Jedes Jahr erleiden in Deutschland etwa 260.000 Menschen einen Schlaganfall, wobei es sich bei 50.000 Fällen um einen Rezidivinfarkt handelt. Angesichts dieser hohen Frequenz ist eine optimale Sekundärprävention von entscheidender Bedeutung, um das Risiko eines erneuten Infarktes zu minimieren. Dieser Artikel fasst die wichtigsten Aspekte der Sekundärprävention des ischämischen Schlaganfalls und der transitorisch-ischämischen Attacke (TIA) zusammen und beleuchtet neue Entwicklungen.
Thrombozytenfunktionshemmer (TFH)
Thrombozytenfunktionshemmer, insbesondere Acetylsalicylsäure (ASS) und Clopidogrel, stellen die First-Line-Therapie nach einem nicht-kardioembolischen Schlaganfall dar. TFH reduzieren das relative Risiko eines Rezidivschlaganfalls um etwa 15 Prozent. Da diese Risikoreduktion jedoch als nicht ausreichend angesehen wird, werden derzeit Studien durchgeführt, um wirksamere Alternativen zu finden.
POINT-Studie: Duale Plättchenhemmung
Ein vielversprechender Ansatz ist die duale Thrombozytenfunktionshemmung mit ASS und Clopidogrel, die in der POINT-Studie (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke trial) untersucht wird. Hierbei wird die auf drei Monate befristete duale TFH mit der alleinigen ASS-Einnahme verglichen, wobei der primäre Endpunkt "major ischemic vascular events" (ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt und vaskulärer Tod) ist. Der Studieneinschluss erfolgt innerhalb von zwölf Stunden nach Symptombeginn mit einer Loading Dose von 600 mg Clopidogrel, um insbesondere frühe Rezidive zu verhindern.
Die POINT-Studie wurde durch die Ergebnisse der CHANCE-Studie (Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack) motiviert, die bei über 5.000 chinesischen Patienten die Überlegenheit der doppelten TFH im Hinblick auf eine signifikante Reduktion der Schlaganfallrate (8,2 versus 11,7 Prozent) ohne vermehrte Blutungskomplikationen zeigte. Ähnlich wie in der POINT-Studie wurde mit einer Loading Dose von 300 mg begonnen und die Therapiedauer auf 90 Tage begrenzt.
Die Limitierung der Kombination auf drei Monate basiert auf den Erfahrungen aus der MATCH-Studie, in der die doppelte TFH über einen Zeitraum von 18 Monaten zu einer signifikant erhöhten Blutungskomplikationsrate führte. Die Wirksamkeit der auf drei Monate begrenzten doppelten TFH deutet darauf hin, dass es sich bei der Atherosklerose um eine in Phasen auftretende inflammatorische Erkrankung handelt, sodass eine aggressivere Behandlung während der Entzündungsphase ausreichend sein könnte.
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SAMMPRIS-Studie: "Best Medical Aggressive Treatment"
Dieses Konzept wurde in der SAMMPRIS-Studie (Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent stroke in Intracranial Stenosis trial) mit dem Ansatz des "best medical aggressive treatment" verfolgt. Dieser Ansatz bestand aus dreimonatiger doppelter TFH, Blutdruckoptimierung, Statintherapie und Lebensstilmodifikation bei Patienten mit symptomatischen intrakraniellen Gefäßstenosen im Vergleich zur perkutanen Angioplastie mit Stenting. Überraschenderweise führte der medikamentöse Ansatz zu einer Überlegenheit mit signifikant niedrigerer Schlaganfallrezidivrate im medikamentösen Behandlungsarm (19 versus 26 Prozent für jeglichen Schlaganfall). Es bleibt abzuwarten, ob sich die Ergebnisse von CHANCE und SAMMPRIS auch in POINT replizieren lassen.
Ticagrelor: Ein potenter TFH
Ticagrelor ist ein potenter TFH, der beim akuten Koronarsyndrom eingesetzt wird. Da Ticagrelor kein Prodrug ist und nicht metabolisiert werden muss, hat es einen sehr rasch einsetzenden thrombozytenhemmenden Effekt und ist effektiver als ASS oder Clopidogrel. In der SOCRATES-Studie (Acute Stroke Or Transient IsChaemic Attack TReated With Aspirin or Ticagrelor and Patient OutcomES) wurde Ticagrelor gegen ASS über einen Therapiezeitraum von drei Monaten bei Patienten mit leichtem Schlaganfall und TIA getestet. Es bleibt abzuwarten, ob ein effektiverer TFH zu weniger Schlaganfällen bei nicht erhöhter Blutungsrate führt.
Orale Antikoagulation
Die orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten führt bei Patienten mit kardioemboligenem Schlaganfall im Vergleich zu Placebo zu einer relativen Risikoreduktion von fast 70 Prozent. Damit ist die orale Antikoagulation die effektivste sekundärpräventive Maßnahme, um einen Rezidivschlaganfall zu verhindern. Allerdings wird allenfalls die Hälfte der Patienten mit Schlaganfall und Vorhofflimmern oral antikoaguliert, obwohl eine Indikation besteht. Dies liegt unter anderem an der schlechten Medikamentenadhärenz von Vitamin-K-Antagonisten aufgrund von Interaktionen mit Medikamenten und Nahrungsmitteln, instabiler INR-Einstellung und der Notwendigkeit der regelmäßigen INR-Kontrolle.
Die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) und die vermehrte Aufmerksamkeit im Hinblick auf Vorhofflimmern haben dazu geführt, dass der Anteil der Patienten, die konsequent antikoaguliert werden, ansteigt und auch die Medikamentenadhärenz zunimmt. Da bei 20 Prozent der Schlaganfallpatienten keine Ursache nachzuweisen ist, werden bei Patienten mit kryptogenen emboligenen Hirninfarkten ASS gegen ein neues orales Antikoagulanz getestet. Patienten mit kryptogenem Schlaganfall (ESUS - Embolic Stroke of Undetermined Source) werden randomisiert und mit Dabigatran (RESPECT ESUS), Rivaroxaban (NAVIGATE ESUS) oder Apixaban (ATTICUS) behandelt. Sollte die Verabreichung von neuen oralen Antikoagulanzien bei diesen Patienten der Einnahme von ASS überlegen sein, so würde dies bedeuten, dass in Zukunft keine großen Anstrengungen mehr unternommen werden müssten, um mittels Langzeit-EKG, Looprekorder oder Eventrekorder nach einem Vorhofflimmern zu suchen.
Wiederbeginn der Antikoagulation nach intrazerebraler Blutung
Der Wiederbeginn der Antikoagulation nach einer intrazerebralen Blutung verhindert bei Patienten mit Vorhofflimmern mehr Schlaganfälle als dass erneute Hirnblutungen provoziert werden. Zu dieser Erkenntnis kam eine große deutsche multizentrische retrospektive Kohortenstudie an 1.176 Patienten von 19 Stroke Units. Die Mortalität durch die intrazerebrale Blutung während des Krankenhausaufenthaltes konnte durch eine Senkung des INR < 1,3 und die Reduktion des systolischen Blutdrucks auf Werte unter 160 mmHg innerhalb von vier Stunden nach Symptombeginn signifikant gesenkt werden.
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Statine
Auch wenn ein kausaler Zusammenhang zwischen Hyperlipidämie, Arteriosklerose und Gefäßerkrankung unzweifelhaft ist, so ist die Bedeutung der Hypercholesterinämie für den Schlaganfall bei weitem nicht so gut belegt wie für den Myokardinfarkt. Die SPARCL-Studie zeigte, dass eine Therapie mit Atorvastatin 80 mg gegen Placebo zu einer signifikanten relativen Risikoreduktion von 20 Prozent für den vaskulären Endpunkt Schlaganfall, Myokardinfarkt und vaskulärer Tod führt. Auch jüngere Patienten (15-49 Jahre; mittleres Alter 39,1) mit einem ersten kryptogenen Schlaganfall profitierten in einer retrospektiven Analyse von einer Statintherapie.
Auch wenn keine direkte Evidenz vorliegt, welche LDL-Zielwerte angestrebt werden sollen, wird in Anlehnung an die Ergebnisse kardiovaskulärer Studien ein LDL-Cholesterinwert < 100 mg/dL (< 2,6 mmol/L) empfohlen. Da das plötzliche Absetzen eines Statins das Schlaganfallrisiko erhöhen kann, sollte bei Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall oder TIA die bereits begonnene Statin-Behandlung - gegebenenfalls auch über eine naso-gastroenterale Sonde - fortgeführt werden.
Intrazerebrale Blutung unter oraler Antikoagulation: Was tun im Notfall?
Intrazerebrale Blutungen (ICB) sind schwerwiegende Komplikationen, die insbesondere bei Patienten unter oraler Antikoagulation auftreten können. Im Notfall ist schnelles Handeln gefragt, um die Ausdehnung des Hämatoms zu begrenzen und die Prognose zu verbessern.
Akuttherapie der ICB
Die Akuttherapie der ICB umfasst verschiedene Maßnahmen:
- Blutdrucksenkung: Der systolische Blutdruck sollte rasch auf unter 140 mmHg gesenkt werden. Allerdings ist bei Patienten mit systolischen Werten ≥ 220 mmHg Vorsicht geboten, da eine zu intensive Therapie (Ziel 110-139 mmHg) in einer Post-hoc-Analyse der ATACH-II-Studie doppelt so oft zu einer neurologischen Verschlechterung innerhalb von 24 Stunden führte.
- Antagonisierung der Antikoagulation: Bei Patienten unter Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Phenprocoumon) muss der INR antagonisiert werden. Hierzu werden Prothrombinkomplex-Konzentrate (PPSB) und Vitamin K eingesetzt. Bei Einnahme von Dabigatran (Faktor-IIa-Hemmer) muss die Medikation sofort gestoppt werden. In diesem Fall kann Idarucizumab zur Antagonisierung eingesetzt werden. Bei Blutungen unter Faktor-Xa-Inhibitoren (z. B. Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) kommen hochdosierte Prothrombinkomplex-Präparate (PPSB), Vitamin K, Thrombozytenkonzentrate, Frischplasma und Tranexamsäure zum Einsatz. Für die Faktor Xa Inhibitoren (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) ist das rekombinante Protein Andexanet alfa, das intravenös gegeben wird, in der klinischen Phase III Prüfung. Der Wirkstoff bindet mit hoher Affinität und kompetitiv zu humanem FXa im Blut vorhandene Faktor-Xa-Inhibitoren.
- Weitere Maßnahmen: Die Sk2-Leitlinie empfiehlt, bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung die Gabe von Tranexamsäure zu erwägen. Der Einsatz von Thrombozyten-Konzern traten sollte nicht erfolgen. Ebenfalls sollte auf den Einsatz von Dexamethason verzichtet werden.
Hämatomevakuation
Eine Hämatomevakuation kann bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung bei oberflächlich gelegener lobärer Blutung ohne Ventrikeleinbruch und einem GCS von 10 bis 13 bei klinischer Verschlechterung erwogen werden.
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Behandlung des Hirndrucks
Größere Blutungen führen in den meisten Fällen zu einem Anstieg des intrakraniellen Drucks (ICP). Zudem entwickelt sich im Verlauf häufig ein peri-hämorrhagisches (perifokales) Ödem, das ebenfalls den ICP erhöht. Therapeutisch kommen zunächst Osmodiuretika zum Einsatz. Sollte sich der Hirndruck dadurch nicht unter Kontrolle bringen lassen bzw. bei bis zu 40 % der intrazerebralen Blutungen kommt es zu einem Einbruch der Blutung in das Ventrikelsystem (Hohlraumsystem im Gehirn), was einen unabhängigen Risikofaktor darstellt. Im Vergleich zu einer intrazerebralen Blutung ohne Ventrikeleinbruch ist die Mortalitätsrate 2- bis 3-fach erhöht. Des Weiteren kann zur Behandlung der IVB eine intraventrikuläre Fibrinolyse (IVF; Lysetherapie) erwogen werden. Dabei wird über die vorhandene externe Ventrikeldrainage rekombinantes Gewebe-Plasminogen (rtPA) in den Ventrikelraum eingebracht. Dadurch wird eine rasche Resorption des ventrikulären Blutes erreicht.
Epileptische Anfälle
Epileptische Anfälle treten bei bis zu 24 % der Patienten mit ICB auf.
Wiederaufnahme der Antikoagulation nach hämorrhagischem Schlaganfall
Bei Patienten mit Vorhofflimmern und früherer Hirnblutung geht die orale Antikoagulation mit einer signifikanten Senkung der IS/SE (ischämische Schlaganfälle und systemische Thrombembolien)- und Gesamtmortalität (Gesamtsterberate) einher, ohne das Rezidiv für eine Hirnblutung zu erhöhen, kann aber das Risiko schwerer Blutungen erhöhen. Im Vergleich zu Warfarin wiesen NOACs ein besseres Sicherheitsprofil und eine vergleichbare Wirksamkeit auf. Die Wiederaufnahme einer Thrombozytentherapie nach einem hämorrhagischen Schlaganfall (Schlaganfall mit einer Hirnblutung) hat sich in einer randomisierten klinischen Studie als sicher erwiesen: 2 Jahre nach Wiederaufnahme der Therapie erlitten nach median 2,0 Jahren nur 12 (4 %) eine erneute Hirnblutung gegenüber 23 von 268 Patienten (9 %) der Kontrollgruppe.
Schlaganfall trotz NOAK: Intravenöse Thrombolyse (IVT) möglich?
Aktuell ereignen sich bis zu 20 % aller Schlaganfälle trotz einer suffizienten Behandlung mit nicht-Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOAK). Da das Indikationsspektrum für die NOAK weiterhin wächst, ist anzunehmen, dass auch die Inzidenz der Schlaganfälle unter bestehender antikoagulativer Therapie steigen wird. Die intravenöse Thrombolyse (IVT) ist bei Schlaganfällen unter suffizienter Antikoagulation aktuell kontraindiziert aufgrund des befürchteten Risikos für schwere Blutungsereignisse, insbesondere intrakranielle Blutungen (ICB). Entsprechend empfehlen die Leitlinien, keine IVT bei Patienten, die innerhalb der letzten 48 Stunden vor Schlaganfall ein NOAK eingenommen haben.
Eine aktuelle multizentrische, internationale, retrospektive Kohortenstudie hat jedoch überraschende Ergebnisse geliefert. In dieser Studie wurde untersucht, ob eine IVT bei Patienten unter NOAK-Behandlung das Risiko für eine symptomatische ICB erhöht.
Ergebnisse der Studie
Die Studie umfasste 832 Patienten mit NOAK-Behandlung und 32.375 Kontrollpatienten. Entgegen der Erwartung war die Rate symptomatischer ICBs in der NOAK-Gruppe mit 2,5 % niedriger als in der Kontrollgruppe mit 4,1 %. Die adjustierte Odds Ratio (aOR) für eine symptomatische ICB betrug 0,57 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,36-0,92).
Diskussion und Limitationen
Insgesamt war das Risiko für eine symptomatische ICB bei IVT unter bestehender NOAK-Behandlung entgegen der Erwartung also deutlich reduziert. Mögliche Erklärungen sind verbesserte thrombolytische Eigenschaften und eine geringere Blut-Hirn-Schrankenstörung durch die direkte oder indirekte Thrombin-Inhibition. Neben dem retrospektiven Design ist ein möglicher Indikationsbias die wichtigste Limitation dieser Studie: Die Behandler werden unter Kenntnis einer bestehenden NOAK-Therapie solche Patienten mit IVT behandelt haben, die besonders geringe Risiken für eine hämorrhagische Transformation des Schlaganfalls aufwiesen.
Fazit
Diese methodisch hochwertige Kohortenstudie ergab keinen Hinweis darauf, dass bei Patienten, die eine IVT erhalten, eine bestehende NOAK-Behandlung das ICB-Risiko erhöht. Eine randomisierte, kontrollierte Studie zu diesem Thema wird es wahrscheinlich nie geben. Daher wäre ein prospektives Register sinnvoll, um das bestehende Paradigma der IVT-Kontraindikation bei NOAK-Behandlung im Sinne der vielen betroffenen Patienten zu ändern. Die Studie unterstützt darüber hinaus das inzwischen etablierte Vorgehen, Dabigatran vor IVT mit Idarucizumab zu antagonisieren.
CKD als besondere Herausforderung in der Schlaganfalltherapie
Vorhofflimmern gilt als eine der häufigsten kardialen Ursachen ischämischer Schlaganfälle. Die orale Antikoagulation mit direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) ist dabei eine zentrale Säule der Sekundärprävention. Kompliziert wird die Therapiewahl allerdings bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD): Sie tragen nicht nur ein erhöhtes Risiko für ischämische Schlaganfälle, sondern auch für intrazerebrale Blutungen. Der therapeutische Balanceakt zwischen effektiver Schlaganfallprophylaxe und Blutungsprävention ist in dieser Population besonders anspruchsvoll.
OPTIMAS-Studie: Subanalyse mit Fokus auf CKD
Eine Subanalyse der OPTIMAS-Studie untersuchte, ob CKD den Nutzen oder das Risiko einer frühen Antikoagulation modifiziert. In die OPTIMAS-Studie wurden zwischen 2019 und 2024 insgesamt 3601 Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall und Vorhofflimmern eingeschlossen. Die Teilnehmenden wurden randomisiert entweder innerhalb von 4 Tagen („früh“) oder zwischen Tag 7 und 14 („verzögert“) mit einem DOAK behandelt. Für die CKD-Subanalyse wurde eine bekannte CKD-Anamnese als Einschlusskriterium definiert; eGFR-Werte dienten zusätzlich der Schweregradeinteilung.
Ergebnisse der OPTIMAS-Studie
Von den 3601 analysierten Patienten wiesen 543 eine chronische Nierenerkrankung auf. Weder in der Gesamtpopulation noch in der CKD-Gruppe (Stadium 3b oder 4) zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen früher und verzögerter DOAK-Gabe. Auch bei den sekundären Endpunkten - insbesondere symptomatischer intrakranieller Blutungen - konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt werden. Selbst bei fortgeschrittener CKD (Stadium 4-5) gab es keinen Hinweis auf ein erhöhtes Blutungsrisiko unter früher Antikoagulation, wenngleich die Subgruppen klein und die Konfidenzintervalle weit waren.
Fazit für die klinische Praxis
Die Ergebnisse liefern praxisrelevante Evidenz, um das bisherige Zögern bei CKD-Patienten infrage zu stellen. Die Daten sprechen klar dafür, dass eine frühzeitige Antikoagulation nach Schlaganfall - zumindest bei nicht dialysepflichtiger CKD - sicher und wirksam ist. Die oft geäußerte Sorge vor einer erhöhten Blutungsneigung bei früher DOAK-Gabe konnte in dieser Subanalyse nicht bestätigt werden.
Praktische "1-2-3-4-Tage"-Regel für den Beginn von DOAKs nach ischämischem Schlaganfall bei Vorhofflimmern
Eine in der Zeitschrift „Stroke“ veröffentlichte Studie untersuchte, ob ein früherer Therapiebeginn mit DOACs nach einem Schlaganfall Vorteile für VHF-Patient:innen bringt und ebenfalls sicher ist. Das Team um Shunsuke Kimura verwendete Daten von 2 prospektiven japanischen Registern und validierte die Ergebnisse mit Daten von 6 europäischen prospektiven Registern.
Ergebnisse der Studie
In der Ableitungskohorte wurde die Therapie mit DOACs im Median 4 Tage nach dem initialen IS beziehungsweise der initialen TIA eingeleitet. In der Validierungskohorte war dies im Median an Tag 6 nach dem initialen IS-/TIA-Ereignis der Fall. Anhand der medianen Tage des Therapiebeginns konnten die Patient:innen in jeder Subgruppe dem frühen oder späten Behandlungsbeginn zugeordnet werden. Ein früher Behandlungsbeginn musste vor dem medianen Behandlungsbeginn erfolgen. Daher war der Cut-off je nach Schwere des Ereignisses an Tag 1 bei einer TIA, an Tag 2 bei einem milden IS, an Tag 3 bei einem moderaten IS oder an Tag 4 bei einem schweren IS. In der Ableitungskohorte zeigt sich, dass ein früherer Behandlungsbeginn mit DOACs - also innerhalb von 1, 2, 3 oder 4 Tagen nach dem ischämischen Ereignis - den Patient:innen signifikante Vorteile bringt. Hinsichtlich der Sicherheits-Outcomes fand das Team um Kimura keine signifikanten Unterschiede.
Fazit
Die Studie unterstützt eine praktische "1-2-3-4-Tage"-Regel für den Beginn von DOACs nach ischämischem Schlaganfall bei Vorhofflimmern, wobei der Zeitpunkt des Therapiebeginns von der Schwere des Ereignisses abhängt.
Sekundärprophylaxe nach Schlaganfall: Ein umfassender Ansatz
Nach einem Schlaganfall ist eine umfassende Sekundärprophylaxe von entscheidender Bedeutung, um das Risiko eines erneuten Ereignisses zu minimieren. Diese umfasst sowohl medikamentöse als auch nicht-medikamentöse Maßnahmen.
Medikamentöse Sekundärprophylaxe
Die medikamentöse Sekundärprophylaxe richtet sich nach der Ursache des Schlaganfalls und den individuellen Risikofaktoren des Patienten.
- Thrombozytenaggregationshemmer: Bei nicht-kardioembolischen Schlaganfällen werden Thrombozytenaggregationshemmer wie ASS oder Clopidogrel eingesetzt. In bestimmten Fällen kann eine duale Plättchenhemmung für einen begrenzten Zeitraum in Betracht gezogen werden.
- Antikoagulation: Bei kardioembolischen Schlaganfällen, insbesondere bei Vorhofflimmern, ist eine Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten oder NOAK indiziert.
- Statine: Statine werden zur Senkung des LDL-Cholesterins und zur Stabilisierung atherosklerotischer Plaques eingesetzt.
- Antihypertensiva: Eine konsequente Blutdruckeinstellung ist essenziell, um das Risiko für erneute Schlaganfälle zu senken.
Nicht-medikamentöse Maßnahmen
Neben der medikamentösen Therapie spielen nicht-medikamentöse Maßnahmen eine wichtige Rolle in der Sekundärprophylaxe:
- Lebensstilmodifikation: Eine gesunde Ernährung, regelmäßige körperliche Aktivität, Gewichtsreduktion bei Übergewicht und der Verzicht auf Nikotin sind essenziell.
- Behandlung von Risikofaktoren: Diabetes mellitus, Fettstoffwechselstörungen und andere Risikofaktoren müssen adäquat behandelt werden.
- Schulung und Beratung: Patienten und ihre Angehörigen müssen über die Bedeutung der Sekundärprophylaxe, die richtige Medikamenteneinnahme und die notwendigen Lebensstiländerungen aufgeklärt werden.
Herausforderungen und zukünftige Entwicklungen
Trotz der Fortschritte in der Sekundärprävention des Schlaganfalls gibt es weiterhin Herausforderungen. Dazu gehören die Identifizierung von Patienten mit hohem Rezidivrisiko, die Entwicklung wirksamerer Therapien und die Verbesserung der Adhärenz der Patienten. Zukünftige Entwicklungen könnten neue Biomarker zur Risikostratifizierung, personalisierte Therapieansätze und innovative Technologien zur Verbesserung der Adhärenz umfassen.
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