patienten mit leichtem Schlaganfall oder TIA eingeschlossen. In einer explorativen Analyse der THALES-Studie wurde daher untersucht, ob die Wirksamkeit und Sicherheit auch bei Patienten mit moderatem Schlaganfall (NIHSS 4-5) denen mit leichtem Schlaganfall (NIHSS 0-3) vergleichbar ist.
3312 Patienten wiesen einen moderaten und 6671 Patienten einen leichten Schlaganfall auf. In der Gruppe mit moderatem Schlaganfall trat der primäre Endpunkt bei 7,6 % (Ticagrelor) und 9,1 % der Kontrollen auf (HR 0,84; 95%-KI 0,66-1,06). In der Gruppe mit leichtem Schlaganfall zeigte er sich bei 4,7 % (Ticagrelor) und 5,7 % (Kontrollen) (HR 0,82; 95%-KI 0,66-1,01). Schwere Blutungen traten in der moderaten Gruppe bei 0,5 % (Ticagrelor) vs. 0,2 % (Kontrollen) (HR 1,97; 95%-KI 0,59-6,63) und in der leichten Gruppe bei 0,5 % (Ticagrelor) vs. 0,1 % (Kontrollen) (HR 5,28; 95%-KI 1,54-18,1) auf.
Orale Antikoagulation
Bei Patient:innen mit Vorhofflimmern (VHF) ist das Risiko für Schlaganfälle um das Vier- bis Fünffache erhöht. Daher ist eine frühzeitige und konsequente Antikoagulation zur Vermeidung thromboembolischer Ereignisse von großer Bedeutung. Die ESC-Leitlinie 2024 betont im Rahmen des AF-CARE-Konzepts („Avoid stroke“) die Wichtigkeit der Antikoagulation bei VHF-Patienten.
Die frühe Gabe von Direkten Oralen Antikoagulanzien (DOAKs) nach einem ischämischen Schlaganfall oder einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA) beim gleichzeitigen Vorliegen von nicht-valvulärem Vorhofflimmern (nv-VHF) ist mit einem besseren Outcome assoziiert im Vergleich zur Therapie mit dem Vitamin K-Antagonisten Warfarin. Dies liegt vor allem im geringeren Risiko für intrakranielle Blutungen unter der DOAK-Therapie begründet.
Zeitpunkt des Therapiebeginns mit DOAKs
Der optimale Zeitpunkt für den Start der Antikoagulationstherapie nach einem ischämischen Schlaganfall bei Patient:innen mit Vorhofflimmern kann entscheidend für den Behandlungserfolg sein. Die 1-3-6-12-Tage-Regel gilt als bekannter Konsens. Die Regel besagt, dass man bereits einen Tag nach TIA mit der Antikoagulation beginnen kann, bei kleinen und nicht behindernden Infarkten nach 3 Tagen, bei Schlaganfall mit moderater Behinderung nach 6 Tagen und bei großen Infarkten nicht vor 12 Tagen nach dem Indexereignis.
Eine Studie von Shunsuke Kimura et al. untersuchte das optimale Timing zum Start der Antikoagulation mit DOAKs nach einem Schlaganfall in Abhängigkeit der Schwere des Schlaganfalls/der TIA. Die Forscher nutzten zwei multizentrische Register zur Datenerhebung und teilten die Patienten in vier Subgruppen ein: TIA, milde, moderate und schwere Schlaganfälle. In jeder der Subgruppen wurde eine frühe Gruppe festgelegt, bei der die DOAK-Therapie früher als im Durchschnitt der jeweiligen Subgruppe begonnen wurde.
Die Studiendaten für die untersuchte 1-2-3-4-Tage-Regel sind positiv und scheinen das Risiko für einen erneuten Schlaganfall oder eine systemische Embolie nicht zu erhöhen. Auch kam es nicht zu schweren Blutungen. Die Autoren betonen, dass diese Regel jedoch nur für Patienten gelten könne, bei denen nichts gegen eine frühe Antikoagulation spricht.
Die ELAN-Studie („Early versus Late initiation of direct oral Anticoagulants in post-ischemic stroke patients with atrial fibrillatioN”) verglich den frühen mit dem späten Beginn der Antikoagulation bei Menschen mit VHF und erlittenem Hirninfarkt. Der frühe Beginn war definiert als Gabe von Antikoagulanzien binnen 48 Stunden nach einem leichten oder moderaten Schlaganfall und binnen 6-7 Tagen nach einem schweren ausgedehnten Hirninfarkt. Bei Patienten der Vergleichsgruppe wurde die Therapie erst 3-4 Tage nach leichtem Schlaganfall begonnen, 6-7 Tage nach moderatem und 12-14 Tage nach schwerem Schlaganfall, entsprechend der derzeit üblichen klinischen Praxis. Die Studie zeigte, dass es keinerlei Hinweis auf ein erhöhtes Blutungsrisiko bei früherem Beginn gab.
Lebensstilmodifikation
Neben der medikamentösen Therapie spielen auch Lebensstiländerungen eine wichtige Rolle bei der Sekundärprävention von Schlaganfällen. Die Leitlinie rät zu regelmäßiger körperlicher Aktivität. Der regelmäßige Verzehr von Obst und Gemüse oder eine mediterrane Diät senken das Risiko eines Schlaganfallrezidivs und vaskulärer Folgeereignisse, dabei sollte der Salzkonsum reduziert werden. Betroffene sollten auf das Rauchen verzichten und den Alkoholkonsum reduzieren.
Einem Diabetes mellitus als „gewichtigem“ Risikofaktor für Schlaganfälle sollte möglichst vorgebeugt werden. Diabetikerinnen und Diabetiker sollten nach einem Schlaganfall in jedem Fall auf eine gute Blutzuckereinstellung achten. Nach einer Schlafapnoe als zusätzlichem Risikofaktor sollte gezielt gesucht werden. Die nächtliche Überdruckbeatmung (CPAP) ist bei mittelschwerer bis schwerer Schlafapnoe die Therapie der Wahl. Schlaganfallpatientinnen, die Kontrazeptiva einnehmen, sollten andere Verhütungsmethoden erwägen.
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