Die Anti-NMDA (N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptor-Enzephalitis ist eine relativ seltene, aber schwere Autoimmunerkrankung, die erstmals 2007 beschrieben wurde. Sie betrifft meist junge Frauen, aber auch Männer und Kinder können in seltenen Fällen betroffen sein.
Was ist die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis?
Gehirnentzündungen, sogenannte Enzephalitiden, werden ansonsten meist von Erregern ausgelöst, zum Beispiel durch das Herpes simplex-Virus oder das Epstein-Barr-Virus. Bei der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis entsteht die Entzündung dadurch, dass das Immunsystem Antikörper gegen NMDA-Rezeptoren im Gehirn bildet, die für die Signalübertragung bedeutsam sind. Wie bei anderen Autoimmunerkrankungen richtet sich das Immunsystem also „fälschlicherweise“ gegen körpereigene Strukturen und stört so wichtige Funktionen von Nervenzellen wie Lernen, Neuroplastizität, Erinnerung und Bewegung.
Die Erkrankung ist dadurch gekennzeichnet, dass das Immunsystem den eigenen Körper angreift. Antikörper, die gezielt Viren oder Bakterien ausschalten, sind bei allen Menschen in großer Menge im Blut vorhanden. Richten sich einige von ihnen gegen körpereigenes Gewebe und überwinden die sogenannte Blut-Hirn-Schranke, dann können sie das Gehirn angreifen. Bekannt ist mittlerweile, dass es eine ganze Reihe solcher autoimmunen Enzephalopathien gibt, die jeweils von anderen Antikörpern ausgelöst werden.
Symptome und Diagnose
Die neurologischen und psychiatrischen Folgen sind mitunter fulminant: Es kommt zu unwillkürlichen Bewegungen (Hyperkinesien), epileptischen Anfällen, Störungen des vegetativen Nervensystems (autonome Dysregulation) oder Mutismus (die Betroffenen können nicht mehr sprechen, obwohl rein organisch die Sprechfähigkeit vorhanden ist). Noch auffälliger und verstörender sind die psychiatrischen Symptome, darunter Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Angstzustände und Verhaltensänderungen.
Zu Beginn der Autoimmunerkrankung können Symptome wie Wahnvorstellungen, Halluzinationen und Angstzustände auftreten. Nach einer kurzen Zeit mit eher unspezifischen Symptomen wie Kopfschmerzen oder Abgeschlagenheit treten psychiatrische Symptome in den Vordergrund: Dazu gehören Verhaltensauffälligkeiten, Verwirrtheit, Unruhe, Ängste, Paranoia oder auch Halluzinationen. Erst im weiteren Verlauf werden die Patientinnen oder Patienten dann auch neurologisch auffällig. So können epileptische Anfälle auftreten, Sprach- und Bewegungsstörungen sowie Entgleisungen des vegetativen Nervensystems, etwa Herzrhythmusstörungen und Dysregulation von Blutdruck und Körpertemperatur.
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Die Schwierigkeit bei der Diagnostik liegt darin, dass die Krankheit zu Beginn neurologisch schwer zu fassen ist. Eine Kernspintomographie (MRT) des Gehirns zeigt in 50 Prozent der Fälle keine Auffälligkeiten an. Und auch eine Messung der Hirnströme (EEG) ist in einigen Fällen unauffällig. Das plötzliche Auftreten von psychiatrischen Symptomen in Zusammenhang mit neu auftretenden epileptischen Anfällen und vegetativen Entgleisungen ist jedoch ein deutlicher Hinweis darauf, dass es sich um eine Autoimmunenzephalitis handeln könnte.
Der Nachweis der Erkrankung gelingt durch eine Untersuchung des Nervenwassers (Liquor). Dieses wird bei einer Lumbalpunktion aus dem Rückenmarkskanal gewonnen. In der Nervenwasserprobe finden sich Entzündungsmarker und die speziellen Anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper. Diese können auch im Blut nachgewiesen werden, die Liquoranalyse hat allerdings eine höhere Sensitivität.
Ursachen und Risikofaktoren
Nicht immer lässt sich ein Grund finden für die Autoimmunreaktion. Beobachtet wurde, dass die Erkrankung im Zusammenhang mit einer Herpes-simplex-Enzephalitis auftreten kann, also einer Entzündung des Gehirns durch Herpes-Viren. Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis kann auch in Folge einer Tumorerkrankung, als sogenanntes paraneoplastisches Syndrom, entstehen. Bei 20 bis 25 Prozent der betroffenen Frauen unter 50 Jahren finden sich Tumore an den Eierstöcken, sogenannte Ovarialteratome. Teratome entwickeln sich schon vor der Geburt aus embryonalen Zellen. Man spricht auch von einem Keimzelltumor. Diese meist gutartige Geschwulst kann unter anderem Nervenzellen ausbilden. Vermutet wird, dass diese Zellen das Immunsystem triggern und zur Produktion von NMDA-Rezeptor-Antikörpern (NMDAR-Antikörper) anregen, die dann unter bestimmten Umständen auch das Gehirn angreifen können. Wie die Antikörper die Blut-Hirn-Schranke passieren können, bleibt in vielen Fällen unklar. Teratome können bei einer Ultraschalluntersuchung entdeckt werden.
Therapieansätze
Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis wird mit Medikamenten behandelt, die das fehlgeleitete Immunsystem unterdrücken und die Antikörperproduktion und das Entzündungsgeschehen hemmen sollen. Zu diesen Immunsuppressiva gehören Glukokortikoide (Kortison). Außerdem können Immunglobuline eingesetzt werden. Findet sich ein Tumor, muss dieser operativ entfernt werden. Reichen die Immunsuppressiva nicht aus, kann mit einer Plasmapherese (Blutwäsche) das Blut gefiltert und Antikörper “herausgewaschen” werden. Weitere immunsupprimierende Wirkstoffe, die auch in der Krebstherapie eingesetzt werden, sind Rituximab, Cyclophosphasmid und der Proteaseinhibitor Bortezomib.
Neue Therapieansätze
Die Forschung arbeitet seit einigen Jahren an kausalen Therapien, die zielgenau in den Krankheitsmechanismus eingreifen und somit nebenwirkungsärmer sind. Ein eindrucksvolles Beispiel war 2023 die selektive Zerstörung genau der Antikörper-produzierenden Zellen (sogenannte B-Zellen) im Tiermodell, die Anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper produzieren.
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Aktuell wurden neue experimentelle Daten veröffentlicht, die einen weiteren Schritt in diese Richtung darstellen. Es konnte gezeigt werden, dass die krankhaften Autoantikörper an einer bestimmten Untereinheit des NMDA-Rezeptors (GluN1-NTD) binden und vermutlich darüber pathogen wirken, dass sie benachbarte NMDA-Rezeptoren untereinander verbinden und zu ihrer Internalisierung führen. Das bedeutet, dass die Neurotransmitter-Rezeptoren ins Zellinnere verlagert werden, wo sie ihre Funktion nicht mehr ausüben können. Die Domäne GluN1-NTD stellt damit ein vielversprechendes Therapieziel dar. Im Tiermodell wurde gezeigt, dass humane pathogene Autoantikörper Verhaltens- und Bewegungsstörungen wie bei einer Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis hervorrufen. Durch die Gabe von ART5803 (als intrazerebroventrikuläre Infusion oder als intraperitoneale Injektion) wurden die Symptome zurückgedrängt.
Forschende des DZNE und der Charité - Universitätsmedizin Berlin haben einen Ansatz entwickelt, um die häufigste autoimmune Gehirn-Entzündung präziser als bisher zu behandeln: Sie programmieren dafür weiße Blutkörperchen so um, dass sie krankmachende Zellen im Körper ausschalten. Das Verfahren hat sich in Laborstudien bewährt, klinische Studien am Menschen sind bereits in der Planung.
Für ihre neue, zielgerichtete Therapie mussten die Forschenden ein aufwendiges Verfahren entwickeln: „Wir nutzen menschliche T-Zellen, die wir aus dem Blut von Patienten gewinnen können, und setzen im Labor eine Art Kupplungsmolekül auf sie drauf“, erläutert Dr. Momsen Reincke, einer der Erstautoren der Studie, der ebenfalls am DZNE und der Charité forscht. Diese genetische Umprogrammierung macht aus den T-Zellen - es handelt sich um eine spezielle Sorte weißer Blutkörperchen - sogenannte CAAR-T-Zellen. Sie werden danach wieder zurück in den Körper transferiert. Die CAAR-T-Zellen attackieren nun gezielt jene Körperzellen, die die fehlgeleiteten Antikörper produzieren. „Die Oberfläche dieser Zellen ist so beschaffen, dass die CAAR-T-Zellen zielgenau an sie andocken und sie abtöten.“ Solche Zellen aber, die andere Antikörper produzieren und deshalb über eine andere Oberfläche verfügen, werden nicht angegriffen.
Ein eindrucksvolles Beispiel war die selektive Zerstörung genau der Antikörper-produzierenden Zellen (sogenannte B-Zellen) im Tiermodell, die Anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper produzieren.
Bortezomib
Mit Hilfe eines neuen Therapieansatzes haben Wissenschaftler der Charité - Universitätsmedizin Berlin und des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) jetzt entscheidende Fortschritte in der Behandlung dieser Krankheit erzielen können - selbst bei Krankheitsverläufen, bei denen bislang keine Therapie wirksam war. Zusätzlich zur Standardtherapie setzen sie einen Wirkstoff ein, der in der Behandlung einer bestimmten Form von Blutkrebs, dem Plasmozytom, bereits erfolgreich angewendet worden war: den Proteasominhibitor Bortezomib. In der Studie mit fünf Patienten konnten die Wissenschaftler erstmalig zeigen, dass Bortezomib zu einer raschen klinischen Besserung bei schweren Verläufen der Enzephalitis führte. Damit verbunden war zudem ein Rückgang der krankheitsverursachenden Antikörper. „Durch die Eliminierung der Plasmazellen kann Bortezomib die Krankheit ursächlich behandeln und stellt damit eine wertvolle neue Therapieoption für die bisher therapieresistenten Verläufe der Anti-NMDAR-Enzephalitis dar“, kommentiert die Erstautorin der Studie Franziska Scheibe die Ergebnisse.
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Verlauf und Prognose
Der Verlauf nach der Therapie ist bei rund 75 % der Patienten und Patientinnen gut. Sie genesen vollständig oder behalten nur leichte neurologische Einschränkungen zurück. Etwa ein Fünftel überlebt mit bleibenden neurologischen Schäden und in ca. 5 % verläuft die Krankheit tödlich.
Bis Patienten von einer autoimmunen Entzündung des Gehirns genesen, können drei Jahre oder mehr vergehen, wie eine Studie zeigt. Oft blieben dennoch Gedächtnis-, emotionale und soziale Probleme bestehen. So wiesen 34 Prozent der Teilnehmer weiterhin Beeinträchtigungen auf, 65 Prozent schnitten in einem oder mehreren kognitiven Bereichen unterdurchschnittlich ab, wobei Gedächtnis und Sprache am stärksten betroffen waren. Von allen Teilnehmern gingen 30 Prozent nicht wieder zur Schule/Universität oder zur Arbeit, 18 Prozent benötigten Anpassungen, um diese Tätigkeiten wieder aufzunehmen.
Die Rolle der Forschung
„Es ist unser Ziel, die Krankheitsmechanismen besser zu verstehen und unter Einsatz moderner Biotechnologie neue und zielspezifische Therapieansätze zu entwickeln“, sagt der Sprecher der Gruppe, Prof. Dr. Christian Geis vom Universitätsklinikum Jena. Mit ihrem translationalen Forschungsansatz konnte die Gruppe jetzt ein potentielles Therapeutikum entdecken. Das Molekül besteht aus einem Teil des NMDA-Rezeptors und einem konstanten Teil eines menschlichen Antikörpers. „Um zu untersuchen, ob das neu entwickelte Molekül die Antikörper neutralisieren kann, haben wir biochemische und mikroskopische Methoden an kultivierten Nervenzellen von Mäusen und Menschen genutzt", sagt Toni Kirmann, Doktorand im SYNABS-Konsortium an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig. „Wir werden versuchen, dieses therapeutische Konzept auf andere Formen der Autoimmunenzephalitis zu übertragen. Langfristig haben wir die Hoffnung, dass die neurowissenschaftliche Grundlagenforschung dazu beiträgt, die therapeutischen Möglichkeiten in der Neurologie und Psychiatrie zu verbessern", ergänzt Prof. Dr. Die TU Braunschweig hat in diesem Projekt das Wirkstoffmolekül entwickelt und biochemisch analysiert. Die Partner am Universitätsklinikum Jena und der Medizin der Universität Leipzig haben die DFG-Forschungsgruppe initiiert und die Analyse an Nervenzellen und in-vivo-Studien durchgeführt.
Erfahrungen von Betroffenen
Wie dramatisch und albtraumhaft sie für die Betroffenen ist, hat die US-Autorin Susannah Cahalan in ihrem Buch „Feuer im Kopf“ beschrieben. Patient:innen beschreiben die Erkrankungssymptome wie ein „Feuer im Gehirn“, das sie nicht beeinflussen können.
Aufklärung und Sensibilisierung
Prof. Dr. Harald Prüß, Berlin, Sprecher der DGN-Kommission Neuroimmunologie, hebt hervor: „Wir gehen davon aus, dass in der Vergangenheit durchaus Betroffene als psychisch krank bzw. schlichtweg ‚verrückt‘ eingestuft und ohne Aussicht auf Heilung in Nervenheilanstalten verwahrt wurden. Diese Vorstellung ist aus heutiger Sicht beklemmend, denn wir wissen, dass die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis behandelbar ist.
Es gibt leider keine spezifischen Symptome, deshalb ist die Forschung hier auch so wichtig, die auch noch lange nicht abgeschlossen ist. Fakt ist: Die Krankheit ist nur mit Antikörper-Diagnostik nachzuweisen.
Durch die Forschung und die entstandene und entstehende Sensibilität lernen wir alle zunehmend besser, diese Erkrankung zu verstehen und schlussendlich auch zu entdecken. Man muss ja annehmen, dass sie in der Vergangenheit bei vielen Menschen unerkannt und unbehandelt blieb. Viele wurden vermutlich in Psychiatrien auf eine besondere Art der Psychose behandelt. Ihnen hätte man gegebenenfalls durch eine Immuntherapie helfen können, die Erkrankung zu lindern.
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