NMDA-Rezeptor-Enzephalitis: Leitlinie zu Diagnose, Therapie und neuen Therapieansätzen

Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine der häufigsten und inzwischen gut charakterisierten Formen der Autoimmunenzephalitis. Sie betrifft insbesondere junge Frauen und Kinder, kann aber auch bei Männern auftreten. Die Erkrankung führt zu einem breiten Spektrum schwerer neurologischer und psychiatrischer Symptome. Die Pathophysiologie basiert auf Autoantikörpern gegen den NMDA (N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptor, die dessen Internalisierung induzieren und somit eine Unterfunktion verursachen.

Klinisches Bild und Diagnose

Der Verlauf der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis beginnt in vielen Fällen mit einer grippeähnlichen Prodromalphase. Innerhalb kurzer Zeit entwickelt sich ein komplexes neuropsychiatrisches Krankheitsbild.

Symptome

• Psychiatrische Symptome: Verhaltensveränderungen, Psychosen, Wahnvorstellungen, Angstzustände, affektive Symptome. Symptome werden oft fälschlicherweise als Folge einer drogeninduzierten Psychose angesehen.
• Neurologische Symptome: Epileptische Anfälle, Bewegungsstörungen (Dyskinesien), autonome Dysregulationen, Bewusstseinsstörungen, Sprachstörungen (häufiger bei Kindern).
• Gedächtnisstörungen: Nahezu alle Patienten zeigen ausgeprägte Gedächtnisstörungen.
• Weitere Symptome: Schlafstörungen, motorische Auffälligkeiten (insbesondere orofaziale Dyskinesien und Krämpfe bei Kindern).

Bis zu 40 % der betroffenen Patienten sind Kinder, die etwas häufiger als Erwachsene an Bewegungsstörungen und Sprachstörungen leiden. Nahezu alle Patienten zeigen zudem ausgeprägte Gedächtnisstörungen.

Diagnostik

Die Diagnostik der Autoimmunenzephalitiden basiert auf Anamnese, klinischer Präsentation, MRT, Liquor, ggf. EEG und Antikörperdiagnostik.

• Anamnese und klinische Präsentation: Erhebung der Krankengeschichte und Beurteilung der klinischen Symptome.
• MRT: Das zerebrale MRT ist eine essenzielle Standarduntersuchung, insbesondere auch zum Ausschluss möglicher Differenzialdiagnosen. MRT-Auffälligkeiten sind in der Regel unspezifisch und korrelieren nicht mit der klinischen Symptomatik. In der Akutphase ist das MRT nur bei ca. 25-50 % der Patienten nachweisbar. Mögliche Befunde sind unspezifische kleine Läsionen der weißen Substanz in frontalen, parietalen und mesiotemporalen Arealen; gelegentlich Thalamus, Kleinhirn und Hirnstamm, seltener Basalganglien. Quantitative Analysemethoden können jedoch im Langzeitverlauf eine Volumenminderung des Hippocampus und Veränderungen in der weißen Substanz mittels Diffusionsbildgebung nachweisen. Die Mehrzahl der Kinder mit NMDAR-Enzephalitis weist eine relevante Hirnvolumenminderung und eine Beeinträchtigung des altersgerechten Hirnwachstums auf. Mittels funktioneller MRT (sog.
• Liquoranalyse: Die Liquoranalyse ist ein weiterer zentraler Bestandteil der Diagnostik. Meist ist eine geringfügige Pleozytose nachweisbar, oligoklonale Banden können im Verlauf auftreten.
• EEG: Elektrencephalographie zur Beurteilung der Hirnaktivität und zum Nachweis epileptischer Aktivität.
• Antikörperdiagnostik: Nachweis von NMDA-Rezeptor-Antikörpern im Serum oder Liquor.

Differenzialdiagnosen

Es ist wichtig, andere Ursachen für die Symptome auszuschließen, wie z. B.:

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• Infektiöse Enzephalitiden
• Andere autoimmune Enzephalitiden
• Stoffwechselstörungen
• Drogeninduzierte Psychosen
• Psychiatrische Erkrankungen

Therapie

Die frühzeitige Einleitung einer Immuntherapie ist entscheidend für die langfristige Prognose. Die Behandlungsansätze richten sich mittlerweile auf verschiedene Zellen und Rezeptoren des Immunsystems und die Zahl der Therapieoptionen wächst kontinuierlich.

Akuttherapie

• Immunsuppressiva: Kortikosteroide, intravenöse Immunglobuline (IVIG) und Plasmapherese sind die Standardtherapien.
• Rituximab: Ein monoklonaler Antikörper, der B-Zellen depletiert und die Antikörperproduktion reduziert.
• Weitere Immuntherapien: In therapierefraktären Fällen können Cyclophosphamid oder andere Immunsuppressiva eingesetzt werden.

Langzeittherapie

• Immunsuppressiva: Zur Aufrechterhaltung der Remission können niedrig dosierte Immunsuppressiva über einen längeren Zeitraum erforderlich sein.
• Tumorsuche und -behandlung: Bei Frauen sollte ein Ovarialteratom ausgeschlossen werden. Falls ein Tumor gefunden wird, ist dessen Entfernung ein wichtiger Behandlungsschritt.

Neue Therapieansätze

Da Standardtherapien wie Kortikosteroide, intravenöse Immunglobuline und Rituximab systemisch in das Immunsystem eingreifen und mit erheblichen Nebenwirkungen assoziiert sind, werden neue Behandlungsansätze erforscht, die gezielt in die Pathogenese eingreifen, ohne die gesamte Immunabwehr zu kompromittieren.

ART5803: Ein selektiver monovalenter Antikörper

Eine aktuell im Fachjournal „Nature Communications“ publizierte Studie untersucht einen monoklonalen humanisierten Antikörper, der selektiv die pathogenen Autoantikörper blockiert.

• Wirkmechanismus: Der Antikörper ART5803 bindet mit hoher Affinität an die N-terminale Domäne (NTD) von GluN1, einer Untereinheit des NMDA-Rezeptors, ohne den NMDA-Rezeptor funktionell zu beeinträchtigen oder seine Internalisierung auszulösen. Die Struktur von ART5803 wurde so modifiziert, dass er weder eine Immunaktivierung noch Zytotoxizität vermittelt.
• Präklinische Ergebnisse: In vitro wurde gezeigt, dass ART5803 die durch pathogene Antikörper ausgelöste Internalisierung des NMDA-Rezeptors verhindert und teilweise rückgängig machen kann. Im Tiermodell konnte ART5803 die Symptome signifikant lindern und die GluN1-Expression im Gehirn wiederherstellen. Pharmakokinetische Untersuchungen im Tiermodell zeigten, dass die systemische Verabreichung von ART5803 ausreichend hohe Konzentrationen im Liquor erzielt, um pathogene Autoantikörper zu neutralisieren.
• Translationale Perspektiven: Die Überführung in klinische Studien ist der nächste logische Schritt. Perspektivisch könnte ART5803 auch für andere Autoimmunerkrankungen des ZNS mit ähnlichen Pathomechanismen relevant werden.

Die Studie liefert den präklinischen Nachweis für ART5803 als gezielten und effektiven Therapieansatz gegen Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis. Durch selektive Blockade pathogener Autoantikörper könnten schwerwiegende neurologische und psychiatrische Symptome rascher und sicherer behandelt werden.

Autoimmunenzephalitis als Ursache rasch progredienter Demenzformen

Neuere Forschungsdaten zeigen Autoimmunenzephalitiden als häufige Ursache rasch progredienter, behandelbarer Demenzformen. Bereits konnten Forscher zeigen, dass bei rund 16 % der Patienten mit Demenz verschiedener Ursachen Antikörper gegen NMDAR im Serum vorlagen. Daher sollten nicht nur Patienten mit auffälligem, psychotischem Verhalten und den typischen Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis-Symptomen nach NMDAR-Antikörpern untersucht werden, sondern auch Menschen, die sich mit Demenzen unklaren Ursprungs vorstellen. Auch für sie könnten perspektivisch GluN1-NTD-spezifische Antikörper in Frage kommen.

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Spezifische Autoantikörper und ihre klinischen Syndrome

Neben der NMDA-Rezeptor-Enzephalitis gibt es zahlreiche weitere Autoantikörper, die mit spezifischen klinischen Syndromen assoziiert sind. Einige der häufigsten Krankheitsbilder werden im Folgenden näher beschrieben:

• LGI1-Enzephalitis: Pathognomonisch sind faziobrachiale dystone Anfälle (FBDS). Diagnostisch fällt häufig eine Hyponatriämie auf. Im MRT reicht die Bildgebung vom zu Beginn unauffälligen Befund über ein typisch limbisches Befallsmuster bis hin zu hippokampaler Atrophie.
• CASPR2-Enzephalitis: Kann mit einer Übererregbarkeit peripherer Nerven (u. a. mit Neuromyotonie, neuropathische Schmerzen) als auch mit einer limbischen Enzephalitis assoziiert sein. Beim Morvan-Syndrom besteht eine Kombination aus neuropsychiatrischen Symptomen, autonomer Funktionsstörung und Neuromyotonie.
• AMPAR-Enzephalitis: Entwickelt sich eine akute limbische Enzephalitis mit epileptischen Anfällen, Gedächtnisstörungen und Psychose. Das MRT zeigt T2-FLAIR-Signalanhebungen, insbesondere im medialen Temporallappen, sowie subkortikale und kortikale Läsionen, die auf eine Demyelinisierung hindeuten können.
• GABAA-Rezeptor-Enzephalitis: Manifestiert sich mit epileptischen Anfällen, v. a. Epilepsia partialis continua und therapierefraktärem Status epilepticus. Das MRT weist sehr prominente Veränderungen auf, insbesondere multifokale kortikale und subkortikale T2/FLAIR-hyperintense Läsionen v. a. im Temporal- und Frontallappen.
• mGluR5-Enzephalitis: Assoziiert mit komplexen neuropsychiatrischen Syndromen, inkl. Depressivität, Psychose mit Halluzinationen, Persönlichkeits- und Verhaltensstörungen und emotionaler Instabilität. Bei ca. 50 % der Patienten kann ein Hodgkin-Lymphom nachgewiesen werden (dann als Ophelia-Syndrom bezeichnet).
• DPPX-Enzephalitis: Eine limbische Enzephalitis in Kombination mit Tremor, Myoklonien, Hyperekplexie und Halluzinationen. Häufig geht eine prodromale Phase mit schweren Diarrhöen und Gewichtsverlust voraus.
• Glycin-Rezeptor-Enzephalitis: Kann eine progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonien (PERM) oder ein Stiff-Person-Syndrom hervorrufen, begleitet von kognitiven und psychiatrischen Symptomen.
• GFAP-Enzephalitis: Eine kürzlich beschriebene Form der autoimmunen Meningoenzephalitis. Manifestiert sich als immuntherapieresponsive Enzephalopathie, Myelitis, Papillitis, zerebelläres Syndrom, autonome Dysfunktion und kognitive Symptome.
• IgLON5-Enzephalopathie: Klinisch manifestiert sich die IgLON5-Enzephalopathie mit Schlafstörungen, Atemstörungen, Hirnstammsymptomen, autonomer Funktionsstörung und kognitiven Defiziten.

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