Die Behandlung von Depressionen hat in den letzten Jahrzehnten bedeutende Fortschritte gemacht, insbesondere durch das Verständnis der Rolle des glutamatergen Systems und die Entwicklung von schnell wirkenden Antidepressiva (RAAD). Konventionelle Antidepressiva, die auf die monoaminerge Signaltransduktion abzielen, weisen oft eine verzögerte Wirkung auf, wobei die Latenz zwischen der ersten Dosis und der antidepressiven Wirksamkeit zwei bis drei Wochen beträgt. Diese unbefriedigende Wirklatenz hat seit langem die Forderung nach schnell wirkenden Antidepressiva hervorgerufen. Während solche im 20. Jahrhundert noch nicht abzusehen waren, machten die ersten klinischen Erfahrungen zur schnellen antidepressiven Wirksamkeit von intravenösem Ketamin Hoffnung.
Die Einführung von Esketamin
Im Jahr 2019 wurde intranasales Esketamin als erstes schnell wirkendes Antidepressivum (RAAD) und erste Substanz einer neuen Wirkstoffklasse zugelassen. Esketamin wirkt vor allem als Antagonist am glutamatergen NMDA-Rezeptor. Diese Entwicklung markierte einen Wendepunkt in der Depressionsbehandlung, da sie einen neuartigen Wirkmechanismus und einen schnelleren Wirkungseintritt versprach.
Glutamaterge RAAD: Ein Überblick
Neben Esketamin sind momentan vor allem die Kombination Dextromethorphan/Bupropion, Lachgas und Esmethadon vielversprechende Substanzen. Weitere Angriffspunkte am glutamatergen System, beispielsweise die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors, metabotrope Glutamatrezeptoren oder AMPA-Rezeptoren, sind bislang überwiegend präklinisch untersucht und überzeugende Befunde aus Humanstudien liegen noch nicht vor. Die Gruppe der glutamatergen RAAD ist sicherlich die momentan Größte, was unter anderem darauf zurückzuführen sein dürfte, dass Ketamin schon seit nunmehr 30 Jahren als schnellwirksames Antidepressivum postuliert wird und als S-Enantiomer in intranasaler Galenik auch in der Indikation TRD zugelassen ist. Ketamin wie auch Esketamin wirken als nichtkompetitive Antagonisten des NMDA-Rezeptors auf hemmenden, GABAergen Interneuronen im Hippocampus. Durch diese Hemmung kommt es zu einer verringerten GABA-Freisetzung - also zu einer Hemmung der Hemmung des präsynaptischen, erregenden glutamatergen Neurons. Zumindest pharmakotheoretisch würde eine gleichzeitige Behandlung mit Benzodiazepinen diese verringerte Hemmung funktionell aufheben, weshalb man von einer zeitgleichen Gabe von Benzodiazepinen und (Es)Ketamin absehen sollte; erste klinische Daten unterstützen dieses Vorgehen.
Merkmale von RAAD
Wenig überraschend sind schnell wirkende Antidepressiva, also RAAD, gekennzeichnet durch ein schnelles Einsetzen der antidepressiven Wirkung, d. h. innerhalb von Stunden bis Tagen. Weitere Merkmale sind eine hohe Wirksamkeit, eine Wirksamkeit nach nur einer (oder wenigen) Anwendungen und eine gute Wirksamkeit gegen „therapieresistente“ Depression (TRD) bzw. bei schwer zu behandelnder Depression (Difficult-to-treat depression, D2TD). Jedes einzelne dieser intuitiv eingängigen Merkmale kann jedoch kritisch gesehen werden; unklar ist beispielsweise, ob es tatsächlich in jedem Fall einen schnell eintretenden, anhaltenden antidepressiven Effekt gibt („schnell wirksam“) oder ob dieser erst später eintritt, bei gleichzeitigem Vorliegen von raschen, aber vorübergehenden stimmungsaufhellenden Effekten („schnell wirkend“). Auch der Terminus „TRD“ ist im Grunde unzutreffend, da er der gängigen EMA-Definition („unzureichendes Ansprechen auf zwei sequenzielle Antidepressiva unterschiedlicher Klassen in ausreichender Dosis und Dauer“) zufolge eigentlich bedeutet: „therapieresistent hinsichtlich auf das monoaminerge System zielender Antidepressiva“. Ob RAAD eine höhere Wirksamkeit als andere Antidepressiva haben, ist letztlich nicht geklärt, da es kaum Head-to-Head-Vergleichsstudien von RAAD mit konventionellen Antidepressiva gibt. Zu guter Letzt muss angesichts neuerer Langzeitstudien auch hinterfragt werden, ob eine ein- oder zweimalige RAAD-Gabe tatsächlich ausreichend ist, zumal sich der antidepressive Effekt erst nach mehreren Gaben zu konsolidieren scheint. Aufgrund der Heterogenität von RAAD sind diese Punkte bei unterschiedlichen Substanzklassen wohl auch unterschiedlich zu bewerten.
Die Rolle des NMDA-Rezeptors
Ketamin blockiert nichtkompetitiv den N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor der exzitatorischen Aminosäure Glutamat an (extra-)synaptischen Lokalisationen. Dieser Mechanismus gilt unverändert als der fundamentale Wirkeffekt von Ketamin. Esketamin hat eine 4-fach höhere Affinität als Arketamin. Dies erklärt teilweise, warum Esketamin eine ca. 2-fach größere analgetische und anästhetische Potenz als das Razemat aufweist. Die Signaltransduktion via NMDA-Rezeptoren spielt eine zentrale Rolle in der komplexen, dynamischen Neurobiologie, die Phänomenen wie Wachheit, motorischer Koordination, logischen Funktionen, Lernen und Gedächtnis und synaptischer Plastizität zugrunde liegt. Pathophysiologisch ist sie aber auch in vielen Prozessen, wie Störungen bei Depressionen und Nozizeption, der Induktion synaptischer Potenzierung und Schmerzsensibilisierung, involviert. Die Besserung einer Depression durch Ketamin wird u. a. mit der Hypothese der NMDA-Rezeptor-vermittelten Disinhibition von hemmenden Interneuronen und glutamatergen Neuronen im medialen präfrontalen Kortex sowie synaptogenen Mechanismen, wie einer neurotrophischen Stimulation, erklärt.
Lesen Sie auch: NMDA-Rezeptor: Funktion und Aufbau
Der Wirkmechanismus von Esketamin im Detail
Der Wirkmechanismus, der zur antidepressiven Wirkung von Esketamin führt, ist weitgehend ungeklärt. Es wird angenommen, dass die antidepressive Wirkung von Esketamin über einen Antagonismus auf den N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDAR) vermittelt wird, der eine vorübergehende Erhöhung der Glutamatfreisetzung bewirkt. Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass die antidepressive Wirkung über eine Aktivierung des AMPA-Rezeptors durch den Metaboliten (2S,6S;2R,6R)-Hydroxynorketamine (HNK) verursacht wird.
Pharmakokinetik von Esketamin
Nasale Applikation
Die Esketamin-Exposition steigt mit der Dosis von 28 mg auf 84 mg. Die Zunahme der Cmax- und AUC-Werte war zwischen 28 mg und 56 mg oder 84 mg weniger als dosisproportional, zwischen 56 mg und 84 mg jedoch nahezu dosisproportional. Nach zweimal wöchentlicher Gabe wurde keine Anreicherung von Esketamin im Plasma beobachtet. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit nach nasaler Applikation beträgt ca. 48% Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Esketaminplasmakonzentration beträgt 20 bis 40 Minuten. Die Proteinbindung von Esketamin betrug ungefähr 43% bis 45%.
Nach Erreichen der Cmax bei intranasaler Verabreichung war die Abnahme der Plasma-Esketaminkonzentrationen zweiphasig, mit rascher Abnahme für die ersten 2 bis 4 Stunden und eine mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) im Bereich von 7 bis 12 Stunden. Die mittlere Clearance von Esketamin beträgt ca. 89 l / h nach intravenöser Applikation. Die Elimination des Hauptmetaboliten Noresketamin aus dem Plasma ist langsamer als die von Esketamin. Der Abfall der Noresketamin-Plasmakonzentrationen ist zweiphasig, mit einem raschen Abfall für die ersten 4 Stunden und einem mittleren t1/2 von ungefähr 8 Stunden.
Esketamin wird hauptsächlich über die Cytochrom P450 (CYP) -Enzyme CYP2B6 und CYP3A4 und in geringerem Maße über CYP2C9 und CYP2C19 zu Noresketamin-Metaboliten metabolisiert. Noresketamin wird über CYP-abhängige Wege metabolisiert. Nachfolgende Metaboliten unterliegen einer Glukuronidierung.
Weniger als 1% der nasal applizierten Dosis von Esketamin wird als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden. Nach intravenöser oder oraler Verabreichung wurden von Esketamin abgeleitete Metaboliten hauptsächlich im Urin (≥ 78% einer radioaktiv markierten Dosis) und in geringerem Maße im Stuhl (≤ 2% einer radioaktiv markierten Dosis) gefunden.
Lesen Sie auch: Aktuelle Leitlinie zur NMDA-Rezeptor-Enzephalitis
Intravenöse Applikation
Ketamin wie auch Esketamin verteilen sich nach intravenöser Bolusgabe schnell in stark durchblutete Gewebe wie z. B. Herz, Lunge und Gehirn, gefolgt von Muskeln, periphere Gewebe und anschließend Fettgewebe. Bereits nach einer Minute sind Spitzenkonzentrationen erreicht. Esketamin passiert die Plazentaschranke und wird nach intramuskulärer Gabe in den M. deltoideus rasch (Resorptionshalbwertszeit: 2 bis 17 Minuten) resorbiert. Esketamin besitzt eine Halbwertzeit von 10 - 15 Minuten und einen anästhetischen Effekt von etwa 20 Minuten.
Durch N-Demethylierung entstehen (±)-Norketamin (über das Cytochrom-P-450-System) und ein durch Dehydratisierung ein (±)-Cyclohexenon-Derivat, die etwa 1/3 bis 1/10 bzw. 1/10 bis 1/100 der anästhetischen Wirkung von Ketamin haben. Ketamin und seine Metaboliten werden vorwiegend renal eliminiert.
Nebenwirkungen und Wechselwirkungen
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen unter Anwendung des Esketamin-Nasensprays sind:
- Schwindel
- Übelkeit
- Dissoziation
- Kopfschmerzen
- Schläfrigkeit
Die häufigsten Nebenwirkungen unter Anwendung von Esketamin als Analgetikum/Anästhetikum sind:
- Aufwachreaktionen wie z. B. lebhafte Träume, inklusive Albträume, Schwindel und motorische Unruhe
- Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz (ein Anstieg von 20 % über den Ausgangswert ist häufig)
Wechselwirkungen
Folgende Verbindungen können bei gleichzeitiger Anwendung mit nasal appliziertem Esketamin zu Wechselwirkungen führen:
Lesen Sie auch: Therapieansätze bei Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis
- Zentral dämpfende Arzneimittel (z. B. Benzodiazepine, Opioide, Alkohol) kann die Sedierung verstärken.
- Psychostimulanzien (z. B. Amphetaminen, Methylphenidat, Modafinil, Armodafinil) können den Blutdruck weiter erhöhen
- Monoaminoxidasehemmer (MAOIs) können den Blutdruck weiter erhöhen
Bei i.v. und i.m. Applikation sind folgende Wechselwirkungen zu beachten:
- Die gleichzeitige Verabreichung folgender Verbindungen ist kontraindiziert:
- Xanthinderivate (z. B. Aminophyllin oder Theophyllin) können zu einer Absenkung der Krampfschwelle führen
- Ergometrin
- Die gleichzeitige Verabreichung folgender Verbindungen sollte mit Vorsicht erfolgen:
- Schilddrüsenhormone, direkt oder indirekt wirkende Sympathomimetika: Auftreten einer arteriellen Hypertonie und einer Tachykardie möglich
- Benzodiazepine, Neuroleptika: Abschwächung der Nebenwirkungen, aber auch Verlängerung der Wirkungsdauer von Esketamin
- Barbiturate, Opiate: Aufwachphase verlängert
- halogenierte Kohlenwasserstoffen (z. B. Halothan, Isofluran, Desfluran, Sevofluran): anästhetische Wirkung wird verstärkt. Niedrigere Dosierungen von halogenierten Kohlenwasserstoffen können ausreichend sein
- Muskelrelaxanzien (depolarisierende oder nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien z. B. Suxamethonium, Pancuronium): Wirkung kann verlängert sein
- Adrenalin: Risiko von kardialen Arrhythmien kann erhöht sein
- Vasopressin: erhöhter Blutdruck wurde beobachtet
- CYP3A4-Inhibitoren: vermindern die hepatische Clearance, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Esketamin (CYP3A4-Substrat) führt. Verringerte Dosierung von Esketamin kann erforderlich sein
- CYP3A4-Induktoren: erhöhen die hepatische Clearance, was zu verringerten Plasmakonzentrationen von Esketamin (CYP3A4-Substrat) führt. Eine erhöhte Dosierung von Esketamin kann erforderlich sein
Kontraindikationen
Esketamin-Nasenspray darf nicht angewendet werden bei:
- aneurysmatischen Gefäßerkrankungen
- arteriovenösen Fehlbildungen
- intrazerebraler Blutung
- Überempfindlichkeit gegen Esketamin oder Ketamin
Esketamin i.v. / i.m. (z. B. Ketanest S) darf nicht angewendet werden bei:
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
- Patienten, für die ein erhöhter Blutdruck oder ein gesteigerter Hirndruck ein ernsthaftes Risiko darstellt
- schlecht eingestelltem oder nicht behandeltem Bluthochdruck (arterielle Hypertonie - systolischer/diastolischer Blutdruck über 180/100 mmHg in Ruhe)
- Eklampsie und Präeklampsie
- nicht oder ungenügend behandelter Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose)
- Situationen, die eine muskelentspannte Gebärmutter (Uterus) erfordern, z. B. drohendem Gebärmutterriss (Uterusruptur), Nabelschnurvorfall
- manifesten ischämischen Herzerkrankungen wenn es als einziges Anästhetikum angewendet wird
- Schwangerschaft
Ketamin als Partydroge
Auf Grund seiner dissoziativen, bewusstseinsverändernden Wirkung ist Ketamin in vielen europäischen Ländern auch als Partydroge bekannt (Szenenamen: K, Kate, Ket, Kitty, Kiti, Special K, Vitamin K, Ketamin C, Fiction, Keta). Seine Nebenwirkungen wie das Ketamin-Loch, insbesondere das relativ häufige Auftreten von so genannten Horrortrips (albtraumartige Szenen mit Nahtod-Erlebnissen und Tunnelvisionen), schränken bei vielen Benutzern seine Beliebtheit ein, bei einigen ist die Beliebtheit gerade darin begründet. Ketamin wird aber nicht nur als Partydroge gebraucht, sondern auch in psychotherapeutischen Zusammenhängen angewendet, in denen die hier so genannten "Horrortrips" als betreute Sitzungen verarbeitet werden.