Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine seltene, aber schwerwiegende Autoimmunerkrankung, die das Gehirn betrifft. Sie wurde erstmals 2007 beschrieben und manifestiert sich durch eine Entzündung, die durch Antikörper gegen NMDA-Rezeptoren im Gehirn verursacht wird. Diese Rezeptoren sind essenziell für die Signalübertragung zwischen Nervenzellen und spielen eine wichtige Rolle bei Lernprozessen, Neuroplastizität, Gedächtnis und Bewegung. Die Erkrankung betrifft vor allem junge Frauen, kann aber auch bei Männern und Kindern auftreten. Die neurologischen und psychiatrischen Folgen können schwerwiegend sein und reichen von unwillkürlichen Bewegungen und epileptischen Anfällen bis hin zu psychischen Symptomen wie Wahnvorstellungen, Halluzinationen und Verhaltensänderungen.
Krankheitsbild und Symptome
Die Symptome der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis können vielfältig sein und variieren. Zu Beginn der Erkrankung können unspezifische Symptome wie Kopfschmerzen oder Abgeschlagenheit auftreten. Im weiteren Verlauf dominieren jedoch psychiatrische Symptome wie:
- Verhaltensauffälligkeiten
- Verwirrtheit
- Unruhe
- Ängste
- Paranoia
- Halluzinationen
Zusätzlich können neurologische Symptome auftreten, darunter:
- Epileptische Anfälle
- Sprach- und Bewegungsstörungen
- Entgleisungen des vegetativen Nervensystems (z. B. Herzrhythmusstörungen, Dysregulation von Blutdruck und Körpertemperatur)
- Unwillkürliche Bewegungen (Hyperkinesien)
- Mutismus (Unfähigkeit zu sprechen, obwohl die Sprechfähigkeit organisch vorhanden ist)
Die Schwierigkeit bei der Diagnose liegt darin, dass die Krankheit zu Beginn neurologisch schwer zu fassen ist. Eine Kernspintomographie (MRT) des Gehirns zeigt in 50 Prozent der Fälle keine Auffälligkeiten. Und auch eine Messung der Hirnströme (EEG) ist in einigen Fällen unauffällig. Das plötzliche Auftreten von psychiatrischen Symptomen in Zusammenhang mit neu auftretenden epileptischen Anfällen und vegetativen Entgleisungen ist jedoch ein deutlicher Hinweis darauf, dass es sich um eine Autoimmunenzephalitis handeln könnte.
Ursachen und Auslöser
Die genauen Ursachen für die Entstehung der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis sind noch nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass eine fehlgeleitete Reaktion des Immunsystems eine zentrale Rolle spielt. Das Immunsystem bildet Antikörper gegen die NMDA-Rezeptoren im Gehirn, was zu einer Störung der Nervenzellfunktionen führt.
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In einigen Fällen kann die Erkrankung im Zusammenhang mit bestimmten Faktoren auftreten, darunter:
- Tumorerkrankungen: Insbesondere bei jungen Frauen kann die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis als paraneoplastisches Syndrom in Verbindung mit Ovarialteratomen auftreten. Diese Tumore können Nervenzellen ausbilden, die das Immunsystem triggern und zur Produktion von NMDA-Rezeptor-Antikörpern anregen.
- Infektionen: In seltenen Fällen kann eine Herpes-simplex-Enzephalitis die Autoimmunreaktion auslösen.
- Genetische Veranlagung und saisonale Faktoren: Es wird diskutiert, ob genetische Faktoren und saisonale Einflüsse wie Infektwellen im Winter eine Rolle spielen könnten.
Diagnose
Die Diagnose der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis basiert auf dem Nachweis spezifischer Autoantikörper. Dazu werden Blut und Nervenwasser (Liquor) untersucht. Die Liquoranalyse hat eine höhere Sensitivität als die Blutuntersuchung. Im Nervenwasser finden sich Entzündungsmarker und die speziellen Anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper.
Weitere diagnostische Maßnahmen können umfassen:
- Kernspintomographie (MRT) des Gehirns: Um andere mögliche Ursachen für die Symptome auszuschließen. In 50% der Fälle unauffällig; initial in bis zu 90% Sehr variable Veränderungen Flair- oder T2-Sequenzen: Hyperintensitäten im medialen Temporallappen, zerebraler oder zerebellärer Kortex, Basalganglien und Hirnstamm Bei unauffälligen Befunden und typischer psychiatrischer Symptomatik zeitnahe Liquordiagnostik!
- Elektroenzephalographie (EEG): Um die Hirnströme zu messen und epileptische Aktivität festzustellen. Fokale oder diffuse Verlangsamung, Dysrhythmien, epilepsietypische Aktivität oder „extreme delta brushs“
- FDG PET-CT: Hypo- oder Hypermetabolismus (abhängig vom Erkrankungszeitpunkt Symmetrische oder asymmetrische Veränderungen im Kortex in allen Hirnlappen Hypometabolismus im medialen Okzipitallappen vermutlich spezifisch für Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis
- Tumorsuche: Insbesondere bei Frauen sollte eine gynäkologische bzw. urologische Diagnostik durchgeführt werden, um ein Ovarialteratom auszuschließen.
Es ist wichtig zu beachten, dass Serum Befund gel. falsch negativ sein kann! Seronegativ wenn gewebebasierter Screeningtest auf antineuronale Antikörper negativ Serumtiter korrelieren nicht selten mit klinischem Verlauf. Cave: Häufig positive Ergebnisse auf andere autoimmune Antikörper (z.B. ANA) Ergebnisse könne zu Fehldiagnosen führen. Bei unklarem klinischen Befund frühe Untersuchung auf u.g. NMDA-Rezeptor Antirkörper! Pleozytose Oligoklonale Banden IgG-Antikörper gegen NMDA-Rezeptoren Evtl. zusätzliche Bestimmung von IgA- und IgM-Antikörpern Hohe Sensitivität und Spezifität Anti-NMDA NR2 Antikörper in bis zu 35% d.F. bei systemischen Lupus erythematodes nachweisbar Bei klinischem Verdacht erneute Liquorpunktion im Verlauf sinnvoll!
Aktuelle Behandlungsansätze
Die Behandlung der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis zielt darauf ab, die fehlgeleitete Immunreaktion zu stoppen und die Antikörperproduktion zu reduzieren. Zu denStandardtherapien gehören:
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- Immunsuppressiva: Glukokortikoide (Kortison), intravenöse Immunglobuline und Rituximab greifen systemisch in das Immunsystem ein und sind mit erheblichen Nebenwirkungen assoziiert.
- Plasmapherese (Blutwäsche): Hierbei wird das Blut gefiltert und Antikörper werden entfernt.
- Tumorentfernung: Falls ein Tumor (z.B. Ovarialteratom) vorhanden ist, muss dieser operativ entfernt werden.
Weitere immunsupprimierende Wirkstoffe, die auch in der Krebstherapie eingesetzt werden, sind Cyclophosphamid und der Proteaseinhibitor Bortezomib.
Neuartige Therapieansätze
Da die Standardtherapien oft mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden sind und nicht immer zu einer vollständigen Genesung führen, wird intensiv an neuen, zielgerichteten Therapieansätzen geforscht. Ein vielversprechender Ansatz ist die Entwicklung von Therapien, die spezifisch in den Krankheitsmechanismus eingreifen und somit nebenwirkungsärmer sind.
CAAR-T-Zelltherapie
Forschende der Charité und des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) haben einen neuartigen Behandlungsansatz entwickelt, bei dem körpereigene Zellen mit einem sogenannten Chimeric Autoantibody Receptor (CAAR) ausgestattet werden. Diese CAAR-T-Zellen sollen die krankheitsauslösenden B-Zellen aufspüren und ausschalten können, während der restliche Schutz des Immunsystems erhalten bleibt.
Das Verfahren umfasst folgende Schritte:
- Gewinnung von T-Zellen: T-Zellen werden aus dem Blut der Patient:innen gewonnen.
- Genetische Umprogrammierung: Im Labor werden die T-Zellen genetisch so verändert, dass sie einen CAAR tragen.
- Vermehrung der CAAR-T-Zellen: Die CAAR-T-Zellen werden vermehrt.
- Infusion der CAAR-T-Zellen: Die CAAR-T-Zellen werden den Patient:innen zurückgegeben, wo sie gezielt die B-Zellen attackieren, die die schädlichen Antikörper produzieren.
Dieser Ansatz hat im Mausmodell bereits seine Wirksamkeit bewiesen. Klinische Studien am Menschen sind in Planung. Die jetzt bewilligte Förderung von rund 1,5 Millionen Euro soll eine GMP-konforme Genfähre auf Basis spezieller Viren finanzieren, die das CAAR-Erbgut sicher in die therapeutischen Zellen einbringt.
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ART5803: Ein selektiver monovalenter Antikörper
Eine weitere vielversprechende Therapieoption ist die Entwicklung von selektiven monovalenten Antikörpern, die gezielt die pathogenen Autoantikörper blockieren. In einer Studie wurde der Antikörper ART5803 untersucht, der mit hoher Affinität an die N-terminale Domäne (NTD) von GluN1 bindet, ohne den NMDA-Rezeptor funktionell zu beeinträchtigen oder seine Internalisierung auszulösen.
In vitro konnte gezeigt werden, dass ART5803 die durch pathogene Antikörper ausgelöste Internalisierung des NMDA-Rezeptors verhindert und teilweise rückgängig machen kann. Im Tiermodell führte die Gabe von ART5803 zu einer signifikanten Linderung der Symptome.
Pharmakokinetische Untersuchungen im Tiermodell zeigten, dass die systemische Verabreichung von ART5803 ausreichend hohe Konzentrationen im Liquor erzielt, um pathogene Autoantikörper zu neutralisieren. Die Überführung in klinische Studien ist der nächste logische Schritt.
Bedeutung der Forschung für Demenz
Neuere Forschungsdaten deuten darauf hin, dass Autoimmunenzephalitiden eine häufige Ursache für rasch fortschreitende, behandelbare Demenzformen sein können. In einer Studie wurde festgestellt, dass bei einem erheblichen Teil der Patienten mit Demenz Antikörper gegen NMDAR im Serum vorlagen. Dies unterstreicht die Bedeutung der Diagnostik auf NMDAR-Antikörper auch bei Menschen mit Demenzen unklaren Ursprungs. Perspektivisch könnten GluN1-NTD-spezifische Antikörper auch für diese Patientengruppe in Frage kommen.
Prognose und Verlauf
Der Verlauf der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis kann sehr unterschiedlich sein. Bei frühzeitiger Diagnose und Behandlung ist die Prognose jedoch in vielen Fällen gut. Rund 75 % der Patient:innen genesen vollständig oder behalten nur leichte neurologische Einschränkungen zurück. Etwa ein Fünftel überlebt mit bleibenden neurologischen Schäden, und in ca. 5 % verläuft die Krankheit tödlich.
Ein früher Beginn der Immuntherapie ist entscheidend für eine gute Prognose. Innerhalb von 10 bis 14 Tagen sollte bei ausbleibender Besserung die Therapie angepasst werden.
Leben mit der Erkrankung
Auch nach erfolgreicher Behandlung können einige Betroffene leichte Einschränkungen im Bereich Gedächtnis, Konzentration oder Impulskontrolle zurückbehalten. Die Erkrankung verändert nicht nur das Gehirn, sondern auch das Verhalten. Für Angehörige sind die Wesensänderungen oft schwer zu verarbeiten. Offenheit gegenüber der Erkrankung und das Verständnis für ihre Folgen helfen allen Beteiligten.