Die Neurologie ist ein dynamisches Feld, in dem intensiv geforscht wird. Neue Studien und Medikamentenzulassungen eröffnen fortlaufend Chancen auf wirksamere Therapien und eine verbesserte Lebensqualität für Menschen mit neurologischen Erkrankungen, einschließlich Epilepsie. Dieser Artikel bietet einen Überblick über aktuelle Forschungsansätze und Therapieentwicklungen im Bereich der Epilepsie.
Epilepsie: Ein vielfältiges Krankheitsbild
Epilepsien gehören zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. In Deutschland sind schätzungsweise 400.000 bis 800.000 Menschen betroffen. Die Erkrankung kann in jedem Lebensalter auftreten. Die Diagnose Epilepsie wird gestellt, wenn mindestens zwei epileptische Anfälle aufgetreten sind oder nach einem ersten unprovozierten Anfall ein deutlich erhöhtes Risiko von mehr als 60 % für weitere Anfälle besteht.
Epilepsie ist ein sehr vielfältiges Krankheitsbild. Einige Patientinnen und Patienten erleiden starke Anfälle, bei denen sie das Bewusstsein verlieren, zu Boden stürzen und sich der gesamte Körper zusammenkrampft und zuckt. Dies sind sogenannte generalisierte Anfälle, die beide Hirnhälften betreffen. Bei fokalen Anfällen treten die epileptischen Anfälle in bestimmten Hirnregionen auf. Bei fokalen Epilepsien entstehen epileptische Anfälle immer wieder an ein und derselben Stelle im Gehirn. Bei der klinisch häufigsten Form, der sogenannten Schläfenlappenepilepsie, liegt der Fokus sehr oft im Hippocampus, wo Lernen, Gedächtnis und Emotionskontrolle gesteuert werden.
Herausforderungen in der Epilepsiebehandlung
Bei der Epilepsie kommt es zu Veränderungen der elektrischen Aktivität im Gehirn, die mit Krampfanfällen, Stürzen, unwillkürlichen zuckenden Bewegungen und Bewusstseinsstörungen einhergehen können. Epilepsien können durch Unfälle, Infektionen, Stoffwechselerkrankungen, Gifte oder Gendefekte hervorgerufen werden.
Viele Epilepsie-Erkrankungen sind heutzutage gut mit Medikamenten behandelbar, so dass die Betroffenen anfallsfrei und ohne größere Nachteile aufgrund der Erkrankung leben können. Allerdings gibt es spezielle Formen der Epilepsie, die sogenannte epileptische Enzephalopathien, die bereits im ersten Lebensjahr und sogar ab dem ersten Tag der Geburt auftreten können. Bei diesen frühkindlichen Erkrankungen wirken herkömmliche Anfallsmedikamente häufig nur unzureichend und manchmal sogar geradezu paradox: Sie lösen noch heftigere Symptome aus. Diese bislang kaum behandelbaren Epilepsien sind oft mit einer lebenslangen Belastung durch Krampfanfälle, Entwicklungsverzögerungen, Verhaltensauffälligkeiten und Intelligenzminderung verbunden.
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Viele herkömmliche Medikamente gegen die häufigsten Formen der Epilepsie wirken, indem sie die "überschießende" elektrische Aktivität von Ionenkanälen in der Hülle der Gehirnzellen dämpfen: Dadurch wird die Übererregbarkeit der Nervenzellen reduziert. Bei epileptischen Enzephalopathien hingegen funktionieren diese Arzneimittel oft nicht zufriedenstellend. Ursache dieser speziellen Epilepsieformen sind meist Gendefekte, also Fehler im Erbgut.
Bereits zu Beginn der Erkrankung sprechen ca. ein Drittel der Patienten auf keine der verfügbaren Medikamentenklassen an. Außerdem versagen mit zunehmender Krankheitsdauer die verfügbaren Medikamente immer häufiger.
Neue Therapieansätze und Forschungsergebnisse
Gentherapie mit Dynorphin
Am heutigen Tag der Epilepsie berichtet Prof. Dr. Regine Heilbronn, von EpiBlok Therapeutics GmbH, von einer neuen Gentherapie, bei der ein Adeno-assoziiertes Virus (AAV) das Gen für das Neuropeptid Dynorphin gezielt in Neurone der betroffenen Hirnregion bringt. Ziel ist eine langfristige Unterdrückung von Anfällen, indem die Nervenzellen Dynorphin auf Vorrat produzieren und bei Bedarf ausschütten. EpiBlok entwickelt einen Genvektor, der epileptische Anfälle am Ort der Entstehung verhindern kann. Die schonende Einmaltherapie wird nur zum Zeitpunkt der Anfallsentstehung aktiviert. Es handelt sich um einen AAV-basierter Genvektor, der schützende Neuropeptide fokal produziert und speichert. Diese werden nur bei starker Erregung freigesetzt, wie zu Beginn eines Anfalls.
Im Fokus der Forschung von EpiBlok steht die Entwicklung einer lokalen, minimal-invasiven und "on demand" erfolgenden Therapie, um die heute üblichen Therapien von fokalen Epilepsien mit antiepileptischen Medikamenten mit starken Nebenwirkungen oder mittels invasiver Operationen in Zukunft abzulösen.
ASO-Therapie bei SCN2A-DEE
Ein Kind kommt im LMU Klinikum Großhadern zu früh auf die Welt und leidet fast ununterbrochen an epileptischen Anfällen. Das Mädchen hat eine ultraseltene Erkrankung: eine frühe und schwerste Epilepsie mit einer sogenannten Natriumkanalmutation, eine "SCN2A-assoziierte Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathie" (SCN2A-DEE). Alle herkömmlichen, anfallsunterbrechenden Therapien bleiben erfolglos. Dann wagt ein Team des Dr. von Haunerschen Kinderspitals zusammen mit der Neonatologie und des pädiatrischen Epilepsiezentrums am LMU Klinikum sowie dem TUM Klinikum einen neuen Behandlungsansatz. schließlich zu einer deutlichen Reduktion der Anfallsfrequenz.
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Forschung zu HCN-Kanälen
Durch genetische Analysen von Epilepsiepatienten anderer Forschungsgruppen wissen wir bereits, dass sogenannte HCN-Kanäle in der Zellmembran bei bestimmten Formen dieser frühkindlichen Erkrankungen dauerhaft in ihrer Funktion gestört sein können. Dieser Funktionsverlust stört die Regulation der Erregbarkeit in Nervenzell-Netzwerken und hat epileptische Symptome zur Folge.
Forschende um Prof. Dr. Dirk Isbrandt haben in Studien an Mäusen gezeigt, dass bestimmte, von Patienten abgeleitete pathologische genetische Sequenzänderungen die Nervenzellen im Gehirn so verändern können, dass herkömmliche Epilepsie-Medikamente nicht wirken und die Symptome sogar verschlimmern können. Ihre Befunde sind ein wichtiger Beitrag zum Verständnis der Erkrankung und bilden die Grundlage zur Entwicklung und Testung neuer Behandlungsansätze für Therapien bei Menschen.
Mit Hilfe eines speziellen molekularbiologischen Verfahrens - der sogenannten CRISPR/Cas9-Methode - wurden in das Erbgut von Mäusen Genmutationen übertragen, die bei betroffenen Kindern vorkommen und je nach Gendefekt zu unterschiedlich schweren Formen der Erkrankung führen. Bei der Messung der Hirnströme zeigten die beiden neu entwickelten Mausmodelle typische Störungen, die von erkrankten Menschen bekannt sind. Auch die Symptome entsprachen - abhängig vom jeweiligen Gendefekt - den milderen oder schweren Krankheitsverläufen bei betroffenen Kindern und beinhalteten neben den spontanen Anfällen auch kognitive Defizite und Verhaltensauffälligkeiten. Zudem gab es eine ähnliche Verschlimmerung der Anfälle als Reaktion auf antiepileptische Medikamente.
Die Forscher konnten feststellen, dass die Genmutationen in den HCN-Kanälen die Nervenzellen insgesamt so stark verändern, dass herkömmliche Medikamente die Nervenzell-Netzwerke sogar noch erregbarer machen, was zu heftigen paradoxen Krampfanfällen geführt hat.
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