Valproat: Wirkung, Anwendung und Nebenwirkungen des Antiepileptikums

Valproinsäure ist ein Antiepileptikum, das zur Behandlung verschiedener Anfallsformen bei Epilepsie sowie zur Behandlung manischer Episoden bei bipolaren Störungen eingesetzt wird. Es ist unter verschiedenen Namen erhältlich, darunter Valproat und Natriumvalproat.

Anwendungsgebiete von Valproat

Der antikonvulsive Wirkstoff Valproinsäure ist indiziert zur Behandlung von:

• Generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen
• Fokalen und sekundär generalisierten Anfällen
• Anderen Anfallsformen wie fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatologie sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen (als Kombinationsbehandlung)
• Manischen Episoden bei einer bipolaren Störung, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird (die weiterführende Behandlung nach einer manischen Episode kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die auf Valproinsäure bei der Behandlung der akuten Manie angesprochen haben)

Bei Kleinkindern ist Valproinsäure lediglich in Ausnahmefällen Mittel der ersten Wahl und sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als Monotherapie angewendet werden.

Zusätzlich kann Valproinsäure off-label zur Migräneprophylaxe eingesetzt werden.

Darreichungsformen und Anwendung von Valproat

Valproinsäure ist in verschiedenen Formulierungen erhältlich, unter anderem als:

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• Magensaftresistente Filmtabletten, Kapseln, und Dragees
• Lösung und Tropfen zum Einnehmen
• Retardtabletten und Hartkapseln retardiert
• Injektionslösung und Pulver für Injektionslösungen

Die magensaftresistenten und retardierten Formulierungen sollten möglichst eine Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser, jedoch kein kohlensäurehaltiges Mineralwasser) eingenommen werden. Die Lösung zum Einnehmen sollte im Vergleich dazu möglichst zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Retardformulierungen ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsäure zu achten.

Die Dauer der Anwendung ist patientenindividuell und wird vom behandelnden Arzt festgelegt. Im Allgemeinen ist eine antikonvulsive Therapie eine Langzeittherapie. Über die Behandlungsdauer und das Absetzen von Valproinsäure sollte im Einzelfall ein Facharzt entscheiden.

Generell ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen. Das Absetzen muss dabei in schrittweiser Dosisreduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte. Bei Kindern kann bei der Dosisreduktion das Entwachsen der Dosis pro kg Körpergewicht berücksichtigt werden.

Wirkmechanismus von Valproat

Die Wirkung von Valproinsäure (insbesondere als Antikonvulsivum) wird über multiple pharmakologische Mechanismen vermittelt, die zum breiten Wirkspektrum bei verschiedenen Anfallsformen beitragen. Die Mechanismen umfassen:

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• Verstärkung der GABAergen Neurotransmission durch Erhöhung der GABA-Konzentration (unter anderem aufgrund inhibierender Effekte auf GABA-abbauende Enzyme wie die GABA-Transaminase)
• Hemmung spannungsabhängiger Ionenkanäle (Natrium- und Calciumkanäle)
• Zusätzlich inhibiert Valproinsäure Histondeacetylasen (HDACs).

Primäres Ziel einer antikonvulsiven Therapie ist die Reduktion bzw. Unterdrückung epileptischer Anfälle. Folglich muss entweder das hochfrequente synchronisierte „Feuern“ von Nervenzellen oder die Erregungsweiterleitung unterbunden werden. Für Depolarisationen sowie deren Frequenz sind vor allem spannungsaktivierte Ionenkanäle verantwortlich. Die Erregungsausbreitung wird durch inhibitorische GABAerge Nervenzellen eingedämmt. Valproinsäure inhibiert spannungsabhängige Ionenkanäle und verstärkt die GABAerge Neurotransmission, weshalb der Wirkstoff bei vielen verschiedenen Anfallsformen wirksam ist.

Valproinsäure greift im Hirnstoffwechsel an verschiedenen Stellen in das neuronale Geschehen ein. Es blockiert spannungsabhängige Natriumkanäle und T-Typ-Calciumkanäle. Zudem wird die Konzentration des Nervenbotenstoffes gamma-Aminobuttersäure (GABA) durch Hemmung seiner abbauenden Enzyme erhöht.

Im menschlichen Gehirn kommunizieren die Nervenzellen (Neuronen) miteinander, indem sie Botenstoffe (Neurotransmitter) ausschütten, die von angrenzenden Nervenzellen über bestimmte Andockstellen (Rezeptoren) wahrgenommen werden. Diese Signalweiterleitung über Neurotransmitter kann entweder die nachfolgende Nervenzelle erregen oder hemmen - abhängig von der Art des Neurotransmitters und von der Art des Rezeptors.

Dabei ist beispielsweise Glutaminsäure ein erregender (exzitatorischer) Neurotransmitter, GABA ein hemmender (inhibitorischer) Neurotransmitter im Gehirn.

Bei Menschen mit Epilepsie und Krampfanfällen sind die Nervenzellen im ganzen Gehirn oder nur in einzelnen Hirnbereichen übermäßig erregbar. So entstehen massive Erregungssignalwellen - entweder spontan oder aufgrund bestimmter Auslöser. Das kann die klassischen Symptome der Epilepsie auslösen wie Krämpfe mit angespannten oder sich schnell bewegenden (zuckenden) Muskeln und/oder Bewusstlosigkeit.

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Antiepileptika wie Valproinsäure hemmen einerseits die erregenden Neurotransmitter-Auswirkungen und verstärken gleichzeitig die Wirkung des hemmenden Botenstoffs GABA. Diese dämpfende Wirkweise von Valproinsäure erklärt auch, warum es bei Patienten mit einer bipolaren Störung manische Phasen abmildern kann.

Pharmakokinetik von Valproat

Resorption

Nach oraler Gabe werden Valproinsäure und ihr Natriumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und nahezu vollständig resorbiert. Der Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentration hängt von der galenischen Darreichungsform ab. Die maximale Serumkonzentration nach Einnahme einer Retardtablette mit 500 mg Natriumvalproat wird innerhalb von 6,3 ± 0,95 Stunden erreicht, wohingegen sie bei Lösungen innerhalb von 0,5-2 Stunden erreicht wird.

Valproat wird nach oraler Einnahme im Gastrointestinaltrakt schnell und fast vollständig resorbiert.

Verteilung

Der mittlere therapeutische Bereich der Serumkonzentration wird mit 50-100 μg/mL angegeben. Oberhalb von 100 μg/mL ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Steady-State-Serumspiegel werden in der Regel innerhalb von 3-4 Tagen erreicht. In der Zerebrospinalflüssigkeit liegen die Valproinsäurekonzentrationen bei 10% der jeweiligen Serumkonzentration. Das Verteilungsvolumen ist altersabhängig und beträgt in der Regel 0,13-0,23 L/kg KG, bei Jüngeren 0,13-0,19 L/kg KG. Valproinsäure wird zu 90-95% an Plasmaproteine gebunden (vornehmlich an Albumin). Bei höherer Dosierung nimmt die Eiweißbindung ab. Die Plasmaproteinbindung ist bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen niedriger. In einer Studie wurden erhöhte Werte freien Wirkstoffs (8,5 bis über 20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion beobachtet. Die Valproinsäuregesamtkonzentration (bestehend aus freiem und proteingebundenem Anteil) kann bei Vorliegen einer Hypoproteinämie jedoch im Wesentlichen unverändert sein (sie kann aber auch auf Grund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein).

Eine Serumkonzentration von 50 bis 100 μg/ml entspricht dem mittleren therapeutischen Bereich. Oberhalb von 100 μg/ml ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Valproinsäure wird zu 90 bis 95 Prozent an Plasmaproteine (v.a. Albumin) gebunden. Bei höherer Dosierung nimmt die Proteinbindung ab.

Nach der Einnahme wird Valproinsäure im Darm aufgenommen und gelangt über die Blutbahn zum Gehirn, wo es ohne Probleme die Bluthirnschranke passiert. Die Konzentration der Valproinsäure im Gehirn erreicht etwa zehn Prozent der Konzentration im Blut.

Metabolismus

Die Biotransformation erfolgt über Glukuronidierung sowie β-(Beta-), ω-(Omega-) und ω-1-(Omega-1-)Oxidation. Den Hauptabbauweg bei der Biotransformation von Valproat stellt die Glukuronidierung dar (ungefähr 40%), hauptsächlich über UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7. Etwa 20% der applizierten Dosis treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metaboliten, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen. Weniger als 5% der applizierten Dosis Valproinsäure erscheinen unverändert im Urin. Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsäure, die zu 3-60 % im Harn auftritt (dieser Metabolit ist bei der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklärt). Im Unterschied zu anderen Antiepileptika besitzt Valproinsäure keinen Leberenzyme induzierenden Effekt und fördert somit auch nicht die eigene Metabolisierung.

Die Biotransformation erfolgt über Glukuronidierung sowie Oxidation. Etwa 20 % der applizierten Dosis treten als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metaboliten, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsäure erscheinen unverändert im Urin.

Der Wirkstoff wird in der Leber zu vielen verschiedenen Stoffwechselprodukten abgebaut, von denen möglicherweise einige ebenfalls gegen Krampfanfälle wirksam sind. Die Stoffwechselprodukte werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden.

Elimination

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie 12,7 mL/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5-10 mL/min (bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika erhöht sie sich). Die Plasmahalbwertszeit von Valproinsäure liegt bei gesunden Probanden bei 17,26 ± 1,72 Stunden. Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z.B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden (in Abhängigkeit von der Enzyminduktion). Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden. Die längsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2 Monaten nähern sich die Werte denen von Erwachsenen.

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie mit Epilepsie-Patienten 12,7 ml/min. Bei gleichzeitiger Einnahme von anderen Arzneimitteln (z. B. Bei Neugeborenen und Kindern bis zu 18 Monaten liegen die Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden.

Etwa sieben bis 15 Stunden nach der Einnahme hat sich die Konzentration des Wirkstoffs im Blut wieder halbiert.

Linearität/Nicht-Linearität

Es besteht eine annähernd lineare Beziehung zwischen der Dosis von Valproat und der Serumkonzentration.

Spezielle Patientenpopulationen

Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit verlängert. Im Falle von Überdosierung wurden Halbwertszeiten von bis zu 30 Stunden beobachtet. In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Trimenon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem möglichen Abfall der Serumkonzentration bei gleich hoher Dosierung. Im Verlauf der Schwangerschaft verändert sich die Plasmaproteinbindung und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsäure kann zunehmen.

Dosierung von Valproat

Epilepsien

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei grundsätzlich eine Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung angestrebt werden sollte. Da keine enge Korrelation zwischen der täglichen Dosis, der Serumkonzentration und der therapeutischen Wirkung nachgewiesen wurde, sollte die optimale Dosierung im Wesentlichen anhand des klinischen Ansprechens festgelegt werden. Die Bestimmung des Valproinsäureserumspiegels kann zusätzlich zur klinischen Überwachung in Betracht gezogen werden, wenn eine angemessene Kontrolle der Anfälle nicht erzielt wird oder unerwünschte Wirkungen vermutet werden. Der Wirkungsbereich liegt im Allgemeinen zwischen 40-100 mg/L (300-700 μmol/L). Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 mg Valproinsäure/L nicht überschreiten. Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

Monotherapie:

Empfohlene Initialdosis: 5-10 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht mit schrittweiser Erhöhung alle 4-7 Tage um etwa 5 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht (bis die anfallskontrollierende Dosierung erreicht ist) Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten, weshalb die Tagesdosen nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert werden sollen. Die mittlere Tagesdosis beträgt (während der Langzeitbehandlung) für Erwachsene und ältere Patienten im Allgemeinen 20 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht, für Jugendliche 25 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht und für Kinder 30 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht. Für Kleinkinder bis zu 3 Jahren sollten die zur Verfügung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z.B. Lösung zum Einnehmen) verwendet werden. Die Tagesdosis kann auf 2-4 Einzelgaben verteilt werden.

Kombinationstherapie und spezielle Patientengruppen:

Wird Valproinsäure in Kombination oder als Substitutionstherapie zu einer früheren Medikation gegeben, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika (besonders die von Phenobarbitals) unverzüglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, muss dies ausschleichend erfolgen. Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika auf die Metabolisierung von Valproinsäure reversibel ist, ist etwa 4-6 Wochen nach der letzten Einnahme eines solchen Antiepileptikums der Valproinsäureserumspiegel zu kontrollieren und die Tagesdosis gegebenenfalls zu reduzieren. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinämie muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis gegebenenfalls reduziert werden (entscheidend für eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild sein, da eine Bestimmung der Valproinsäuregesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen führen kann).

In der Monotherapie beträgt die Initialdosis in der Regel 5 bis 10 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht.

Manische Episoden bei bipolaren Störungen

Die tägliche Dosis sollte individuell vom behandelnden Arzt festgelegt und kontrolliert werden. Empfohlene Initialdosis: 750 mg täglich (in klinischen Studien zeigte eine Anfangsdosis von 20 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht ebenfalls ein akzeptables Sicherheitsprofil) Die Retardtabletten können ein- oder zweimal täglich gegeben werden. Die Dosis sollte so schnell wie möglich gesteigert werden, um die niedrigste therapeutische Dosis zu erreichen, die den gewünschten klinischen Effekt erzielt. Die tägliche Dosis sollte an das klinische Ansprechen angepasst werden, um die niedrigste wirksame Dosis für den Patienten individuell zu ermitteln. Die durchschnittliche tägliche Dosis beträgt üblicherweise zwischen 1000 und 2000 mg Natriumvalproat. Patienten, die tägliche Dosierungen über 45 mg/kg Körpergewicht/Tag erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden. Die weiterführende Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung sollte unter Verwendung der niedrigsten effektiven Dosis individuell angepasst werden. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Valproat bei der Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter

Die Behandlung mit Valproat muss von einem in der Therapie von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrenen Spezialisten eingeleitet und überwacht werden. Valproat darf nur dann bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Valproat wird entsprechend dem Valproat-Schwangerschaftsverhütungsprogramms verschrieben und abgegeben und sollte vorzugsweise als Monotherapie sowie in der niedrigsten wirksamen Dosis verschrieben werden (wenn möglich als Retardformulierung). Die tägliche Dosis sollte dabei in mindestens zwei Einzeldosen aufgeteilt werden.

Gegenanzeigen von Valproat

Valproinsäure darf nicht eingesetzt werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen die Inhaltsstoffe
• Lebererkrankung
• Eingeschränkte Leberfunktion, auch in der Vorgeschichte
• Eingeschränkte Funktion der Bauchspeicheldrüse
• Porphyrie
• Blutgerinnungsstörung
• Mitochondriale Erkrankungen
• Stoffwechselerkrankungen, wie z.B. Enzymatische Störung des Harnstoffzyklus (angeborene Enzymmangelkrankheit)
• Erbliche Fettstoffwechselstörung (Carnitinmangel-Krankheit)
• Frauen im gebärfähigen Alter, welche die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogrammes nicht erfüllen
• Mutation am mitochondrialen Enzym Polymerase Gamma (POLG)
• Behandlung von Epilepsie: Während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung
• Bei Säuglingen und Kleinkindern unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfällen leiden, besonders wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, mentale Retardierung oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung, einschl. mitochondrialer Erkrankungen wie Carnitinmangel, Störungen des Harnstoffzyklus, POLG-Mutationen, oder degenerative Erkrankungen, vorliegen, sollte die Valproinsäure-Anwendung mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen (Risiko von schweren Leberschädigungen mit tödlichem Ausgang).

Nebenwirkungen von Valproat

Nebenwirkungen, die (sehr) häufig unter einer Therapie mit Valproinsäure auftreten, umfassen:

• Anämie
• Thrombozytopenie
• Leukopenie (bildet sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsäure vollständig zurück)
• Hyperammonämie (es kann eine isolierte und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie ohne Veränderung der Leberfunktionsparameter auftreten, die keinen Therapieabbruch erfordert oder eine Hyperammonämie, bei der neurologische Symptome auftreten, die wiederum weitere Untersuchungen erfordert)
• Gewichtszunahme (Risikofaktor für polyzystisch-ovarielles Syndrom, daher sorgfältige Überwachung nötig) oder -abnahme
• Erhöhter Appetit oder auch Appetitlosigkeit
• Hyponatriämie
• Verwirrtheitszustände
• Halluzinationen
• Aggression
• Agitiertheit
• Aufmerksamkeitsstörungen
• Tremor
• Extrapyramidale Störungen (z.T. irreversibel)
• Stupor
• Schläfrigkeit
• Parästhesien
• Konvulsionen
• Eingeschränktes Erinnerungsvermögen
• Kopfschmerzen
• Nystagmus
• Schwindelgefühl
• Taubheit (z.T. irreversibel)
• Blutungen
• Übelkeit und Erbrechen
• Zahnfleischerkrankung (hauptsächlich Gingivahyperplasie)
• Stomatitis
• Diarrhö
• Oberbauchbeschwerden
• Vorübergehender und/oder dosisabhängiger Haarausfall
• Nagel- und Nagelbetterkrankungen
• Harninkontinenz
• Dysmenorrhö

Darüber hinaus können dosisunabhängig schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberschädigungen auftreten. Bei Kindern (insbesondere in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika) ist das Risiko der Leberschädigung deutlich erhöht.

Außerdem wurden Fälle von Stupor und Lethargie bis hin zum transienten Koma/Hirnschädigung (Enzephalopathie) berichtet, die zum Teil mit einer erhöhten Anfallsfrequenz verbunden waren und deren Symptomatik sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zurückbildete. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach einer raschen Dosiserhöhung auf.

Bei einer Langzeittherapie mit Valproat zusammen mit anderen Antiepileptika (insbesondere Phenytoin) kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen. Dazu zählen:

• Vermehrte Krampfanfälle
• Antriebslosigkeit
• Stupor
• Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie)
• Schwere Allgemeinveränderungen im EEG

Extrapyramidale Störungen (z.T. Taubheit (z.T. Dosisunabhängig auftretende, schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberschädigungen.

Es ist wichtig zu beachten, dass die Lebensqualität von Menschen mit Epilepsie nicht nur durch die Anfälle und deren unmittelbare Auswirkungen, sondern auch von mittelbaren Einflüssen und dabei nicht zuletzt von der Verträglichkeit der zur Behandlung eingesetzten Antiepileptika beeinflusst wird. Alle wirksamen Medikamente haben auch unerwünschte Wirkungen oder kurz Nebenwirkungen. Dies beruht zum größten Teil darauf, dass sie neben ihrer erwünschten spezifischen Wirkung - bei Epilepsien im Gehirn - aufgrund ihrer Verteilung im ganzen Körper auch dort zu Veränderungen und Reaktionen führen können.

Wechselwirkungen von Valproat

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Carbamazepin: Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Carbamazepin erniedri… Der Wirkstoff Valproat (Natriumvalproat) ist das Salz der Valproinsäure und gehört zur Wirkstoffgruppe der Antikonvulsiva. Valproinsäure blockiert spannungsabhängige Natrium- sowie Calciumkanäle und führt zu einer Erhöhung der GABA-Verfügbarkeit durch Hemmung des Abbaus und Stimulation der Synthese.

Mit folgenden Wirkstoffen bzw. Arzneimittel mit einer hohen Bindung an Plasmaproteine, wie z.B. Phenytoin -> Anstieg von freiem Phenytoin möglich, ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhöht ist.

Valproinsäure interagiert mit einer Vielzahl unterschiedlicher Arzneistoffe. Dies kann zum Wirkverlust oder zur Wirkverstärkung von Valproinsäure beziehungsweise des anderen Arzneistoffes führen.

Bevor Sie ein neues Medikament anwenden (auch ein rezeptfreies), sollten Sie Ihrem Arzt oder Apotheker Bescheid sagen, dass sie Valproinsäure einnehmen.

Beispiele für Wirkstoffe, die den Valproinsäure-Spiegel im Körper senken können, sind Anti-Malaria-Mittel wie Mefloquin und Carbapeneme (Antibiotika). Andere Wirkstoffe erhöhen ihn, darunter zum Beispiel Mittel gegen Epilepsie (wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Carbamazepin, Felbamat), Magensäurehemmer (wie Cimetidin), bestimmte Antibiotika (wie Erythromycin, Rifampicin) und das Antidepressivum Fluoxetin.

Umgekehrt kann auch die Valproinsäure die Wirkung anderer Wirkstoffe beeinflussen. Sie erhöht zum Beispiel teilweise die Wirkung anderer Antiepileptika, weshalb die kombinierte Behandlung durch einen erfahrenen Arzt erfolgen sollte. Ebenso kann Valproinsäure die Wirkung von Gerinnungshemmern und damit die Blutungsneigung erhöhen.

Valproinsäure kann möglicherweise die Leber schädigen. Vor und während der Behandlung wird daher die Leberfunktion kontrolliert, um bei Bedarf rasch reagieren zu können.

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin: Valproinsäure-Ausscheidung erhöht, Wirkung vermindert. Gleichzeitige Anwendung von Phenytoin oder Phenobarbital: Menge an Metaboliten von Valproinsäure kann zunehmen. (Patienten sorgfältig auf Symptome einer Hyperammonämie überwachen). Felbamat erhöht dosisabhängig die Serumkonzentration freier Valproinsäure. Mefloquin: verstärkter Abbau von Valproinsäure und potentiell krampfauslösende Wirkungen (kann zu epileptischen Anfällen führen). Carbapeneme: Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsäure, gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden. Cimetidin, Erythromycin, Fluoxetin: Erhöhung der Valproinsäurekonzentration möglich. Fluoxetin: Fälle einer Erniedrigung der Valproinsäurekonzentration wurden beschrieben. Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer: erhöhte Blutungsneigung möglich (regelmäßige Kontrollen der Blutgerinnungswerte empfohlen). Arzneimittel mit hoher Plasmaproteinbindung, wie Acetylsalicylsäure können die Konzentration an freier Valproinsäure im Serum erhöhen. Rifampicin kann die Valproinsäureserumkonzentration erniedrigen (ggf. Dosisanpassung von Valproinsäure). Protease-Inhibitoren wie Lopinavir oder Ritonavir: Erniedrigung des Plasmaspiegels von Valproat. Colestyramin kann den Plasmaspiegel von Valproat erniedrigen. Östrogene: Induktion von UDP-Glukuronosyltransferase-(UGT-)Isoenzymen, dadurch Erniedrigung der Valproat-Serumkonzentration, Kontrolle Valproatserumspiegel in Erwägung ziehen. Valproat vermindert nicht die Wirksamkeit von Östrogenen bzw. Gestagenen (hormonelle Kontrazeptiva). Methotrexat: Abnahme der Valproatserumspiegel mit Auftreten von Krampfanfällen (Krampfanfall- oder Stimmungskontrolle, ggf. Überwachung der Valproatserumspiegel). Metamizol: erniedrigte Valproatserumspiegel, was möglicherweise zu einer verminderten klinischen Wirksamkeit von Valproat führen kann (klinisches Ansprechen und ggf. Valproatserumspiegel überwachen).

Valproat in Schwangerschaft und Stillzeit

Da Valproinsäure fruchtschädigend ist, dürfen Schwangere nicht mit Valproinsäure behandelt werden. Der Wirkstoff ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.

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