Virusinfektionen scheinen sich häufiger als gedacht auch auf Nervenzellen auszuwirken. Wer mit Grippe das Bett hütet, macht sich wohl selten über mehr Gedanken als Kopf- und Gliederschmerzen, Fieber und Müdigkeit. Doch die Infektion mit dem Influenzavirus oder bestimmten anderen Viren könnte das Risiko erhöhen, in Zukunft eine neurodegenerative Erkrankung wie Alzheimer, Demenz, Parkinson oder Multiple Sklerose zu entwickeln. Eine aktuelle Studie aus den USA legt diesen Zusammenhang nahe.
Einführung
Die Forschung beschäftigt sich schon seit etwa 20 oder 30 Jahren mit der Frage, ob Virusinfektionen neurodegenerative Erkrankungen in ihrem Risikopotenzial erhöhen können. Mit der Corona-Pandemie hat dieses Thema noch einmal neuen Schwung bekommen. Mehrere Evidenzen deuten darauf hin, dass eine Virusinfektion auch neurodegenerative Erkrankungen in ihrem Risikopotenzial erhöhen kann. Vor dem Hintergrund der Corona-Pandemie steht seither die Frage im Raum, ob weitere Viren das Risiko erhöhen, eine neurodegenerative Krankheit zu erleiden. Gezielt auf die Suche nach solchen Zusammenhängen zwischen Virusinfektionen und neurodegenerativen Erkrankungen begab sich nun ein Team um Kristin Levine mithilfe von Daten aus zwei nationalen Biobanken.
Studienergebnisse und Beobachtungen
Analyse von Biodatenbanken
Eine Auswertung von Biodatenbanken zeigt: Nach einer Infektion mit verschiedenen Virenarten ist das Risiko für Alzheimer, Parkinson oder Multiple Sklerose etwas erhöht. Long-Covid hat es in der Pandemie deutlich gemacht: Eine Virusinfektion kann auch langfristige Folgen haben. Das Team um Kristin S. Levine durchforstete 800.000 Datensätze von Patienten nach einer der folgenden Diagnosen: Alzheimer, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Demenz, Multiple Sklerose, Parkinson. Die Forschenden des National Institutes of Health (NIH) hatten hunderttausende Daten aus zwei Biodatenbanken aus Finnland und dem Vereinigten Königreich analysiert und festgestellt: Menschen, die bestimmte Virusinfektionen durchgemacht hatten, wiesen bis zu 15 Jahre nach der Infektion ein erhöhtes Risiko für Krankheiten auf, die das Nervensystem betreffen. Die Forscher analysierten dafür die Daten von insgesamt 800000 Personen aus der finnischen Biodatenbank FinnGen (300000) sowie der britischen UK Biobank (500000). Im Fokus standen dabei virale Verbindungen zu den neurodegenerativen Krankheiten Mutiple Sklerose, Alzheimer, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Demenz, Parkinson und vaskuläre Demenz.
Assoziationen zwischen Viren und neurodegenerativen Erkrankungen
Anhand der finnischen Biodatenbank FinnGen identifizierte das Team zunächst 45 virale Expositionen, wie eine virusinduzierte Lungenentzündung oder Enzephalitis, die mit einem erhöhten Risiko für Alzheimer, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Demenz, vaskuläre Demenz, Parkinson und MS assoziiert waren. Als mögliche virale Risikoverstärker untersuchte das Forscherteam Influenza-, Menningitis-, Virale Enzephalitis- und Herpes Zoster- sowie weitere Viruserkrankungen. Dabei wurden unter anderem Zusammenhänge zwischen Alzheimer, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Demenz, Multiple Sklerose, Parkinson und vaskuläre Demenz mit vorangegangenen Erkrankungen an Influenza und Lungenentzündung festgestellt. Eine Grippeinfektion mit Lungenentzündung erhöhte das Risiko für fünf der sechs untersuchten neurodegenerativen Erkrankungen, heißt es in der Publikation. Aber auch mit Magen-Darm-Infektionen und dem Kontakt mit dem Varicella-zoster-Virus wurden verschiedene Assoziationen gefunden.
Epstein-Barr-Virus (EBV) und Multiple Sklerose (MS)
Für das Epstein-Barr-Virus (EBV) wurde bereits ein Zusammenhang mit der neurologischen Erkrankung Multiple Sklerose (MS) nachgewiesen. MS: Welche Rolle spielen EBV-spezifische T-Zellen? Was Multiple Sklerose (MS) auslöst, ist bis heute ungeklärt. Eine potenzielle Ursache ist das Epstein-Barr-Virus (EBV). Wie dieses Virus, das die meisten Menschen in sich tragen, ohne dadurch Probleme zu haben, eventuell eine Rolle bei dieser Autoimmunerkrankung spielt, wurde in Analysen aus Münster näher untersucht (1). Ergebnis: Das Virus könnte ursächlich sein für die schädlichen Prozesse, die bei MS im Nervensystem ablaufen. Darauf deutet eine auffällig hohe Zahl von EBV-spezifischen T-Zellen bei den Betroffenen hin, die für eine aktive - und dann folgenreiche - EBV-Infektion bei ihnen spricht. Eine 2022 veröffentlichte Studie lieferte außerdem den bisher stärksten Beweis dafür, dass das Epstein-Barr-Virus möglicherweise multiple Sklerose verursacht. 2022 haben Forscher dem Epstein-Barr Virus, Auslöser des Pfeifferschen Drüsenfiebers, auch ein erhöhtes Risiko für die Erkrankung an Mutipler Sklerose nachgewiesen.
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Virale Enzephalitis und Alzheimer
Den stärksten Zusammenhang fand das Team zwischen einer viralen Enzephalitis, also einer Entzündung des Gehirns, und Alzheimer. Der stärkste Zusammenhang bestand zwischen viral bedingter Enzephalitis (Gehirnentzündung) und der Alzheimer-Erkrankung. Eine solche Infektion erhöhte die Wahrscheinlichkeit, im späteren Leben an der Demenzform zu leiden, um das 31-Fache. Um das mal konkret zu machen: es gab in der finnischen Datenbank 406 Fälle mit einer viralen Hirnhautentzündung, von denen entwickelten 24 später Alzheimer, das sind knapp sechs Prozent.
Einschränkungen und Perspektiven
Deutsche Experten, die nicht an der Studie beteiligt waren, halten die Arbeit für sehr relevant, weisen jedoch auf methodisch bedingte Einschränkungen hin. Wissenschaftler durchsuchten 800.000 Datensätze nach Diagnosen. Die Experten weisen aber darauf hin, dass die Daten nur eine Korrelation aufzeigen und es noch unklar ist, ob oder wie die Infektionen die Krankheit ausbrechen lassen. Kjetil Bjornevik, Epidemiologe an der Harvard T.H. Chan School of Public Health in Boston, weist darauf hin, dass Levines Ansatz, Krankenakten zu verwenden, problematisch sein könnte. Dadurch seien nur Infektionen berücksichtigt worden, die schwer genug waren, um einen Arztbesuch zu rechtfertigen. Ein Einbezug milderer Fälle könnte die Zusammenhänge schwächen. Außerdem sei unklar, ob eine Virusinfektion zu einer neurodegenerativen Erkrankung geführt hat oder ob diese anfälliger für Infektionen macht. Da noch nicht geklärt ist, ob die Viruserkrankungen als ursächlich für die Nervenleiden anzusehen sind, oder - umkehrt - noch unentdeckte neurodegenerative Erkrankungen die Gefahr für eine Virusansteckung erhöhen, lässt sich aus den reinen Zahlenanalysen nicht ableiten.
Mögliche Mechanismen
Infektionen des zentralen Nervensystems (ZNS) sind zwar selten, haben aber eine schlechte Prognose mit hoher Mortalität und führen zu langen Liegezeiten sowie hohen Kosten [1-3]. ZNS-Infektionen können durch Pilze, Protozoen, Bakterien und Viren verursacht werden, jedoch sind Virusinfektionen am häufigsten relevant [4]: In einer epidemiologischen Studie aus Großbritannien oszillierte die jährliche Inzidenz von viraler Meningitis/Enzephalitis zwischen zwei und 73 Infektionen pro 100.000 Einwohner. Die klinische Symptomatologie umfasst unabhängig von der Art des Erregers neben Allgemeinsymptomen wie Krankheitsgefühl, Fieber und Übelkeit/Erbrechen auch organspezifische Symptome wie Kopfschmerzen, Photophobie, Nackensteifigkeit bis hin zu epileptischen Anfällen. Major- und Minorkriterien Grundsätzlich lässt sich eine Enzephalitis nach den internationalen Enzephalitis-Konsortium-Kriterien diagnostizieren [5]: Diese verlangen ein Majorkriterium (Veränderung des mentalen Status innerhalb von 24 Stunden) und mindestens zwei Minorkriterien (Fieber für 72 Stunden, fokale neurologische Befunde, Leukozyten im Liquor > 5 mm3, eine neu aufgetretene Veränderung in der Bildgebung des ZNS, Veränderungen im EEG). Die virusbedingte Meningitis wird auch als aseptische Meningitis bezeichnet und kann akut (Symptomatik weniger als fünf Tage), subakut oder chronisch verlaufen (Symptome mehr als vier Wochen). Sie ist assoziiert mit einer Liquorpleozytose (Abb. 1) und einem negativen Grampräparat bzw. einer negativen bakteriellen Kultur/PCR, verläuft ohne ein systemisches Krankheitsbild und hat meist eine bessere Prognose als die bakterielle Enzephalitis [6].
Der Neurologe Harald Prüß verweist darauf, dass es nach Virusinfektionen zur Bildung von Autoantikörpern kommen kann, die sozusagen versehentlich auch die eigenen Nerven angreifen. Der Virologe Professor Dr. Zusätzlich müsse für eine Risiko-Nutzen-Analyse überprüft werden, wie viele Personen geimpft werden müssten, um einen Fall einer neurodegenerativen Erkrankung zu verhindern.
Rolle des Immunsystems
In Studien an Mausmodellen konnten wir bereits 2018 aufzeigen, dass insbesondere eine Grippeinfektion über eine starke Anregung des Immunsystems auch das Immunsystem im Gehirn aktiviert [1]. Die sogenannten Mikrogliazellen stehen im Verdacht Nervenzellen zu schädigen, wenn sie über Wochen und Monate aktiv sind. Unsere Hypothese ist, dass diese Neuroinflammation das Risiko für neurodegenerative Erkrankungen erhöhen kann.“„Man sollte jedoch auch beachten, dass Menschen, die schon begonnen haben, eine neurodegenerative Erkrankung zu entwickeln vielleicht auch empfänglicher für eine Infektion sein können. Wir kennen das bereits aus Tiermodellen und konnten es in der Corona-Pandemie auch verstärkt bei Alzheimer-Patienten beobachten. Menschen, die schon vor einer Infektion an Alzheimer erkrankt waren, waren gefährdet einen besonders schweren COVID-19-Verlauf zu haben. Man glaubt heute, dass eine Alzheimer-Demenz bis zu 20 Jahre anfängt, bevor sie diagnostiziert wird. In der vorliegenden Studie wurden maximal 15 Jahre berücksichtigt. Es ist also davon auszugehen, dass zumindest bei einem Teil der Menschen, die in der Studienzeit Alzheimer entwickelt haben, schon vor der Infektion unbemerkte Gehirnvorgänge durch die Alzheimer-Demenz in Gang waren.“„Eine Infektion, beispielsweise mit Influenza, könnte allerdings auch den Verlauf neurodegenerativer Erkrankungen beschleunigen. Auch da gibt es Daten aus der Corona-Pandemie, die zeigen, dass Menschen, die schon eine Vorerkrankung hinsichtlich Alzheimer hatten, besonders stark gealterte Gehirne hatten, wenn sie an COVID-19 erkrankt waren [2].“
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Impfungen als präventive Maßnahme?
Da einige Viruserkrankungen wie Influenza durch Impfungen zu verhindern sind, könnten diese den Autoren zufolge dazu beitragen, das Risiko für eine neurodegenerative Erkrankung zumindest in Teilen zu senken. Das schlägt das Fachteam tatsächlich vor und verweisen auf Studien, dass ältere Menschen, die sich gegen Grippe und die Erreger von bakteriellen Lungenentzündungen impfen lassen, tatsächlich etwas seltener an Alzheimer und Parkinson erkranken. Dieser Gruppe werden diese Impfungen auch schon wegen des direkten Schutzes vor schwerwiegenden Vireninfekten empfohlen. Das wäre dann also ein weiterer Grund, sie tatsächlich wahrzunehmen. „In dieser Studie wird diskutiert, ob eine Impfung gegen die Viren, die hier mit einer neurodegenerativen Erkrankung korrelieren, sinnvoll sein könnte. Sollte sich zeigen, dass geimpfte Menschen weniger empfänglich für neurodegenerativen Erkrankungen sind, wäre das eine Unterstützung dafür, dass sich über die Korrelationen hinaus auch Kausalbeziehungen herstellen lassen. Genau das untersuchen wir aktuell bei uns im Labor. Im Mausmodell sehen wir klar, dass eine Grippeimpfung im Vergleich zu einer Infektion vor den langfristigen Schäden im Gehirn schützt. Ein Grund könnte sein, dass eine Infektion eine wesentlich stärkere Immunaktivierung auslöst als eine Impfung. Das Immunsystem wird großflächig aktiviert, da es sich nicht nur gegen eine Komponente, wie etwa das Spikeprotein bei SARS-CoV-2, richtet.
Kupferbelastungen und Alpha-Synuclein bei Parkinson
Kupferbelastungen in der Umwelt und das Eiweiß Alpha-Synuclein im menschlichen Gehirn könnten eine wichtige Rolle im Krankheitsgeschehen der Parkinson-Krankheit spielen. Ein Team der Empa und der University of Limerick konnte zeigen, wie das körpereigene Protein unter Einfluss von großen Mengen an Kupfer-Ionen eine ungewöhnliche Gestalt annimmt. Die Erkenntnisse sollen helfen, neue Strategien für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen zu entwickeln.
Weitere Forschungsansätze und Therapieentwicklungen
Immuntherapie bei ALS
Ein Medikament aus der Immuntherapie könnte künftig das Fortschreiten der schweren neurodegenerativen Erkrankung Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) verlangsamen: Erste Hinweise deuten darauf hin, dass das Immunsystem beim üblicherweise sehr schnellen Fortschreiten von ALS eine Rolle spielt. In einer klinischen Studie an den Standorten Bonn und Berlin werden Forschende vom DZNE (Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen) zusammen mit der Charité in Berlin und dem Universitätsklinikum Bonn das Medikament erproben. Sie erhoffen sich dadurch weitere Aufschlüsse über die Behandlungschancen und versprechen sich zugleich einen tieferen Einblick in die Mechanismen von ALS.
Neue Wirkstoffe und Therapieoptionen bei MS
Dank der pharmazeutischen Forschung stehen Patientinnen und Patienten mittlerweile eine Vielzahl an unterschiedlichen Wirkstoffen und Therapieoptionen zur Verfügung. Pharmazeutische Unternehmen und akademische Einrichtungen arbeiten daran, weitere Therapiefortschritte zu erzielen.
Lecanemab bei Alzheimer
In einer Pressemeldung wurde über die positiven Ergebnisse der klinischen Clarity-AD-Studie zur Alzheimer-Therapie mit dem neuen Amyloid-Antikörper Lecanemab berichtet (1). Expert:innen der Deutschen Gesellschaft für Neurologie e.V. (DGN) raten, die Vollpublikation abzuwarten, denn bisher handelt es sich um eine Teilbekanntmachung der Daten.
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