Hormonelle Störungen sind ein bekanntes Problem bei Menschen mit Epilepsie, sowohl bei Frauen als auch bei Männern. Diese Störungen können sich auf unterschiedliche Weise manifestieren und sowohl durch die Epilepsie selbst als auch durch die Medikamente, die zur Behandlung eingesetzt werden, beeinflusst werden. Dieser Artikel beleuchtet die komplexen Wechselwirkungen zwischen Antiepileptika (AEDs) und dem Hormonsystem, insbesondere im Hinblick auf Testosteron, und bietet einen umfassenden Überblick über die aktuellen Erkenntnisse und potenziellen Therapieansätze.
Hormonelle Störungen bei Epilepsie
Hormonstörungen sind relativ häufig bei Frauen und Männern mit Epilepsie. Bei Frauen äußern sich diese als Zyklusstörungen, Hirsutismus und Infertilität, während Männer unter Libidoverlust, Impotenz und Infertilität leiden können. Die genauen Mechanismen, die diesen Störungen zugrunde liegen, sind noch nicht vollständig geklärt. Es wird vermutet, dass sowohl Störungen der Hypothalamus-Hypophysen-Achse (HPA) durch epileptische Anfälle oder temporolimbische Entladungen als auch Einflüsse der Antiepileptika auf den Steroidhormonstoffwechsel eine Rolle spielen.
Auswirkungen auf Frauen
Bei Frauen mit Epilepsie treten Zyklusstörungen häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung. Mehr als ein Drittel der Zyklen bei Frauen mit fokaler Epilepsie sind anovulatorisch, verglichen mit nur 8-10 % bei Frauen ohne Epilepsie. Darüber hinaus treten gehäuft metabolische und endokrine Funktionsstörungen wie das PCO-Syndrom, Hyperandrogenämie, Gewichtszunahme und Insulinresistenz auf, die potenziell die ovarielle Funktion beeinträchtigen können.
Auswirkungen auf Männer
Männer mit Epilepsie können unter verminderter Libido oder Potenz leiden, was in Studien bei bis zu 20 % der Betroffenen festgestellt wurde. Hypogonadismus, definiert als niedrige Serumtestosteronspiegel und/oder verminderte oder abnormale Spermienproduktion, ist ebenfalls ein häufiges Problem. Symptome des Hypogonadismus können vermindertes sexuelles Interesse, verminderte Potenz, Fertilität, Energie, Stimmung, Knochen- und Muskelmasse sowie Veränderungen der sekundären Geschlechtsmerkmale sein.
Antiepileptika und ihr Einfluss auf Sexualhormone
Epilepsien und AEDs können eine Vielzahl von Substraten anpeilen, um die Hormonspiegel zu beeinflussen. Antikonvulsiva haben vielfältigen Einfluss auf den Metabolismus von Sexualhormonen. So konnte unter einer Therapie mit enzyminduzierenden Antiepileptika (EIA) wie Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin ein Anstieg von SHBG (Sex-Hormon-Bindungs-Globulin)-Konzentrationen bei Frauen und Männern mit Epilepsie beobachtet werden. Über die Zeit führt dieser SHBG-Anstieg im Serum über vermehrte Proteinbindung zu einer Verminderung des bioaktiven Testosterons (BAT) und Östradiols, indem die Serumkonzentrationen der freien, wirksamen Sexualsteroide gesenkt wird, was zu einer verminderten Potenz bei Männern und Menstruationsstörungen bei Frauen führen kann und damit die Fertilität reduziert. Ein signifikanter Abfall des luteinisierenden Hormons (LH) und von Östradiol sowie von Prolaktin konnte ebenso beobachtet werden.
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Enzyminduzierende Antiepileptika (EIAED)
Enzyminduzierende antikonvulsive Medikamente führen durch Induktion der Isoenzyme CYP1, CYP2 und CYP3 des hepatischen Cytochrom-P-450-Enzymsystems zu einem beschleunigten Steroidhormonabbau v. a. durch das Isoenzym CYP3A4. Parallel dazu ist die SHBG-Synthese gesteigert. Dadurch wird die Bioverfügbarkeit einiger exogener und endogener Steroide (z. B. Testosteron, Östradiol, Gestagene) vermindert. Die Wirksamkeit exogener Steroide kann dadurch eingeschränkt sein, was v. a. im Zusammenhang mit hormonellen Kontrazeptiva von Bedeutung ist.
EIAED können durch die verminderte Bioverfügbarkeit der Androgene bei beschleunigter Metabolisierung und erhöhter SHBG-Bindung zu einem hormonellen „Kontrastierungseffekt“ gegenüber nEIAED führen. Die Anwendung von EIAED mindert durch das induzierte enzymatische Metabolisierungsprofil die wirksame Androgenmenge in Relation zu nEIAED.
Valproinsäure (VPA)
Die Daten zum Einfluss von AED und im Besonderen der Valproinsäure (VPA) auf die Entstehung einer Hyperandrogenämie sind inhomogen und widersprüchlich. Ein durchgängiger Nachweis zur Entwicklung einer Hyperandrogenämie (HA) oder eines PCOS kann in Studien nicht gefunden werden. Unter einer VPA-Behandlung haben 6 % bis 27 % der Patientinnen eine Hyperandrogenämie. Für andere AED (Carbamazepin, CBZ 17,1 %, Lamotrigin, LTG 4,5 %, Polytherapie 11,1 % ohne AED 25 %) schwankt die Häufigkeit einer Hyperandrogenämie im gleichen Bereich.
Eine Gewichtszunahme kommt als Nebenwirkung einer Behandlung mit VPA bei 20-70 % der Patienten vor. Der exakte, zugrunde liegende pathophysiologische Mechanismus ist unklar. Möglicherweise sind Zustände einer Insulin- und Leptinresistenz ursächlich beteiligt, jedenfalls treten diese metabolischen Alterationen ebenfalls gehäuft auf. Als Folge einer solchen metabolischen Veränderung steigt möglicherweise das Risiko für die Entwicklung einer Hyperandrogenämie, zumindest bei einer Subgruppe von Patientinnen.
Keine Differenz der Serumandrogenkonzentration fand sich im Vergleich zwischen Patientinnen in einer VPA-Behandlungsgruppe und nicht medikamentös behandelten Patientinnen.
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Lamotrigin (LTG)
Lamotrigin (LTG) wird durch therapeutische Östrogen- und Gestagendosierungen (z. B. in hormonellen Kontrazeptiva) selbst schneller abgebaut, was als eine Folge der gesteigerten Aktivität der UDP-Glucuronosyltransferase 1A4 angesehen wird.
Das Polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS)
Das PCOS ist durch 3 Hauptsymptome charakterisiert: Zyklusstörungen mit Oligo- oder Anovulation (AO), klinische oder laborchemische Hyperandrogenämie (HA) und spezifische polyfollikuläre Alteration der Ovarmorphologie (PCO). Nach den Rotterdam-Kriterien müssen 2 der 3 Symptome (AO, HA, PCO) in variabler Kombination vorliegen. Andere Ursachen einer Hyperandrogenämie müssen ausgeschlossen sein. Ein so definiertes PCOS hat in unseren Breiten eine Prävalenz von ca. 12 % und stellt somit die häufigste Ursache einer Ovarialinsuffizienz bei Frauen in der reproduktiven Lebensphase dar.
Frauen mit Epilepsie haben ein erhöhtes Risiko, ein PCOS zu entwickeln. Die Angaben zum Einfluss, den AED allgemein oder Einzelsubstanzen wie etwa Valproinsäure (VPA) haben, schwanken in vergleichbarer Breite wie die oben genannten Prävalenzzahlen. Eine Vielzahl von Publikationen verweist auf ein deutlich erhöhtes Risiko eines PCOS unter einer VPA-Behandlung, seit die finnische Arbeitsgruppe um Isojärvi 1993 diesen Zusammenhang in einer Querschnittstudie erstmalig berichtete.
Zusammenfassend kann man sagen, dass das PCOS bei Frauen mit Epilepsie häufiger vorkommt als ohne Epilepsie. Die ätiologische Gewichtung des morbogenen Einflusses sowie der direkten und der indirekten Einflüsse verschiedener einzelner AED auf die Entwicklung eines PCOS werden immer noch höchst kontrovers diskutiert. Im Speziellen kann eine Sonderstellung von Valproinsäure gegenüber anderen AED für die Genese eines PCOS nicht überzeugend belegt werden. Das Gesamtbild bleibt fragmentarisch.
Testosteron und Epilepsie bei Männern
Testosteron besteht aus 3 Hauptformen: 1) streng an Sexualhormonbindungsglobulin gebunden (SHBG, 45-50 %), locker an Albumin gebunden (50-55 %) und 3) ungebunden (1-2 %). Das Albumin-gebundene und freie Testosteron sind für Gewebe verfügbar und daher von klinischer Relevanz. Untersuchungen des bioverfügbaren Testosterons (BAT) zeigen, dass ein Hypogonadismus in etwa bei einem Drittel der Männern mit Temporallappenepilepsie auftreten kann. BAT vermindert sich altersabhängig bei Männer mit Epilepsie rascher als bei Kontrollen.
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Einige Studien haben eine signifikante Beziehung zwischen vermindertem Serum-BAT und sexueller Dysfunktion gezeigt. Männer mit Epilepsie zeigen bei niedrig - normalen BAT-Spiegeln ein Vorhandensein einer sexuellen Dysfunktion, welche bei Männern der Allgemeinbevölkerung sich nicht klinisch manifestiert.
Ätiologisch können sowohl für einen Hypogonadismus als auch für reproduktive und sexuelle Dysfunktionen bei Männern mit Epilepsie eine Vielzahl von Ursachen in Betracht gezogen werden. Bereits in den 1850er-Jahren, als Brom zur Behandlung von Epilepsien eingeführt wurde, sah man, dass diese Salze zu Impotenz führen können. Später zeigte eine randomisierte Medikamentenstudie nach einem Therapiebeginn von Carbamazepin (CBZ), Phenytoin (PHT), Phenobarbital oder Primidon in Monotherapie bei 11-22 % der Männer die Entwicklung von Impotenz oder verminderter Libido.
Psychosozialer Stress kann bei Hypogonadismus in Verbindung mit einer Epilepsie eine wichtige Rolle spielen. Aus der neuroendokrinen Perspektive involviert eine Stressantwort die Aktivierung der hypothalamisch-hypophysären (HPA) Achse. Cortisolspiegel sind bei Menschen mit Epilepsie höher als bei Kontrollen und ähnlich wie bei Menschen mit einer Depression. Anders als bei einer Depression sind bei Epilepsien die täglichen Schwankungen jedoch oft nicht vorhanden. Stress erhöht die Freisetzung von Proopiomelanocortin (POMC), ein Protein und Prohormon der corticotropen Zellen der Adenohypophyse und des Hypothalamus, das unter anderem zur Bildung von ACTH und Endorphin gespalten wird. Beide hemmen die Gonadotropinsekretion und die reproduktive Funktion.
Enzym induzierende AEDs können die gonadale Testosteronsynthese direkt unterdrücken, die Testosteronbindung durch Induktion der Sexhormonbindungsglobulin (SHBG)-Synthese erhöhen und Serumöstradiolspiegel in absoluter oder relativer Hinsicht erhöhen. Daher kann ein geringer Anstieg des Östradiolspiegels, vermutlich durch AED induzierte Erhöhung der Aromataseaktivität verursacht, einen disproportionalen großen negativen Feedbackeffekt auf die Gonadotropinproduktion haben, was zu Hypogonadismus beiträgt.
Klinische Bedeutung und Management
Besondere Aufmerksamkeit muss bei der Behandlung einer Patientin mit Epilepsie auf die Entwicklung von Symptomen wie Zyklusstörungen, Gewichtszunahme und klinische Zeichen der Hyperandrogenämie gelegt werden. Diese können eine beginnende Endokrinopathie oder metabolische Störung anzeigen. Frauen mit Epilepsie haben ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung von Übergewicht, Insulinresistenz, verminderter hepatischer Insulinclearance, Leptinresistenz und Dyslipidämie.
Testosteron-Therapie
Testosteron ist das wichtigste männliche Sexualhormon und anaboles Steroid, das eine Schlüsselrolle in der Entwicklung männlicher Geschlechtsmerkmale, der Förderung der Muskelmasse, der Knochendichte und der Produktion von roten Blutkörperchen spielt. Es wirkt durch Bindung an Androgenrezeptoren, wodurch es die Genexpression beeinflusst und die Proteinsynthese fördert.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Testosteron sind Akne und Schmerzen an der Injektionsstelle. Testosteron und seine Derivate können die Wirkung von oralen Antikoagulanzien verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Testosteron mit ACTH (Adrenocorticotropes Hormon) oder Corticosteroiden kann das Risiko für Ödeme erhöhen.
Vor und während der Behandlung sind gründliche Untersuchungen erforderlich, um das Risiko eines Prostatakarzinoms auszuschließen. Testosteronspiegel sollten vor und während der Therapie regelmäßig überprüft werden, um eine individuelle Dosierung zu gewährleisten. Testosteron kann die Entwicklung von Prostatakrebs und benigner Prostatahyperplasie beschleunigen.
Orfiril (Valproinsäure)
Valproinsäure verfügt bei Epilepsie über ein sehr breites Wirkungsspektrum. Besonders bei generalisierten Anfällen und generalisierten Absencen zeigt es eine gute Wirkung. Der Wirkstoff wird aufgrund seiner guten Verträglichkeit, oftmals als Mittel der ersten Wahl, auch bei weiteren Arten der Epilepsie eingesetzt.
Sehr häufige Nebenwirkungen von Valproinsäure sind Erhöhung der Blutkonzantration an Ammonium. Häufige Nebenwirkungen sind Hautausschläge mit Fleckenbildung, Juckreiz, Kopfschmerzen, Schwindel, Doppeltsehen, Verschwommensehen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Benommenheit, Müdigkeit, Appetitssteigerung, Gewichtssteigerung, Augenzittern (Nystagmus), Zittern (Tremor), Bewegungsunsicherheit, vorübergehender Haarausfall, nervliche Missempfindungen, Sensibilitätsstörungen, Blutbildveränderungen, Blutgerinnungsstörungen. Sehr seltene oder vereinzelt auftretende Nebenwirkungen sind erhöhte Konzentration an Testosteron im Blut, Eierstockvergrößerung, Blutbildveränderungen wie Neutropenie, Leukopenie, Blutarmut, Thrombozytopenie, Panzytopenie, übersteigerter Bewegungsdrang, Verwirrtheit, Halluzinationen, Standunsicherheit, Bewegungsstörungen wie Choreoathetose, Verschlimmerung eines Parkinson-Syndroms, Anfallszunahme, Gefäßentzündungen, Hautveränderungen, schwere Hautreaktionen wie Erythema multiforme, Lupus erythematodes, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom, Cystinspeicherkrankheit, Hirnleistungsstörungen (Demenz), Gehirnzellenrückbildung, chronische Gehirnschädigungen, Gehirnrinde-Funktionsstörungen, Muskelspannungs-Herabsetzung, krankhaft gesteigerte Muskelbewegungen (Choreatiforme Dyskinesien), schwere EEG-Veränderungen.
In Kombination mit anderen Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon oder Phenytoin wird die Wirkung von Valproinsäure verringert, während sich die Wirkungen der anderen Antiepileptika verstärken.
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