Epilepsie und die Alzheimer-Krankheit sind zwei der häufigsten neurologischen Erkrankungen, deren Prävalenz mit dem Alter ansteigt. Können diese beiden Erkrankungen nicht nur gleichzeitig auftreten, sondern sich auch gegenseitig in ihrer Entstehung beeinflussen? Dieser Frage widmet sich der vorliegende Artikel, der aufzeigt, dass die Beziehung zwischen Epilepsie und Alzheimer komplex ist und weitere Forschung erfordert.
Epilepsie im Alter: Eine oft übersehene Erkrankung
Epilepsien sind die dritthäufigste neurologische Erkrankung bei älteren Menschen. In Deutschland erkranken jährlich 10.000 Menschen an Altersepilepsie. Die Prävalenz steigt mit dem Alter und erreicht bei über 85-Jährigen 1-2 %. Altersepilepsie wird meist als das Auftreten einer Epilepsie bei Menschen über 60 Jahren definiert. Aufgrund des demografischen Wandels ist mit einem weiteren Anstieg von Epilepsien zu rechnen.
Definition und Ursachen
Epilepsie ist definiert als das Auftreten von mindestens zwei unprovozierten Anfällen im Abstand von mehr als 24 Stunden oder das Auftreten eines unprovozierten Anfalls und das Vorliegen von Befunden, die die Wahrscheinlichkeit eines weiteren Anfalls auf über 60 % erhöhen.
Während bei jüngeren Patienten genetische Epilepsiesyndrome, Entwicklungsstörungen des Gehirns, Hippocampussklerose oder Hirntumoren die häufigsten Ursachen sind, stehen bei alten Patienten Anfälle in erster Linie in Verbindung mit zerebrovaskulären Erkrankungen (ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfall). Das Auftreten epileptischer Anfälle im Rahmen eines Schlaganfalls innerhalb von sieben Tagen (akut symptomatisch) oder mit zeitlicher Latenz nach stattgehabtem Schlaganfall (Remote oder residual symptomatisch) ist für beinahe die Hälfte aller Anfälle im Alter verantwortlich. Bis zu 25 % aller Patienten erleiden nach einem Schlaganfall einen epileptischen Anfall. Das Risiko, eine Epilepsie zu entwickeln, beträgt 4 % nach einem Jahr und steigt nach fünf Jahren auf 8 % an. Hämorrhagische Schlaganfälle und intrazerebrale Blutungen gehen mit einem noch höheren Risiko für epileptische Anfälle von 5-17 % einher.
Eine zweite wichtige Ursache der Altersepilepsie sind Demenzerkrankungen, die etwa 10-20 % der neu beginnenden Epilepsien zugrunde liegen.
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Diagnostische Herausforderungen
Anfälle bei alten Menschen werden häufig erst spät erkannt, und die Rate an initialen Fehldiagnosen ist hoch. Ein Grund hierfür ist die Semiologie, die sich von jüngeren Erwachsenen unterscheidet. Im Alter treten Anfälle oft in Form fokal nicht bewusst erlebter Anfälle mit Arrest, ohne klassische Symptome wie Automatismen oder psychische Phänomene, auf, und bilateral tonisch klonische Anfälle sind im Vergleich zu jungen Erwachsenen seltener. Auren werden seltener berichtet und manifestieren sich oft unspezifisch in Form von Schwindel. Symptome wie Innehalten oder eine häufig prolongiert bestehende postiktale Desorientiertheit können z. B. als Verwirrtheitszustand im Rahmen einer Demenz fehlinterpretiert werden. Patienten selbst können teils aufgrund kognitiver Einschränkungen im Rahmen der zugrunde liegenden Erkrankungen wie Schlaganfall oder Demenz keine detaillierte Aussage über Symptome im Rahmen des Anfalls treffen.
Differenzialdiagnosen
Eine der wichtigsten Differenzialdiagnosen epileptischer Anfälle beim alten Menschen sind Synkopen. Diese können meist durch gezielte Eigen- und Fremdanamnese mit speziellem Augenmerk auf Trigger-Faktoren, Prodromalsymptomatik und Dauer von epileptischen Anfällen differenziert werden. Neben Reflexsynkopen muss bei alten Menschen aufgrund der häufig bestehenden kardialen Komorbiditäten eine kardiogene Genese ausgeschlossen werden. Weitere wichtige Differenzialdiagnosen epileptischer Anfälle stellen bei alten Menschen sowohl transitorisch ischämische Attacken, eine beginnende Demenz als auch ein Delir unterschiedlicher Ursache dar.
Diagnostik
Basislaboruntersuchungen mit Bestimmung von Blutzucker, Elektrolyten, Nieren- und Leberfunktionsparametern bilden die Grundlage der Diagnostik. Eine akute Bildgebung ist in der Diagnostik unklarer Episoden mit Bewusstseinsbeeinträchtigung essenziell. Die Elektroenzephalographie stellt in der Diagnostik epileptischer Anfälle ein wichtiges diagnostisches Werkzeug dar. Eine Bildgebung mithilfe der MRT nach Epilepsieprotokoll sollte auch bei älteren Patienten im Falle der Diagnose einer Epilepsie unklarer Ursache erfolgen.
Therapie
Die medikamentöse Behandlung der Epilepsie bei alten Patienten stellt den behandelnden Arzt vor eine Reihe von Herausforderungen. Alte Menschen reagieren meist sensibler auf Medikamente, insbesondere zentral wirksame Substanzen, wobei unspezifische Nebenwirkungen wie Schwindel, Müdigkeit, Gangunsicherheit und Konzentrationsstörungen häufig sind. Eingeschränkte Nierenfunktion, reduzierter hepataler Metabolismus und Mangelernährung mit verminderter Eiweißbindung führen zu Veränderungen von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik beim alten Patienten. Aufgrund von Komorbiditäten nehmen alte Patienten häufig eine Reihe unterschiedlicher Medikamente ein, sodass das Risiko von Medikamenteninteraktionen hoch ist.
Alzheimer-Krankheit: Eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung
Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Ursache eines Demenzsyndroms im Alter. Lange vor den ersten klinischen Symptomen sind charakteristische Amyloidablagerungen und Amyloid-Peptide als Folge des gestörten Amyloidstoffwechsels und eine Erhöhung hyperphosphorylierter Tau-Proteine als Ausdruck des Neuronenuntergangs nachweisbar. Klinisch handelt es sich um ein Kontinuum, das von der amnestischen milden kognitiven Beeinträchtigung (aMCI) über die leichte neurokognitive Störung bis hin zur manifesten Demenz reicht.
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Die Diagnose Alzheimer-Erkrankung kann bereits vor dem Stadium der Demenz gestellt werden, wenn die Konsolidierung episodischer Gedächtnisleistungen oder die räumliche Orientierung in fremden Umgebungen defizitär ist und zusätzlich eine charakteristische Konstellation von Biomarkern vorliegt.
Die Verbindung zwischen Epilepsie und Alzheimer
Die Beziehung zwischen Epilepsie und Demenz ist bidirektional: Ältere Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie weisen bereits vor Therapiebeginn häufiger kognitive Defizite auf als gleichaltrige Kontrollpersonen und haben ein 1,5-faches Risiko, innerhalb von acht Jahren eine Demenz zu entwickeln. Insbesondere bei Patienten mit Temporallappenepilepsie (TLE) sind Gedächtnisprobleme ein häufig berichtetes Symptom.
Funktionelle Studien mithilfe der simultanen Elektroenzephalographie und des „functional magnetic resonance imaging“ (EEG-fMRI) fanden eine Abnahme der Konnektivität im „default mode network“ bei Patienten mit TLE, die auch bei Patienten mit MCI und DAT in ähnlicher Form beschrieben wurde und negativ mit Kognition und Gedächtnisleistung assoziiert ist.
Ein wesentlicher Faktor, der Epilepsie und Demenz verbindet, sind gemeinsame vaskuläre Risikofaktoren. Zudem wurden bei Patienten mit langjähriger Epilepsie signifikant häufiger Amyloidablagerungen im präfrontalen Kortex mithilfe der Amyloid-Positronen-Emissions-Tomographie nachgewiesen als bei gleichaltrigen Kontrollpersonen, was eine gemeinsame zugrunde liegende Pathophysiologie von Epilepsie und Demenz vermuten lässt. Des Weiteren fand sich bei Patienten mit therapieresistenter TLE, die einem epilepsiechirurgischen Eingriff unterzogen wurden, in 94 % der Fälle hyperphosphoryliertes Tau-Protein in den Gewebsproben, wobei ein höheres Ausmaß der damit verbundenen Pathologie mit schlechterer kognitiver Leistung assoziiert war.
Hinweise auf eine bidirektionale Assoziation
Weitere Hinweise für eine bidirektionale Assoziation gibt die Bildgebung. Im MRT fanden sich bei Patienten mit fokaler Epilepsie eine progressive kortikale Verdünnung in vielen Hirnregionen, vor allem an Orten epileptogener Zentren. Dieses Schädigungsmuster findet sich bei der generalisierten Epilepsie nicht.
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Gemeinsame Pathomechanismen
Die Alzheimer-Pathogenese umfasst einige Prozesse mit potenziell epileptogener Wirkung wie die Blockade des Glutamat-Abbaus mit vermehrter Exzitabilität. Umgekehrt verschlechtert sich die kognitive Leistung bei der Alzheimer-Demenz mit epileptiformer Aktivität signifikant schneller als ohne epileptiforme Aktivität.
Genetische Risikofaktoren
Risikofaktoren für eine Epilepsie im Alter sind neben Schlaganfall auch Demenzen und genetische Risikofaktoren (APOE ℇ 4, 2 Allele bzw. 1 Allel).
Interaktionen zwischen Alzheimer-Krankheit und Epilepsie
Wiederholt wurde die Hyperexzitabilität von Neuronennetzwerken mit subklinisch-epileptiformer Aktivität in Computermodellen oder transgenen Tiermodellen der Alzheimer-Krankheit und auch bei Patientinnen und Patienten nachgewiesen. Eine Vielzahl von aktuellen Publikationen verweist darauf, dass es klinisch eine erhöhte Prävalenz von Epilepsien oder zumindest epileptiformer Aktivität bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit gibt. Die Progression der Alzheimer-Krankheit ist beschleunigt, wenn die klinische Diagnose einer Epilepsie vorliegt oder im Oberflächen-EEG epileptiforme Aktivität nachgewiesen wird. Selbst wenn nie ein epileptischer Anfall beobachtet wurde, schreiten die kognitiven Defizite bei der Alzheimer-Krankheit schneller voran, wenn im Oberflächen-EEG eine epileptiforme Aktivität nachgewiesen wurde im Vergleich zu keinem solchen Befund.
Im Tiermodell wird in der Umgebung von Amyloidplaques und Neurofibrillenbündeln höhere elektrische Aktivität registriert, umgekehrt kann diese ihrerseits Amyloidablagerungen steigern. Liegt gleichzeitig eine tau- und amyloidassoziierte Pathologie vor, steigert das die Wechselwirkung von Tau-Pathologie und elektrischer Aktivität. Das alles legt einen Circulus vitiosus nahe, der auch beim Menschen vorliegen könnte: Amyloidablagerungen und Tau-Protein steigern die elektrische Aktivität und das wiederum begünstigt weitere Amyloidablagerungen und Erhöhung des Tau-Proteins.
Nicht nur bei der Alzheimer-Krankheit, sondern auch bei anderen neurodegenerativen Krankheiten kommt eine Epilepsie als Komorbidität im Verlauf vor. Beim Phänotyp der Frontotemporalen Demenz (FTD) sind Sprache, Verhalten oder körperliche Symptome unterschiedlich ausgeprägt betroffen. Ebenso wie bei der Alzheimer-Krankheit ist eine erhöhte Prävalenz der Kombination von FTD und Epilepsie zu beobachten. Die Parkinson-Krankheit selbst, atypische Parkinson-Syndrome und die Demenz mit Lewy-Körpern sind mit der Akkumulation von α-Synuclein assoziiert. Auch α-Synuclein kann die neuronale Exzitabilität so verändern, dass epileptiforme Aktivität auftritt. So verwundert es nicht, dass auch hier gehäuft Epilepsie diagnostiziert wird.
Diagnostische Hürden
Die klinische Symptomatik epileptischer Anfälle beim älteren Patienten zu erkennen oder im Oberflächen-EEG nachzuweisen kann schwierig sein. Die Prävalenz einer Epilepsie oder epileptiformer Aktivität in zusatzdiagnostischen Untersuchungen ist daher insbesondere bei älteren Patienten unbekannt und es kann von einer hohen Dunkelziffer ausgegangen werden, weil die Diagnose weder klinisch vermutet noch zusatzdiagnostisch nachgewiesen wird. Auch unabhängig vom Alter kann die Routinediagnostik neuronaler Aktivität mit Oberflächenelektroden keine vollständige Abklärung leisten. Mehr als 90 % der epileptiformen Aktivität im Hippocampus kann aus methodischen Gründen nicht mit Oberflächenelektroden aufgezeichnet werden und entgeht daher einer Diagnosestellung.
Therapieoptionen
Die Behandlung altersassoziierter Erkrankungen erfordert die altersmedizinische Herangehensweise. Entscheidungen über einen möglichen Einsatz anfallssupprimierender Medikamente im Kontext der Alzheimer-Krankheit müssen trotz allen Unbehagens aus klinischen Erwägungen vor dem Hintergrund des pathophysiologischen Wissens getroffen werden.
Eine Vielzahl von Arbeiten zeigt in Tiermodellen der Alzheimer-Krankheit, dass kognitive Defizite durch anfallssupprimierende Medikamente vermindert werden können. Dies wurde für Lamotrigin, Levetiracetam, Perampanel und Topiramat gezeigt. Aufgrund tierexperimenteller Befunde wurde auch bei der Demenz mit Lewy-Körpern und anderen Synucleinopathien hypothetisiert, dass eine frühe Beeinflussung der Hyperexzitabilität ein therapeutisches Ziel sein könnte.
Die Behandlung einer diagnostizierten Epilepsie bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit wirkt sich vorteilhaft auf den Krankheitsverlauf aus. Der Einsatz anfallssupprimierender Medikamente, um die kognitive Verschlechterung zu beeinflussen, ist die Grundlage, diese Medikamente auch unabhängig von der Diagnose einer Epilepsie im Kontext neurodegenerativer Erkrankungen beim Menschen einzusetzen. So verbessert zum Beispiel die Behandlung mit Levetiracetam die räumliche Orientierung und die exekutiven Funktionen bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit und epileptiformer Aktivität im EEG.
Anfallssupprimierende Medikamente haben auch bei nichtkognitiven Symptomen bei der Alzheimer-Krankheit eine positive Wirkung gezeigt. Aggressives Verhalten ist ein häufiges Symptom fortgeschrittener Demenzerkrankungen.
Fallbeispiel
Priv.-Doz. Dr. Galovic stellte den Fall eines 56-jährigen Epilepsie-kranken Patienten mit leichtgradigen stabilen Gedächtnisstörungen vor. Der Patient zeigte im MRT neuroanatomische Veränderungen mit Volumenverlust besonders im rechten Hippocampus. Im Liquor fanden sich hohe Amyloid-Konzentrationen und ein erhöhtes Tau. In den folgenden 3-5 Jahren nahm das Hippocampus-Volumen weiter ab, gleichzeitig zeigte der Patient im MMSE eine deutliche Verschlechterung. Die Fallvignette zeigt, dass Epilepsie und Demenz sehr lange nebeneinander bestehen können - und deutlich häufiger als bisher vermutet. Dabei könnte die Epilepsie ein erstes Symptom einer Demenz sein.