NMDA-Rezeptor: Aufbau, Funktion und Bedeutung für neuronale Prozesse

Der NMDA-Rezeptor (N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor) ist ein Glutamat-Rezeptor, der eine entscheidende Rolle bei der synaptischen Plastizität, dem Lernen, dem Gedächtnis und der Entwicklung des Nervensystems spielt. Er ist ein komplexer Ionenkanal, der sowohl liganden- als auch spannungsabhängig aktiviert wird. Seine einzigartigen Eigenschaften machen ihn zu einem wichtigen Akteur bei verschiedenen physiologischen und pathologischen Prozessen im Gehirn.

Einführung in den NMDA-Rezeptor

Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im Zentralnervensystem (ZNS) und essenziell für Lern- und Gedächtnisvorgänge. Er wird in präsynaptischen Zellen gespeichert und infolge einer Stimulation der Nervenzelle mittels Exozytose in den synaptischen Spalt freigesetzt. Anschließend bindet Glutamat an postsynaptische Glutamat-Rezeptoren. Der NMDA-Rezeptor gehört zur Klasse der ionotropen Glutamat-Rezeptoren, membranständige ligandengesteuerte Ionenkanäle, zu denen neben dem NMDA- auch der AMPA- und der Kainat-Rezeptor gehören. Benannt sind diese Rezeptoren nach ihren synthetischen Agonisten. NMDA steht für N-Methyl-D-Aspartat und ist ein Analogon für Glutamat, eines der Liganden, die an den NMDA-Rezeptor binden.

Struktur und Zusammensetzung des NMDA-Rezeptors

NMDA-Rezeptoren sind heterotetramere Komplexe, die sich aus verschiedenen Untereinheiten zusammensetzen. Ein funktioneller Kanal besteht aus zwei obligatorischen GluN1-Untereinheiten und zwei weiteren GluN2- (GluN2A-D) oder GluN3- (GluN3A-B) Untereinheiten. Jede dieser Untereinheiten setzt sich zusammen aus circa 900 bis 1400 einzelnen Aminosäuren; ein vollständiger NMDA-Rezeptor umfasst somit über 4000.

Jede Untereinheit des NMDA-Rezeptors besteht aus vier Domänen, wobei besonders die aminoterminale Domäne (ATD) und die transmembranäre Domäne (TMD) für die Pharmakotherapie wichtig sind. Innerhalb der ATD sind sowohl für die GluN2A- als auch für die GluN2B-Untereinheit Bindungsstellen für allosterische Modulatoren beschrieben. Liganden, die hier angreifen, können die Offenwahrscheinlichkeit des Ionenkanals allosterisch modulieren. Allgemein unterscheidet man zwischen positiven und negativen Modulatoren. In der TMD können die »offenen Kanalblocker« angreifen. Voraussetzung für die Bindung ist die vorausgegangene Aktivierung und damit Öffnung des Kanals. Hier greifen unkompetitive Antagonisten wie Memantin, Amantadin, Ketamin und das in der Drogenszene verwendete Phencyclidin an. In der Ligandenbindungsdomäne (LBD) befinden sich die Bindungsstellen für die Agonisten (S)-Glutamat und Glycin.

Die verschiedenen Kombinationen von Untereinheiten ermöglichen eine Vielfalt von NMDA-Rezeptoren mit unterschiedlichen Eigenschaften und Funktionen. Die Verteilung der GluN2-Untereinheiten variiert innerhalb verschiedener Hirnareale und hängt auch vom Lebensalter ab.

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Funktionsweise des NMDA-Rezeptors

NMDA-Rezeptoren werden Liganden- und spannungsabhängig aktiviert. Dies ist ein Alleinstellungsmerkmal für diesen Rezeptor. Im Ruhezustand ist die Kanalpore des NMDA-Rezeptors mit Mg2+-Ionen verschlossen. Damit NMDA-Rezeptoren öffnen, müssen also zwei Bedingungen erfüllt sein: Präsynaptisch muss Glutamat freigesetzt worden sein und postsynaptisch muss eine Depolarisation vorliegen.

Die Bindung von Glutamat und Glycin an den Rezeptor führt zur Konformationsänderung und zur Öffnung des Ionenkanals. Gleichzeitig muss die postsynaptische Membran depolarisiert sein, um die Magnesiumblockade zu entfernen. Erst dann können Kationen wie Natrium (Na+), Kalium (K+) und insbesondere Calcium (Ca2+) durch den Kanal fließen.

Der NMDA-Rezeptor ist im geöffneten Zustand neben K+- und Na+- vor allem für Ca2+-Ionen durchgängig. Die Aktivierung des NMDA-Rezeptors führt neben einem Na+-Einstrom vor allem zu einem gesteigerten Ca2+-Einstrom in die Zelle, der weitere Signalwege aktiviert und die Effizienz der Erregungsübertragung erhöht. Diesen Prozess nennt man Langzeitpotenzierung. Daraus resul­tieren Langzeitveränderungen in der postsynaptischen Membran. Auf struktureller Ebene verläuft dieser Prozess in mehreren Schritten. Das vermehrt in die Zelle einströmende Ca2+ bindet intrazellulär an Calmodulin. Der resultierende Komplex aktiviert verschiedene Kinasen wie die Ca2+/Calmodulin-Kinase, die Proteinkinase C (PKC) und die Tyrosinkinase (TK). Diese bewirken wiederum die Bildung eines retrograden messengers wie NO, der an der Präsynapse die Glutamat-Freisetzung im Sinn einer positiven Rückkopplung steigert. Die Ca2+/Calmodulin-Kinase phosphoryliert AMPA-Rezeptoren, die dadurch empfindlicher gegenüber Glutamat werden und regt außerdem die Neubildung von AMPA-Rezeptoren an. Zusätzlich wird die Adenylylzyklase (AC) aktiviert, die die Umwandlung von ATP in cAMP katalysiert.

Bedeutung des NMDA-Rezeptors für synaptische Plastizität und Lernen

Die Aktivierung des NMDA-Rezeptors und der resultierende Ca2+-Einstrom sind entscheidend für die synaptische Plastizität, die die Grundlage für Lernen und Gedächtnis bildet. Synaptische Plastizität beschreibt die Fähigkeit von neuronalen Strukturen wie Synapsen, sich in Abhängigkeit von ihrer Verwendung umzubauen. Diese Plastizität stellt die Grundlage aller Lernprozesse dar und bildet die Voraussetzung dafür, dass das Gedächtnis Erfahrungen abspeichern kann. Die Fähigkeit zu Neubildung und Umbau von Synapsen bleibt ein Leben lang erhalten.

Donald O. Hebb gilt als Entdecker der synaptischen Plastizität. Von ihm stammt die Hebbsche Lernregel, die besagt, dass Zellen, die gleichzeitig aktiv sind, sich auch miteinander verschalten, wodurch die Effizienz der Erregungsübertragung zunimmt. Diese These wurde in den 1970er-Jahren von den Neurowissenschaftlern Timothy Bliss und Terje Lømo gestützt, die nach Stimulation präsynaptischer Zellen die Erregung der postsynaptischen Zellen ableiteten und herausfanden, dass ein schwacher Reiz eine schwache Reaktion bedingt. Ein starker Reiz bewirkte dagegen nicht nur eine starke Reaktion, sondern sorgte zusätzlich dafür, dass die Reaktion auf einen erneuten schwachen Reiz viel stärker wurde.

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Die Funktionsweise des NMDA-Rezeptors entspricht somit der einer logischen UND-Verknüpfung. Damit ist der Rezeptor als Koinzidenz-Detektor zu bezeichnen. Das Modell besagt, dass NMDA-Rezeptoren bestimmter synaptischer Bahnen, die sehr häufig benutzt werden, durch die ständige Depolarisation der postsynaptischen Membran deblockiert werden und somit diese Bahnen besser leitfähig werden als alternative Verschaltungsmuster. Somit werden bestimmte „Wege“ gebahnt, ein wesentlicher Prozess des Lernens. Für das Erlernen räumlicher Zusammenhänge machten Wissenschaftler bislang eine spezielle Form synaptischer Plastizität im Hippocampus des Gehirns verantwortlich. Diese beruht auf einem Rezeptortyp für den Botenstoff Glutamat: dem NMDA-Rezeptor.

NMDA-Rezeptoren und neurologische Erkrankungen

Sowohl eine Über- als auch eine Unterfunktion von NMDA-Rezeptoren kann zur Pathophysiologie von Krankheiten beitragen. Verschiedene neurologische Erkrankungen wie Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Chorea Huntington werden ebenfalls mit NMDA-Rezeptoren in Zusammenhang gebracht.

Exzitotoxizität

Wird die physiologische Glutamat-Homöostase durch ein schweres akutes Ereignis, zum Beispiel einen Schlag­anfall oder ein Schädel-Hirn-Trauma, gestört, kommt es zu einer massiven Glutamat-Freisetzung und einer Überstimulation von NMDA-Rezeptoren. Intrazellulär steigt die Konzentration an freien Ca2+-Ionen in den postsynaptischen Neuronen massiv an. Ausgelöst werden diese Vorgänge durch eine Ca2+-bedingte Überakti­vierung verschiedener Enzyme, zum Beispiel der Phospholipase A, der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II oder der Xanthin-Oxidase. Die Aktivierung dieser Enzyme löst eine massive Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) aus, die die Zellmembran schädigen, den Nuklein­säure-Abbau fördern und den Energiestoffwechsel stören können. Weiterhin kommt es zur Überaktivierung von Proteasen, zum Beispiel von Caspasen, die den programmierten Zelltod einleiten. Im Fokus der Therapie akuter Hirnschäden steht daher die Begrenzung und Beendigung der Exzitotoxizität, um die Glutamat-vermittelte Schädigung von Neuronen aufzuhalten. Durch die Blockade von NMDA-Rezeptoren versucht man, eine neuroprotektive Wirkung zu erreichen.

Eine Überfunktion und Überexpression von NMDA-Rezeptoren kann Exzitotoxizität verursachen, die bei einigen neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle spielt und auch durch das Altern verstärkt werden kann.

Alzheimer-Krankheit

Wissenschaftler gehen davon aus, dass die Symptome einer Alzheimer-­Erkrankung unter anderem durch ein Ungleichgewicht zwischen Produktion und Abbau von β-Amyloid entstehen (sogenannte Amyloid-Hypothese). In der Folge kommt es zur Bildung von Neurofibrillenbündeln, die aus Tau-Protein bestehen. Das Protein β-Amyloid vermindert über verschiedene Mechanismen die Langzeitpotenzierung und damit die Gedächtnisbildung. Zum einen verhindert β-Amyloid die Aufnahme von Glutamat mittels exzitatorischer Aminosäure-Transporter (EAAT) aus dem synaptischen Spalt in die Astrozyten und sorgt somit für einen Anstieg an Glutamat im synaptischen Spalt. Dadurch werden extrasynaptische GluN2B-Rezeptoren, also Rezeptoren, die sich außerhalb der synaptischen Kontakte befinden, aktiviert, was letztlich in einer Verminderung der Langzeitpotenzierung resultiert. Zudem bindet β-Amyloid direkt an den Tyrosin-Kinase-Rezeptor EphB2. Unter physiologischen Bedingungen interagiert dieser Rezeptor mit der GluN1-Untereinheit und erhöht den Ionenstrom durch den NMDA-Rezeptor.

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Wie beim Schlaganfall spielt die durch GluN2B-Rezeptoren ausgelöste Exzitotoxizität auch bei Entstehung und Ausprägung der Alzheimer-Erkrankung eine Rolle. Verantwortlich hierfür ist das Tau-Protein, das die Tyrosin-Kinase FYN zu den Nervenendigungen transportiert. Die Kinase phosphoryliert dort GluN2B-Rezeptoren, die dadurch vermehrt mit der Guanylylkinase PSD-95 assoziieren. In der Folge werden exzitotoxische Signalwege aktiviert, die zum Zelluntergang führen.

Privatdozentin Dr. Eleni Koutsilieri, Universität Würzburg, stellte die Hypothese auf, dass die Menge, die Zusammensetzung und die Regulierung von NMDA-Rezeptoruntereinheiten im Hippokampus von Alzheimer-Patienten in verschiedenen Stadien der Krankheit selektiv und unterschiedlich be­troffen sind. Des Weiteren wollte sie klären, ob diese Veränderungen von einer Immunaktivierung begleitet werden. Und schließlich wollte sie ein neuronales Zellmodell etablieren, das verschiedene NMDA-Untereinheiten enthält, um die Degenerationsmechanismen zu beobachten. Wenn die Veränderungen in der Architektur der NMDA-Rezeptoren bei Alzheimer-Patienten bekannt sind, können entsprechende therapeutische Ziele, d. h. die jeweiligen NMDA-Untereinheiten, identifiziert werden. Zukünftig entwickelte untereinheitsspezifische NMDA-Antagonisten würden dann eine spezielle Arzneimitteltherapie für AD mit minimalen Nebenwirkungen ermöglichen.

Beeinträchtigung der synaptischen Plastizität

Eine Unterfunktion von NMDA-Rezeptoren ist zum Beispiel an der Beeinträchtigung der synaptischen Plastizität beteiligt.

Pharmakologische Beeinflussung des NMDA-Rezeptors

Aufgrund seiner zentralen Rolle bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen ist der NMDA-Rezeptor ein wichtiges Ziel für die Entwicklung von Medikamenten. Therapeutisch eingesetzt werden unter anderem unkompetitive NMDA-Rezeptor-Antagonisten. Diese sollen die physiologische glutamaterge Neurotransmission nur geringfügig beeinträchtigen, da sie nicht mit der eigent­lichen Glutamat-Bindungsstelle interagieren, sondern unkompetitiv im Inneren des Ionenkanals angreifen. Dies ist nur möglich, wenn der Kanal aktiviert und somit offen vorliegt (»offene Kanalblocker«). Außerdem dürfen NMDA-Antagonisten die Bindungsstelle nur kurz besetzen, um einen Funktionsverlust des Kanals zu vermeiden.

Memantin und Amantadin

Zu dieser Substanzklasse gehört Memantin, das seit 2002 zur Therapie der mittelschweren und schweren Demenz zugelassen ist. Der strukturverwandte Wirkstoff Amantadin wird bei Morbus Parkinson eingesetzt. Beide Substanzen sind nur schwache, dafür aber selektive NMDA-Rezeptor-Antagonisten, die die überschießende glutamaterge Neurotransmission hemmen, aber die physiologische glutamaterge Neurotransmission nur wenig beeinflussen.

Phencyclidin und Ketamin

Auch der in den 1950er-Jahren als Narkosemittel entwickelte offene Kanal­blocker Phencyclidin (PCP) ist ein NMDA-Antagonist, der sowohl anästhetisch als auch analgetisch bei erhaltenen Schutzreflexen wirkt. Die unter den Bezeichnungen »Angel dust«, »Crystal« oder »Killerweed« konsumierte Droge führt in niedrigen Dosen zu Euphorie, Enthemmung und Schmerzunempfindlichkeit. In hohen Dosen dominieren angstvolle Rauscherlebnisse und narkoseartige Zustände. Der Rauschzustand kann bis zu zwei Tage anhalten und bei vorbelasteten Personen zu psychotischen Schüben führen.

Das artverwandte Ketamin wirkt deutlicher weniger intensiv und kürzer als PCP. Heute dient es hauptsächlich in der Notfallmedizin als Narkotikum mit analgetischem Effekt und kurzer Wirkdauer. Das (S-)Enantiomer blockiert den NMDA-Rezeptor viermal so potent wie das (R-)konfigurierte Isomer. Auch bei Ketamin kann es zu Halluzinationen und Erregungszuständen kommen. Neuere Berichte diskutieren die Eignung von Ketamin zur Therapie von ­Depressionen. Dabei soll der Wirkstoff eine depressive Episode innerhalb von wenigen Stunden beenden können.

Subtyp-spezifische Antagonisten

Um das Nebenwirkungsprofil von Substanzen wie Ketamin und PCP zu senken, wurden Subtypen-spezifische Antagonisten entwickelt. Der wichtigste Vertreter unter den nichtkompetitiven GluN2B-Antagonisten ist Ifenprodil, für den eine neuroprotektive Wirkung gezeigt werden konnte. Der Wirkstoff bindet mit einem Ki-Wert von 13 nM an die ATD der GluN2B-Untereinheit und wirkt dort als partieller Antagonist. Da nur circa 90 Prozent der NMDA-Rezeptoren mit GluN1-GluN2-Untereinheiten blockiert werden, sind physiologische Basisfunk­tionen des Gehirns wie die Gedächtnisbildung noch möglich. Ifenprodil bindet zwar selektiv an die GluN2B-Untereinheit der NMDA-Rezeptoren, hat aber auch Affinität zu 5HT2, σ1-, σ2- und α1-Rezeptoren. Daraus resultieren Nebenwirkungen wie Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens oder Blutdruckabfall. Die Weiterentwicklungen Traxoprodil und Eliprodil sollten eine verbesserte Selektivität und damit ein günstigeres Nebenwirkungsprofil haben. Eliprodil hatte zwar eine höhere Selektivität, zeigte aber keine signifikante Wirkung bei Gabe nach Schlaganfall oder Schädel-Hirn-Trauma und wurde daher in Phase III der klinischen Prüfung wieder zurückgezogen. Das von Pfizer entwickelte Traxoprodil (CP101,606) zeigte im Tierversuch eine vielversprechende neuroprotektive Wirkung. Zusätzlich zu Substanzen, die sich von Ifenprodil ableiten, wurden Verbindungen mit anderen Grundstrukturen als GluN2B-Antagonisten entwickelt und untersucht. Dazu gehören unter anderem Benzamidine, Aminopyridin-Derivate und Benzimidazole.

Acamprosat und Felbamat

Bereits jetzt gibt es zugelassene Wirkstoffe mit Affinität zum NMDA-Rezeptor. Dies ist zum Beispiel der Glutamat-Modulator Acamprosat, der zur Rückfallprophy­laxe bei alkohol­abhängigen Patienten ­eingesetzt wird. Der chronische Gebrauch großer Alkoholmengen über einen längeren Zeitraum führt zur Hochregulation von NMDA-Rezeptoren. Fällt die gewohnte Alkoholdosis beim Entzug aus, kommt es zur Übererregung nachgeschalteter Synapsen, verbunden mit dem Verlangen nach Wiederaufnahme von Alkohol. Acamprosat bindet im Kanal des NMDA-Rezeptors und wirkt hier als Partial-Co-Agonist. In geringen Konzentrationen bei niedriger NMDA-Rezeptor-Aktivität steigert er diese, in hohen Konzentrationen bei hoher Rezeptor-Aktivität senkt er jedoch die Aktivität und wirkt somit der Übererregung und dem Verlangen entgegen. Dieser Effekt von Acamprosat schützt beim Entzug vor der durch starke glutamaterge Erregung ausgelösten Degeneration von Nervenzellen. Die klinische Datenlage spricht allerdings gegen Acamprosat als Anti-Craving-Substanz. Verschiedene Studien konnten keinen Vorteil gegenüber Placebo belegen.

Auch das Antiepileptikum Felbamat, das beim Lennox-Gastaut-Syndrom eingesetzt wird, interagiert mit dem NMDA-Rezeptor. Diskutiert wird ein dualer Wirkansatz: Abnahme der exzitatorischen Neurotransmission und Verstärkung der GABAergen Erregungsübertragung. Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht geklärt.

Kognitive Flexibilität und NMDA-Rezeptoren

Kognitive Flexibilität wird mit einem bestimmten Schaltkreis im präfrontalen Kortex in Verbindung gebracht. Neuropathologisch gesehen sind Funktionsstörungen der neuronalen Schaltkreise im präfrontalen Kortex und die Dysregulation von NMDA-Rezeptoren Faktoren, die zu einer Beeinträchtigung der kognitiven Flexibilität führen. Studien an Labornagern haben gezeigt, dass der orbitofrontale Kortex eine Schlüsselrolle beim Umkehrlernen spielt, während der anteriore cinguläre Kortex und der mediale präfrontale Kortex (beim Menschen: dorsolateraler präfrontaler Kortex) für intra- bzw.

Glutamatrezeptoren sind die am häufigsten vorkommenden erregenden Rezeptoren im Vorderhirn von Säugetieren und werden unter anderem für synaptische Plastizität, Lernen und Gedächtnis benötigt. Der NMDA-Rezeptor ist einer der drei ionotropen Glutamatrezeptoren, die zwei obligatorische NMDAR-Typ-1-Untereinheiten (GluN1) in Kombination mit zwei regulatorischen GluN2 (GluN2A-D) und/oder GluN3 (GluN3A-B) Untereinheiten enthalten. Publizierte Befunde deuten darauf hin, dass die verschiedenen Komponenten des NMDA-Rezeptors (z. B. seine Untereinheiten) sowie die damit verbundenen Signalwege und Gerüstproteine eine unterschiedliche Rolle bei der kognitiven Flexibilität spielen.

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