Etoricoxib und Polyneuropathie: Ein umfassender Überblick

Die Behandlung von Schmerzen erfordert eine sorgfältige Auswahl des geeigneten Analgetikums oder einer Kombination von Analgetika. Dabei sollte man sich stets bewusst sein, dass ein einzelnes Medikament nicht bei jedem Patienten gleich gut wirkt.

Schlüsselpunkte der Schmerztherapie

• Paracetamol und Metamizol weisen ein geringeres Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen auf als traditionelle NSAR und COX-2-Inhibitoren.
• COX-2-Inhibitoren und traditionelle NSAR sind bei Schmerzen mit entzündlicher Komponente unerlässlich. Es wird empfohlen, die Einnahmedauer so kurz wie möglich und die Dosis so niedrig wie möglich zu halten, um das Nebenwirkungsrisiko zu minimieren.
• Eine kurzzeitige Verschreibung von Opioiden (≤ 4 Wochen) oder eine mittelfristige Verschreibung (4-12 Wochen) kann für fast alle Schmerzarten und bei fast allen Patientengruppen empfohlen werden. Voraussetzung dafür sind eine enge Patientenbindung und eine regelmäßige Bewertung der Wirksamkeit und Verträglichkeit. Eine Langzeitanwendung (> 12 Wochen) bei nicht-tumorbedingten Schmerzen ist nur bei nachgewiesener Reduktion der körperlichen Beeinträchtigung und fehlenden oder geringen Nebenwirkungen zulässig.
• Opioide sind nach wie vor ein wichtiger und unverzichtbarer Bestandteil der Therapie tumorbedingter Schmerzen.
• Antidepressiva und Antiepileptika sollten bei Schmerzen mit neuropathischer Komponente frühzeitig verschrieben werden.

Auswahl des richtigen Analgetikums

Das WHO-Stufenschema zur Schmerztherapie bei Krebserkrankungen empfiehlt, das Analgetikum je nach Schmerzintensität auszuwählen. Wenn Stufe 1 nicht mehr ausreicht, werden zusätzlich Stufe 2 oder 3 sowie die Verschreibung von "Co-Analgetika" (Antidepressiva und Antiepileptika) empfohlen. Im Alltag wird das WHO-Stufenschema häufig auch bei nicht-tumorbedingten Schmerzen zur Orientierung verwendet, obwohl dies nicht die ursprüngliche Intention war. Die Auswahl des jeweiligen Analgetikums sollte sich an der Schmerzursache, der Wirksamkeit sowie am Nebenwirkungs- und Interaktionsspektrum des jeweiligen Analgetikums orientieren. So wird bei neuropathischer Schmerzkomponente eine frühzeitige Gabe von Co-Analgetika empfohlen. Niedrig dosierte Opioide sind bei mit dem Bewegungsapparat assoziierten Schmerzen eine gute Alternative oder Ergänzung zu den Medikamenten der Stufe I nach WHO. Paracetamol und Metamizol sollte, wenn immer möglich, aufgrund des kaum vorhandenen gastrointestinalen Risikos der Vorzug gegenüber traditionellen NSAR gegeben werden. Selektive COX-2-Inhibitoren haben ein geringeres gastrointestinales Risiko als traditionelle NSAR, erhöhen aber das Risiko akuter koronarer Herzerkrankungen.

Neben den pharmakodynamischen Neben- und Wechselwirkungen, die sich aus dem jeweiligen Wirkmechanismus erklären, gibt es ein pharmakokinetisches Nebenwirkungs- und Interaktionsrisiko. Dieses steigt mit der Plasmaeiweißbindung, der Abhängigkeit der Elimination vom Cytochrommechanismus in der Leber, der Entstehung aktiver Metaboliten und der Nierenpflichtigkeit.

Stufe 1 nach WHO: Nicht-Opioid-Analgetika

Zu dieser Stufe gehören traditionelle NSAR, selektive COX-2-Inhibitoren sowie die nichtsauren Nicht-Opioid-Analgetika Paracetamol und Metamizol. Diese sind unverzichtbare und sehr wirksame Analgetika, bergen jedoch ein hohes Nebenwirkungs- und Interaktionsrisiko. Daher sollten sie in der niedrigsten wirksamen Dosis und so kurz wie möglich verabreicht werden. Paracetamol und Metamizol haben ein geringeres Nebenwirkungsrisiko als traditionelle NSAR und selektive COX-2-Inhibitoren. Eine Kombination mit Opioiden ist sinnvoll und wirkt additiv, da verschiedene Wirkmechanismen kombiniert werden.

Traditionelle NSAR (tNSAR)

Traditionelle NSAR hemmen die Cyclooxygenase (COX), ein ubiquitäres intrazelluläres Enzym, das für einen entscheidenden Schritt in der Prostaglandinsynthese verantwortlich ist. Prostaglandine spielen eine wesentliche Rolle in vielen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen. Die COX-Hemmung führt zu den erwünschten Wirkungen Fiebersenkung, Schmerzlinderung und Entzündungshemmung. Die Nebenwirkungen sind durch den Wegfall physiologischer Prostaglandinfunktionen erklärbar. So wird der Schutz von Magen- und Darmschleimhaut beeinträchtigt, es kann zu Erosionen, Ulzera und Perforationen kommen. Die glomeruläre Filtration wird herabgesetzt, was zu Nierenversagen führen kann. Die TxA2-Synthese (Thrombozyten) wird gehemmt (verstärkte Blutungsneigung durch Acetylsalicylsäure), die PgE2-Synthese (Endothelzellen) herabgesetzt (erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unter selektiven COX-2-Inhibitoren, aber auch Diclofenac und Ibuprofen), die Bronchiendilatation wird gehemmt ("Aspirin"-Asthma) und der periphere Widerstand erhöht (RR-Steigerung).

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Selektive COX-2-Inhibitoren und tNSAR haben eine hohe Plasmaeiweißbindung und können schlecht durch die Blut-Hirn-Schranke diffundieren. Sie reichern sich in Geweben mit saurem interstitiellem Milieu intrazellulär an, also z.B. in entzündetem Gewebe (daher die früher übliche Bezeichnung "periphere Analgetika"), aber auch im Interstitium der Magenschleimhaut und Nieren. Für die Schmerztherapie sind v.a. Substanzen mit einer kurzen Halbwertszeit (HWZ) interessant, weil sie gut steuerbar sind. Steht die antirheumatische, also entzündungshemmende Komponente im Vordergrund, etwa zur Prophylaxe eines "Rheumaschubs" bei primär chronischer Polyarthritis, werden fallweise Substanzen mit einer längeren Halbwertszeit bevorzugt. Alle tNSAR werden über Cytochrom P450 metabolisiert.

Selektive COX-2-Inhibitoren

Derzeit verschreibbar, aber nicht bzw. eingeschränkt erstattungsfähig, sind Parecoxib (intravenös, Pro Drug von Valdecoxib), Celecoxib und Etoricoxib. Die im Vergleich zu den tNSAR niedrigere gastrointestinale Toxizität ist ein grundsätzlicher Vorteil dieser Substanzen. Die Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist vergleichbar mit jener durch tNSAR. Die selektive COX-2-Inhibition führt zu einer Erhöhung des kardiovaskulären Risikos. Parecoxib und Celecoxib sind Sulfonamide, worauf bei einer eventuellen Allergie zu achten ist.

Paracetamol und Metamizol

Paracetamol und Metamizol sind keine organischen Säuren und daher im Gegensatz zu den tNSAR und selektiven COX-2-Inhibitoren kaum an Plasmaeiweiß gebunden und gut ZNS-gängig. Sie wirken vorwiegend "zentral" (im ZNS), und zwar antipyretisch und analgetisch, jedoch kaum antiphlogistisch. Sie haben dafür aber auch nicht die typischen Nebenwirkungen der NSAR auf Magen/Darm, Niere und Gerinnungssystem und sind so auf längere Sicht besser verträglich. Sie werden mit den NSAR in der Stufe 1 des WHO-Stufenschemas zusammengefasst, da ihre Wirkung zumindest teilweise auf einer Prostaglandinsynthesehemmung beruht. Wirkort ist das ZNS. Zum Wirkmechanismus gibt es bei Paracetamol neben der (zentralen) COX-2-Inhibition Hinweise auf eine serotonerge Wirkkomponente und eine Wirkung über Cannabinoidrezeptoren. Metamizol wirkt zumindest teilweise COX-2-inhibitorisch.

Paracetamol wird über verschiedene Cytochrome abgebaut, über CYP 2E1 entstehen toxische Zwischenprodukte, die durch Glutathion neutralisiert werden müssen. Sind die Glutathionreserven der Leber aufgebraucht, kommt es zu Leberzellnekrosen. Von Metamizol ist kein CYP-abhängiger Abbauweg bekannt. Allerdings ist Metamizol ein Induktor von CYP 2B6 und 3A4/5/7. Das Interaktionspotenzial der verschiedenen Nicht-Opioide ergibt sich aus dem Wirkmechanismus und der Pharmakokinetik.

Dosierung von NSAR und Nicht-Opioiden

Zur Dosierung der tNSAR, selektiven COX-2-Inhibitoren und Nicht-Opioide gelten die Dosierungsrichtlinien des Austria-Codex. Im Fall von Störungen der Leber- oder Nierenfunktion muss eine entsprechende Dosisanpassung erfolgen. Bei Paracetamol darf eine Tagesmaximaldosis von 60mg/kg nicht überschritten werden, da schon ab 100 bis 120mg/kg/Tag die Gefahr einer akuten Leberschädigung besteht. Die Einzeldosis des jeweiligen Analgetikums und das Dosierungsintervall ergeben sich aus der angegebenen Tageshöchstdosis und der zu erwartenden Wirkdauer einer Einzeldosis. Es ist nicht sinnvoll, unterschiedliche tNSAR oder COX-2-Inhibitoren miteinander zu kombinieren. Eine Kombination von tNSAR oder COX-2-Inhibitoren mit Paracetamol oder Metamizol kann sinnvoll sein.

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Opioide (Stufe 2 und 3)

Opioide sind ebenfalls unverzichtbare Schmerzmedikamente. Eine Therapie tumorassoziierter Schmerzen wäre ohne Opioide nicht vorstellbar. Bei der Therapie nicht tumorassoziierter Schmerzen ist die Tagesmaximaldosis von 120mg Morphinäquivalent zu beachten und der Therapieerfolg immer wieder kritisch zu hinterfragen. Nicht-Tumor-Patienten sind einmal im Quartal zur Kontrolle zu bestellen. Alle 6 Monate soll ein Dosisreduktionsversuch eingeplant werden. Die Nebenwirkung Obstipation muss prophylaktisch behandelt werden, in der Einstellungsphase auch Übelkeit und Erbrechen, in der Langzeitanwendung sind Opioide in der Regel gut verträglich. Bei nicht tumorassoziierten chronischen Schmerzen kann man mit ca. 30-50 % "Respondern" rechnen, also Patientinnen und Patienten, die eine zufriedenstellende Schmerzlinderung bei erträglichen Nebenwirkungen erfahren.

Wirkmechanismus von Opioiden

Opioide wirken über körpereigene Opioidrezeptoren. Diese werden physiologisch durch Endorphinausschüttung stimuliert und bewirken eine Schmerzmodulation. Die Aktivierung von Opioidrezeptoren führt zu intrazellulären Regulationsprozessen, welche letztlich eine Hemmung der Schmerzfortleitung und -wahrnehmung zur Folge haben. Der Einsatz retardierter oraler Opioidanalgetika und transdermal wirkender Opioidpflaster führte zu einer Revolution in der Tumorschmerztherapie. Orale Retardpräparate müssen meist alle 12 Stunden eingenommen, Pflaster jeden 3. oder 4. Tag gewechselt werden, damit ist eine "alltagstaugliche" Therapie realisierbar.

Opioide wirken analgetisch und antitussiv. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Obstipation, Übelkeit und Erbrechen, zentralnervöse Beeinträchtigungen wie Sedierung, Halluzinationen und Atemdepression sowie Juckreiz und Harnverhalten. Die Nebenwirkungen werden ebenfalls über Opioidrezeptoren vermittelt.

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, Opioide einzuteilen - ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal ist ihre relative Wirkstärke (Potenz). Als Referenzsubstanz dient Morphin, das älteste bekannte Opioid, dem man die Stärke 1 zuordnet. Opioide mit einer geringeren Potenz bezeichnet man als "schwach wirksame Opioide" (Stufe 2 nach WHO), Opioide mit einer gleich starken oder stärkeren Potenz bezeichnet man als "stark wirksame Opioide" (Stufe 3 nach WHO).

Tumorschmerzpatienten sollten ein orales Retardpräparat oder ein Pflaster in ausreichender Dosierung erhalten, im Sinne einer Schmerzprophylaxe. Für fallweise auftretende starke Schmerzen (Durchbruchschmerzen) muss der Patient die Möglichkeit haben, ein schnell wirksames Opioid als Bedarfsmedikament selbstständig einzunehmen.

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Dosierung von Opioiden

Die Kenntnis der Äquivalenzdosen einzelner Opioide und der Dosierungsunterschiede zwischen oraler, transdermaler und intravenöser Gabe ist wichtig, um zwischen einzelnen Opioiden und/oder Applikationsformen wechseln zu können und Bedarfsmedikationen richtig zu dosieren.

In der Tumorschmerztherapie gibt es keine Dosisobergrenze. Allerdings gibt es eine Grenze der Praktikabilität, d.h. der Anzahl der zu schluckenden Medikamente oder geklebten Pflaster. Ursache für eine vermeintliche "Nicht-Wirksamkeit" oder "schlechte Wirksamkeit" ist häufig eine Unterdosierung. Opioidpflaster wirken bei kachektischen Patienten eventuell schlechter als orale Präparate. Als Alternativen zur oralen bzw. transdermalen Gabe gibt es die Möglichkeit einer subkutanen oder intravenösen Gabe über Schmerzpumpen. Weiters gibt es schnell wirksame Präparate, die über die Mund- und Nasenschleimhaut aufgenommen werden. In sehr seltenen Fällen kann auch an eine epidurale oder intrathekale Gabe gedacht werden.

Bei der Therapie nicht tumorassoziierter Schmerzen gibt es die Übereinkunft, nicht höher als 120mg Morphin-Tagesäquivalent zu dosieren und die Therapie in regelmäßigen Abständen einer Evaluation auf Sinnhaftigkeit und Wirksamkeit zu unterziehen. Die Patienten sollten einmal im Quartal zu einer Evaluation der Therapieeffektivität bestellt werden und alle 6 Monate einen Dosisreduktionsversuch machen.

Interaktionspotenzial von Opioiden

Zu beachten ist das Sedierungspotenzial (pharmakodynamisch), v.a. in der Kombination mit anderen sedierenden Substanzen. Eine hohe Plasmaeiweißbindung weisen Fentanyl und Buprenorphin auf. Nicht oder in unbedeutendem Ausmaß durch Cytochrome metabolisiert werden Morphin und Hydromorphon. Morphin hat allerdings einen nierenpflichtigen Metaboliten, Morphin-6-Glucuronid, der durch direkte Glucuronidierung entsteht und bei Niereninsuffizienz akkumulieren und zu Nebenwirkungen führen kann. Die übrigen Opioide werden über CYP in relevantem Ausmaß metabolisiert.

Etoricoxib: Ein selektiver COX-2-Inhibitor im Fokus

Etoricoxib ist ein Schmerzmittel aus der Gruppe der Coxibe, also ein selektiver COX-2-Inhibitor. Es wirkt schmerzlindernd und entzündungshemmend und wird vor allem zur Behandlung von Patienten mit Arthrose eingesetzt. Tabletten mit Etoricoxib werden Patienten mit Arthrose verschrieben, um die Entzündung der Gelenke zu behandeln und die damit einhergehenden Schmerzen zu lindern.

Etoricoxib hemmt selektiv das Enzym Cyclooxygenase-2 (COX-2), sodass dieses keine Prostaglandine mehr aus Arachidonsäure bilden kann. Prostaglandine stehen in direktem Zusammenhang mit Entzündung, Schmerz und Fieber. Sind weniger Prostaglandine vorhanden, reduziert das die Entzündungsprozesse in den betroffenen Gelenken und lindert wirksam die Schmerzen.

Auf nüchternen Magen eingenommen, erreicht Etoricoxib schon etwa eine Stunde später seinen höchsten Wirkspiegel. Die Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 100%. Die Einnahme zu den oder während der Mahlzeiten beeinträchtigt die Resorption nicht, lediglich wird dadurch die maximale Konzentration etwas später erreicht, was jedoch für die Wirkung keine Bedeutung hat. Zu 92% ist Etoricoxib im Körper an Plasmaproteine gebunden. Mit 22 Stunden ist die Halbwertszeit vergleichsweise lang, weshalb eine tägliche Dosis ausreicht. Der Wirkstoff wird schließlich von Enzymen in fünf verschiedene Metaboliten zerlegt und renal ausgeschieden. Steady-State-Konzentrationen werden bei einer Tagesdosis von 120 mg binnen einer Woche erreicht. Tabletten mit Etoricoxib werden einmal täglich eingenommen, unabhängig von den Mahlzeiten.

Im Falle einer Überdosis ist das noch nicht resorbierte Arzneimittel mit den gängigen Maßnahmen aus dem Gastrointestinaltrakt zu entfernen und ggf. eine medizinische Überwachung erforderlich. Bei einer Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance von mehr als 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Etoricoxib sind Verdauungsbeschwerden, Übelkeit, Müdigkeit, Schwäche, grippeartige Beschwerden, Blutungen, Hypertonie, Vertigo, Kopfschmerzen und Ödeme. Schwerwiegende Nebenwirkungen wie Nephrotoxizität, Lebertoxizität und schwere Hautreaktionen können für die Behandlung mit Etoricoxib nicht ausgeschlossen werden. Frauen mit akutem Kinderwunsch sollten Etoricoxib nicht einnehmen, da im Tierversuch reproduktionstoxische Wirkungen beobachtet wurden. Ob Etoricoxib beim Menschen in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt. Ob Etoricoxib die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt, ist nicht bekannt.

Der Zusammenhang zwischen Etoricoxib und Polyneuropathie

Bisher gibt es keine eindeutigen wissenschaftlichen Beweise dafür, dass Etoricoxib direkt Polyneuropathie verursacht. Polyneuropathie ist eine Erkrankung, die viele periphere Nerven betrifft und zu einer Vielzahl von Symptomen führen kann, darunter Schmerzen, Taubheit, Kribbeln und Schwäche in den Extremitäten. Die Ursachen für Polyneuropathie sind vielfältig und können genetische Faktoren, Stoffwechselerkrankungen (wie Diabetes), Infektionen, Autoimmunerkrankungen, toxische Substanzen (einschließlich bestimmter Medikamente) und Vitaminmangel umfassen.

Es ist wichtig zu beachten, dass einige der Risikofaktoren, die zu Polyneuropathie führen können, auch bei Patienten vorhanden sein können, die Etoricoxib einnehmen. Zum Beispiel kann Diabetes, eine häufige Ursache für Polyneuropathie, auch die Notwendigkeit für Schmerzmittel wie Etoricoxib aufgrund von Arthrose oder anderen schmerzhaften Erkrankungen erhöhen. In solchen Fällen ist es wichtig, sorgfältig zu prüfen, ob die Polyneuropathie auf die Grunderkrankung (z. B. Diabetes) oder auf andere Faktoren zurückzuführen ist, und nicht automatisch Etoricoxib als Ursache zu vermuten.

Obwohl ein direkter kausaler Zusammenhang zwischen Etoricoxib und Polyneuropathie unwahrscheinlich ist, sollte bei Patienten, die Etoricoxib einnehmen und Symptome einer Polyneuropathie entwickeln, eine sorgfältige Bewertung durchgeführt werden, um andere mögliche Ursachen auszuschließen.

Nervenschmerzen und ihre Behandlung

Die Behandlung von Nervenschmerzen unterscheidet sich von anderen Schmerzarten, die infolge einer Gewebeschädigung entstehen. Nervenschmerzen entstehen im Unterschied hierzu als direkte Folge einer Schädigung von Gefühlsnerven. Es können Gefühlsstörungen wie Taubheit oder eine Überempfindlichkeit auftreten. Zu den Nervenschmerzen zählt z.B. die Trigeminusneuralgie mit einschießenden, teils elektrisierenden Gesichtsschmerzen oder die diabetische Polyneuropathie, eine durch die Zuckerkrankheit bedingte Schädigung vieler kleiner Nerven zumeist an Füßen und Unterschenkeln. Nervenschmerzen werden häufig als elektrisierend, einschießend oder brennend beschrieben.

Zur Behandlung von Nervenschmerzen werden andere Medikamente eingesetzt als beim Gewebeschmerz, da Nervenschmerzen auf NSAR und Coxibe nicht gut ansprechen. Es hat sich gezeigt, dass Medikamente, die eigentlich zur Behandlung anderer Erkrankungen entwickelt worden sind, bei Nervenschmerzen sehr wirksam sein können. Hierzu zählen beispielsweise Medikamente gegen epileptische Anfälle (sog. Antikonvulsiva) oder Medikamente gegen Depressionen (sog. Antidepressiva). Diese Medikamente werden in der Regel in Tablettenform eingenommen und greifen beruhigend in die Funktion der Nervenzellen ein. Sie beeinflussen die Aktivität der Nervenzellen und der schmerzleitenden Nervenbahnen. Sie normalisieren die für neuropathische Schmerzen typischen Veränderungen und Störungen der Nervenfunktion. Antikonvulsiva (z.B. Gabapentin und Pregabalin), sowie Antidepressiva (z.B. Amitriptylin oder Duloxetin) werden daher bei neuropathischen Schmerzerkrankungen nicht gegen Depression und Anfälle, sondern gezielt zur Schmerzlinderung eingesetzt. Die Wirkung entsteht durch eine Hemmung der Schmerzweiterleitung im Rückenmark.

Die zuvor genannten Antikonvulsiva und Antidepressiva können jahrelang eingenommen werden, ohne dass bleibende Organschäden entstehen. Allerdings können alle diese Medikamente Nebenwirkungen haben, die zumeist im Gehirn ausgelöst werden. Am häufigsten kann es zu Müdigkeit, Schwindel und manchmal Gedächtnisstörungen kommen. Glücklicherweise verschwinden diese Nebenwirkungen regelhaft mit der Zeit oder bei Reduktion der eingenommenen Medikamentenmenge.

Es gibt auch die Möglichkeit, einige Formen von Nervenschmerzen mit örtlicher und oberflächlicher Behandlung am Schmerzort zu therapieren. Die Medikamente werden dann in Form eines Pflasters oder als Creme auf die Haut aufgebracht, um bestimmte Bestandteile der Nervenzelloberfläche zu beeinflussen und die Schmerzentstehung oder -weiterleitung zu verhindern. Hierzu zählt das Medikament Lidocain, ein örtliches Betäubungsmittel - wie es auch der Zahnarzt in einer Spritze zur Betäubung verwendet. Ein andersartiges Pflaster enthält den Wirkstoff Capsaicin. Der Wirkstoff Capsaicin wird aus der Chilischote gewonnen und ist für die Schärfe mancher Speisen verantwortlich. Capsaicin kann nach Pflasterbehandlung auf der Haut dazu führen, dass sich geschädigte Nervenfasern aus der betroffenen Haut zurückziehen und damit die Nervenschmerzen in diesem Bereich für 2-3 Monate verschwinden. Danach wachsen die Nervenfasern wieder nach. Bei Wiederauftreten der Schmerzen kann dann erneut ein Capsaicin-Pflaster geklebt werden. Diese Form der Behandlung ist besonders dann sinnvoll, wenn es einen kleinen oberflächlichen Schmerzbereich gibt, etwa bei einem Nervenschmerz nach einer Gürtelrose, der auch als postherpetische Neuralgie bezeichnet wird.

Lassen sich Nervenschmerzen durch die zuvor genannten Medikamente nicht ausreichend behandeln, können mittelstark oder stark wirksame Schmerzmittel aus der Gruppe der Opioide zum Einsatz kommen. Diese Medikamente sind mit Morphin verwandt, einem Medikament, das sich vom Schlafmohn herleitet. An den Opioiden ist besonders, dass sie sowohl bei Gewebeschmerzen wie auch bei Nervenschmerzen wirken.

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