Erhöhte Proteine im Liquor: Ursachen, Diagnose und klinische Bedeutung

Die Liquordiagnostik ist ein wichtiges Instrument zur Beurteilung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS). Eine Erhöhung der Proteinkonzentration im Liquor kann verschiedene Ursachen haben und auf unterschiedliche Pathologien hinweisen. Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen für erhöhte Proteine im Liquor, die diagnostischen Verfahren zur Abklärung und die klinische Bedeutung der Liquordiagnostik.

Einführung in die Liquordiagnostik

Die Analyse des Liquor cerebrospinalis (CSF) ist eine essenzielle Maßnahme bei neurologischen Erkrankungen. Sie ist diagnostisch wegweisend bei Infektionen oder autoimmunen Entzündungen des zentralen Nervensystems (ZNS), bei neoplastischer Infiltration der Hirnhäute, zum Nachweis von Abräumreaktionen nach Blutungen in den Subarachnoidalraum oder in die Hirnventrikel sowie zur Früh- und Differenzialdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen. Die komplexe Anatomie des Gehirns erfordert ein übersichtliches Modell für die Interpretation von Befunden aus Serum und CSF.

Die Blut-Hirn-Schranke und ihre Bedeutung

Die Blut-Hirn-Schranke, auch CSF-Serum Schranke genannt, spielt eine entscheidende Rolle für die Zusammensetzung des Liquors. Wesentliche Strukturen sind die Tight junctions (Zonulae occludentes) der Hirnkapillaren. Zwischen dem CSF Raum und dem Extrazellulärraum besteht ein Diffusionsgleichgewicht, auch für Makromoleküle. Die Blut-Hirn-Schranke ist relativ gut durchlässig für hydrophile Makromoleküle, z.B. α2-Makroglobulin und IgM. Die Passage kleiner Moleküle wird durch Lipophilität zusätzlich erleichtert.

Für hydrophile Moleküle besteht eine klare Korrelation zwischen den CSF/Serum-Quotienten und den hydrodynamischen Molekülgrößen. Das gilt nur im Steady-state Gleichgewicht, d.h. bei stabilen Serumkonzentrationen und ungestörten Austauschbedingungen an der Blut-Hirn Schranke. Bei jeder Schrankenstörung nimmt die Selektivität der Filtration ab, d.h. die Konzentration der Proteine in der CSF steigt stärker an als die kleinerer Serumbestandteile.

Entnahme und Vorbereitung des Liquors

Für eine umfassende Liquordiagnostik ist es wichtig, eine ausreichende Menge Liquor zu entnehmen. Sterile, farblose Röhrchen (Polypropylenröhrchen) mit Stopfen sind für die Probenentnahme zu verwenden. Ein eindeutig und exakt ausgefüllter Anforderungsschein ist für eine schnelle und präzise Untersuchung unerlässlich. Der Liquor muss wegen einer rasch einsetzenden Zytolyse zeitnah (maximal binnen 2 Stunden nach der Lumbalpunktion) untersucht werden, um die Zellzahl zu ermitteln und die zytologischen Präparate anzufertigen. Liquor muss stets gemeinsam mit einer zeitnah zur Lumbalpunktion entnommenen Serumprobe untersucht werden, da die Proteinkonzentrationen im Liquor neben der Liquorflussgeschwindigkeit hauptsächlich von deren Blutkonzentrationen abhängen und deshalb das Serum zwingend als Bezugsgröße für die Liquorproteinanalytik herangezogen werden muss. Nach Plasmapherese oder Therapie mit hoch dosierten Immunglobulinen (IVIG) sollte eine Liquoranalyse frühestens nach 48 Stunden erfolgen, da sich das Fließgleichwicht der Proteine zwischen Blut- und Liquorkompartiment verzögert adaptiert. Ansonsten werden unplausible Proteinbefunde erhoben.

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Ursachen für erhöhte Proteine im Liquor

Eine Erhöhung der Proteinkonzentration im Liquor kann verschiedene Ursachen haben. Diese lassen sich grob in folgende Kategorien einteilen:

Störungen der Blut-Liquor-Schranke

Die Blut-Liquor-Schranke reguliert den Übertritt von Proteinen aus dem Blut in den Liquor. Bei einer Schädigung dieser Schranke können vermehrt Proteine in den Liquor gelangen. Ursachen für eine solche Störung sind:

• Entzündliche Erkrankungen: Akute und chronische Entzündungen des ZNS, wie Meningitis oder Enzephalitis, können die Schrankenfunktion beeinträchtigen.
• Raumfordernde Prozesse: Tumoren, Blutungen oder Bandscheibenvorfälle können die Blut-Liquor-Schranke lokal schädigen.
• Traumatische Ereignisse: Verletzungen des Schädels oder der Wirbelsäule können ebenfalls zu einer Schrankenstörung führen.
• Ischämische Ereignisse: Ein Hirninfarkt kann die Blut-Hirn-Schranke beeinträchtigen.

Beispiele von Erkrankungen mit reinen Schrankenstörungen sind in Tab. aufgeführt.

Intrathekale Proteinsynthese

Eine Erhöhung der Proteinkonzentration im Liquor kann auch durch eine lokale Produktion von Proteinen im ZNS verursacht werden. Dies wird als intrathekale Proteinsynthese bezeichnet. Ursachen hierfür sind:

• Entzündliche Erkrankungen: Chronisch-entzündliche Erkrankungen wie Multiple Sklerose können zu einer intrathekalen Synthese von Immunglobulinen führen.
• Infektiöse Erkrankungen: Bei einigen Infektionen des ZNS, wie z.B. Neuroborreliose, kann es zu einer lokalen Antikörperproduktion kommen.
• Neoplastische Erkrankungen: Tumoren des ZNS können ebenfalls eine intrathekale Proteinsynthese induzieren.

Die intrathekalen Proteine der CSF stammen vorwiegend aus den benachbarten Geweben. Siehe Tab.

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Verminderung des Liquorflusses

Eine Verminderung des Liquorflusses kann ebenfalls zu einer Erhöhung der Proteinkonzentration im Liquor führen. Ursachen hierfür sind:

• Raumfordernde Prozesse: Tumoren oder andere raumfordernde Prozesse können den Liquorfluss behindern.
• Entzündliche Prozesse: Entzündungen der Meningen können den Liquorabfluss beeinträchtigen.
• Neurodegenerative Prozesse: Bei neurodegenerativen Erkrankungen kann der Liquorfluss ebenfalls vermindert sein.

Mit Reduzierung des CSF Flusses und aufgrund einer Störung der Blut-Hirn Schranke erhöht sich die Konzentration der Proteine in der CSF. Mit Verminderung des CSF Flusses erhöht sich die Nettodiffusion und als Folge nimmt die Proteinkonzentration in der CSF zu.

Andere Ursachen

Neben den genannten Hauptursachen gibt es weitere Faktoren, die zu einer Erhöhung der Proteinkonzentration im Liquor beitragen können:

• Alter: Bei älteren Menschen können unspezifische Liquorveränderungen auftreten, die bei jüngeren als pathologisch gelten würden.
• Mangelernährung: Eine Mangelernährung kann zu einer Erhöhung des Albumin-Quotienten im Liquor führen.
• Vorherige Lumbalpunktionen: Wiederholte Lumbalpunktionen können eine Reizpleozytose verursachen.

Diagnostische Verfahren

Zur Abklärung erhöhter Proteine im Liquor stehen verschiedene diagnostische Verfahren zur Verfügung:

Basisdiagnostik

Die Basisdiagnostik umfasst die Bestimmung der Zellzahl, des Gesamtproteins, des Laktats und der Glukose im Liquor. Zudem wird der Albumin-Quotient bestimmt, um die Integrität der Blut-Liquor-Schranke zu beurteilen. Gemäß konsentierten Leitlinienempfehlungen sollten Zellzahl, Gesamtprotein, Laktat und Glukose, der Albuminquotient sowie die intrathekale IgG-Produktion inkl. oligoklonaler Banden bestimmt werden.

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Zellzahl und Zytologie: Eine Zellvermehrung ≥ 5/µl kommt vor bei ZNS-Entzündungen, aber auch bei Tumorinfiltration der Meningen sowie als Reizreaktion nach Traumen, intrazerebralen und subarachnoidalen Blutungen, intrathekaler Applikation von Medikamenten (z. B. Zytostatika) oder nach wiederholter Lumbalpunktion und Anlage einer externen Ventrikeldrainage. Das normale Zellbild besteht aus mononukleären Zellen mit deutlichem Überwiegen von Lymphozyten gegenüber Monozyten.

Laktat und Glukose: Die Bestimmung des Liquorlaktats ist - da auch ohne Kenntnis des korrespondierenden Serumwertes diagnostisch relevant - gegenüber der Bestimmung der Liquorglukose, die stets in Bezug zur Serumglukose beurteilt werden muss (normal: Liquor-/Serumquotient > 0,5), vorteilhaft. Zu einem Anstieg des Liquorlaktats kommt es insbesondere bei Infektionen durch Bakterien und Mycobakterium tuberculosis sowie auch bei Meningeosis carcinomatosa.

Proteinprofil: Liquor und Serum (verdünnt) müssen für die Proteinanalytik im selben Test und im vergleichbaren Konzentrationsbereich gemessen werden, um methodischen Impräzisionen vorzubeugen. Für die Beurteilung der Blut-Liquor-Schrankenfunktion (BLS) und einer möglichen intrathekalen Produktion von Immunglobulinen müssen für Albumin (Referenzprotein für die BLS) und Immunglobuline die Liquor-/Serumkonzentrationsquotienten berechnet werden.

Immunologische Untersuchungen

Immunologische Untersuchungen dienen dem Nachweis einer intrathekalen Immunglobulinsynthese. Hierzu werden die Immunglobuline IgG, IgA und IgM quantifiziert und die entsprechenden Quotienten berechnet.

Isoelektrische Fokussierung: Die Isoelektrische Fokussierung ist eine empfindliche qualitative Methode zum Nachweis einer intrathekalen IgG-Synthese. Oligoklonales IgG tritt unspezifisch bei akuten wie chronischen Erkrankungen auf. Der Nachweis von intrathekal gebildetem IgG in der CSF basiert auf dem Vergleich der parallelen Fokussierung von CSF und Serum. Aufgrund ihrer Singularität im Vergleich zu den Antikörpern im Serum werden oligoklonale Banden in der CSF als zusätzliche Banden, die nicht im Serum präsent sind, speziell im alkalischen Trennbereich der Isoelektrofokussierungs-Elektrophorese (IFE) erkannt.

Quotientendiagramme: Die Quotientendiagramme für IgG, IgA, IgM werden, sortiert nach der Radiusgröße der Proteine (IgG < IgA < IgM), grafisch untereinander wiedergegeben, was neben der Erkennung krankheitstypischer Muster dem Labor auch die Überprüfung der Befundplausibilität gestattet.

Erregernachweis

Bei Verdacht auf eine infektiöse Ursache der erhöhten Proteine im Liquor ist ein Erregernachweis erforderlich. Hierzu stehen verschiedene Methoden zur Verfügung:

• PCR: Ein Erregernachweis mittels PCR gehört zu den sensitivsten Methoden zum Nachweis von Virus-DNA oder -RNA. Der qualitative Nachweis viraler DNA oder RNA in der CSF zeigt bei nahezu allen Infektionen eine floride Infektion an.
• Antikörperindizes: Erregerspezifische Antikörperindizes (AI) ermöglichen den diagnostisch bedeutsamen Nachweis einer intrathekalen Synthese von IgG-Antikörpern mit Spezifität für diverse Erregerantigene. AI gelten bei einigen Infektionen als Goldstandard für den Erregernachweis (z. B. Neuroborreliose, Neuro-Lues) und sind als MRZ-Reaktion (intrathekale Synthese von mindestens 2 erregerspezifischen IgG-Antworten gegen Masern-, Röteln-, Varizella-Zoster-Virus) hochspezifisch für die multiple Sklerose (MS) und weisen die für diese Erkrankung typische polyklonale und unter anderem polyvirale B-Zell-Aktivierung nach.

Spezialparameter

Je nach klinischer Fragestellung können weitere Spezialparameter bestimmt werden:

• Demenzmarker: In der Demenzdiagnostik gewinnen vor allem ß-Amyloid (1-42) und Tau-Protein/Phosphoryliertes Tau-Protein zunehmend an Bedeutung. In der aktuellen Literatur werden das Aβ42-Peptid, das Tau- sowie das pTau-Protein als sogenannte „core biomarkers“ bezeichnet, die im Rahmen der Alzheimer-Erkrankung charakteristische Veränderungen aufweisen. Während das Aβ42-Peptid aufgrund extrazellulärer Ablagerungen in Form von Amyloidplaques eine verminderte Konzentration im Liquor aufweist, sind die Konzentrationen der intrazellulären Proteine Tau und pTau typischerweise erhöht.
• Tumormarker: Intrathekal gebildetes CEA ist ein Marker für Tumoren, die in das Zentralnervensystems metastasiert haben.
• S100-Protein: Die Erhöhung des Protein S100 im Liquor weist auf eine ZNS-Erkrankung mit Gewebedestruktion hin.

Klinische Bedeutung erhöhter Proteine im Liquor

Die Interpretation der Liquorbefunde erfordert eine sorgfältige Berücksichtigung der klinischen Symptomatik und der Ergebnisse anderer diagnostischer Verfahren. Erhöhte Proteine im Liquor können auf eine Vielzahl von Erkrankungen hinweisen, darunter:

Entzündliche Erkrankungen des ZNS

• Meningitis: Bakterielle, virale oder mykotische Meningitiden gehen in der Regel mit einer deutlichen Erhöhung der Proteinkonzentration im Liquor einher.
• Enzephalitis: Auch bei Enzephalitiden, insbesondere bei solchen, die durch Viren verursacht werden, kann es zu einer Erhöhung der Proteine im Liquor kommen.
• Multiple Sklerose: Bei Multipler Sklerose findet sich häufig eine intrathekale IgG-Synthese, die zu einer Erhöhung der Proteinkonzentration im Liquor beiträgt.
• Autoimmunenzephalitiden: Autoimmunenzephalitiden sind wichtige und behandelbare Differenzialdiagnosen von erregerbedingten Erkrankungen des ZNS, Psychosen und Demenzen. Im jüngeren Lebensalter und bei weiblichem Geschlecht muss insbesondere die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis gegenüber der Erstmanifestation einer Psychose abgegrenzt werden, im höheren Erwachsenenalter und bei männlichem Geschlecht kann eine LGI1-Enzephalitis als rasch fortscheitende präsenile Demenz verkannt werden.

Infektiöse Erkrankungen des ZNS

• Neuroborreliose: Die Neuroborreliose ist eine durch Borrelien verursachte Infektion des Nervensystems, die mit einer Erhöhung der Proteinkonzentration im Liquor einhergehen kann.
• Neurosyphilis: Auch die Neurosyphilis, eine Spätfolge einer Syphilis-Infektion, kann zu einer Erhöhung der Proteine im Liquor führen.
• Herpes-simplex-Enzephalitis: Bei der Herpes-simplex-Enzephalitis, einer schweren Entzündung des Gehirns, ist die Proteinkonzentration im Liquor häufig erhöht.

Neoplastische Erkrankungen des ZNS

• Meningeosis carcinomatosa: Bei der Meningeosis carcinomatosa, einer Infiltration der Hirnhäute durch Krebszellen, kommt es häufig zu einer Erhöhung der Proteine im Liquor.
• Hirntumoren: Auch Hirntumoren können die Proteinkonzentration im Liquor erhöhen, insbesondere wenn sie die Blut-Liquor-Schranke schädigen.

Neurodegenerative Erkrankungen

• Alzheimer-Krankheit: Bei der Alzheimer-Krankheit können bestimmte Proteine, wie z.B. Tau-Protein und ß-Amyloid, im Liquor erhöht sein.
• Andere Demenzformen: Auch bei anderen Demenzformen, wie z.B. der Lewy-Körperchen-Demenz, können Veränderungen der Proteinkonzentration im Liquor auftreten.

Andere neurologische Erkrankungen

• Normaldruckhydrozephalus: Bei der Abklärung von Gangstörungen bei älteren Menschen kann auch die Liquordiagnostik gehören. Wichtige neurologische Ursachen für Gangstörungen im Alter sind Polyneuropathien, spinale Engpasssyndrome, Normaldruckhydrozephalus und entzündliche ZNS-Erkrankungen. Typisch für ihn ist der progrediente schleichende Verlauf, ein Alter über 40 und begleitende Symptome wie kognitiv-motorische Defizite oder Blasenstörungen.

Besonderheiten im höheren Lebensalter

Bei älteren Menschen gibt es unspezifische Liquorveränderungen, die bei jüngeren als pathologisch gelten würden. So findet man z.B. häufig eine Laktaterhöhung, ohne dass eine meningeale Entzündung vorliegt. Erhöhte Leukozyten- und Erythrozytenzahlen sind dagegen auch im Alter immer pathologisch. Der Albumin-Quotient ist im Liquor bei Älteren häufiger und stärker erhöht als das Gesamteiweiß, was meist auf einer Mangelernährung beruht.

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