Parkinson-Syndrom: Familiäre Risikofaktoren und Ursachen

Der Morbus Parkinson ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust von Nervenzellen in bestimmten Hirnregionen gekennzeichnet ist. Die Erkrankung betrifft weltweit Millionen von Menschen und manifestiert sich hauptsächlich durch motorische Symptome wie Zittern, Muskelsteifheit, verlangsamte Bewegungen und Gleichgewichtsstörungen. Obwohl die genauen Ursachen von Parkinson noch nicht vollständig geklärt sind, spielen sowohl genetische als auch Umweltfaktoren eine Rolle bei der Entstehung der Krankheit.

Was ist das Parkinson-Syndrom?

Das Parkinson-Syndrom ist eine neurologische Erkrankung, die durch eine Schädigung bestimmter Hirnregionen gekennzeichnet ist. Dies führt zu einer Störung der Ausschüttung von Dopamin, einem Botenstoff, der für die Steuerung von Bewegungen unerlässlich ist. Infolgedessen verlangsamen sich Bewegungs- und Denkabläufe. Parkinson ist eine degenerative Erkrankung, bei der Gewebe und Funktionen verloren gehen.

Frühe Anzeichen von Parkinson können subtil sein und oft jahrelang unbemerkt bleiben. Zu den frühen Symptomen gehören:

• Geruchsstörungen
• Stimmungsprobleme
• Gestörtes Farbensehen
• Verändertes Schlafverhalten
• Schmerzen und Missempfindungen

Im weiteren Verlauf der Erkrankung treten die klassischen Hauptsymptome auf:

• Muskelstarre (Rigor): Anspannung der Muskeln auch im Ruhezustand.
• Bradykinese: Verlangsamung der Bewegungen, Schwierigkeiten beim Starten von Bewegungen.
• Parkinson-Tremor: Zittern, das in Ruhe auftritt.
• Instabile Körperhaltung: Neigung zu Stürzen aufgrund gestörter Stell- und Haltereflexe.

Ursachen und Pathogenese des Morbus Parkinson

Die Ursache des Morbus Parkinson ist in etwa 80 % der Fälle idiopathisch, das heißt, sie ist unbekannt. Experimentelle Studien deuten darauf hin, dass Morbus Parkinson möglicherweise durch die Ausbreitung infektiöser Proteine im Gehirn, ähnlich wie bei Prionen-Erkrankungen (z. B. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit), verursacht wird.

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Ein zentrales Merkmal der Parkinson-Erkrankung ist der Untergang von Nervenzellen in der Substantia nigra, einer Region im Mesencephalon (Mittelhirn), die für die Steuerung der Bewegungsabläufe verantwortlich ist. Mit dem fortschreitenden Untergang dieser dopaminergen Neuronen kommt es zu einem Dopaminmangel. Dopamin ist ein wichtiger Neurotransmitter, der die Koordination willkürlicher und unwillkürlicher Bewegungen unterstützt.

Die betroffenen Nervenzellen zeigen als pathologisches Kennzeichen Lewy-Körperchen - intrazelluläre, eosinophile Einschlüsse, die hauptsächlich aus dem Protein alpha-Synuclein bestehen. Normalerweise besteht im Gehirn ein Gleichgewicht zwischen den Neurotransmittern Dopamin und Acetylcholin. Durch den Dopaminmangel bei Parkinson-Patienten wird dieses Gleichgewicht zugunsten des Acetylcholins verschoben. Dies trägt zu den motorischen Symptomen der Erkrankung bei, da Acetylcholin die Bewegungskontrolle beeinträchtigt, wenn es in einem Ungleichgewicht zu Dopamin steht.

Dopaminerge Neuronen sind besonders energieabhängig und benötigen die Unterstützung der Mitochondrien ("Kraftwerke der Zellen"), um ihre Funktionen aufrechtzuerhalten. Bei einigen Parkinson-Patienten liegt das Protein Parkin in einer veränderten Form vor, was die mitochondriale Funktion beeinträchtigt. Parkin ist entscheidend für den Abbau defekter Mitochondrien und die Stimulierung von Überlebenssignalen bei mäßigem zellulären Stress. Ähnlich wie Parkin unterstützt der Ret/GDNF-Rezeptor die Funktion der Mitochondrien und hat eine protektive Wirkung auf die dopaminergen Neuronen. Es gibt Hinweise darauf, dass Östrogen eine protektive Wirkung auf die dopaminproduzierenden Neuronen haben könnte.

Die Pathogenese des Morbus Parkinson beruht auf dem Untergang dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra, was zu einem Dopaminmangel und einer Verschiebung des Gleichgewichts zwischen Dopamin und Acetylcholin führt. Die Bildung von Lewy-Körperchen und die Ansammlung von fehlgefaltetem alpha-Synuclein tragen entscheidend zur Schädigung der Nervenzellen bei. Mitochondriale Dysfunktionen, verursacht durch verändertes Parkin-Protein, verschärfen den neuronalen Zelltod, während Östrogen möglicherweise eine schützende Rolle spielt.

Familiäre Risikofaktoren und genetische Aspekte

Bei bis zu 30 Prozent der Parkinsonkranken spielt eine genetische, also familiäre Vorbelastung eine Rolle. Es gibt klassische seltene Mutationen, z. B. in den Genen SNCA, LRRK2, Parkin und PINK1, von den - häufiger vorkommenden -genetischen Risikofaktoren. Der derzeit wichtigste Vertreter für solch einen Risikofaktor sind Veränderungen im GBA1-Gen. Neueste Forschungsarbeiten zeigen, dass genetische Varianten in GBA1 nicht nur in Europa, Nordamerika und Asien, sondern auch häufig in Patient:innen mit schwarzafrikanischer Abstammung vorkommen und somit weltweit relevant sind. Die Aufklärung genetischer Ursachen kann für Menschen mit Parkinson von großer Bedeutung sein, zum Beispiel, um den Verlauf abzuschätzen, etwa die Wahrscheinlichkeit, dass kognitive Störungen auftreten.

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Um ursachenspezifische Therapien zu entwickeln, ist es wichtig, die unterschiedlichen genetischen Subtypen klinisch und auch biologisch noch besser zu beschreiben und zu stratifizieren. Hierzu haben sich zahlreiche internationale Konsortien etabliert (z. B. MDSGene, MJFF Global Genetics Parkinson’s Disease Cohort oder Global Parkinson’s Genetics Program (GP2), MJFF PRKN-PINK1 Consortium). Ein zentraler Angriffspunkt für modifizierende Therapien ist, neben einzelnen molekularen Defekten, das bei der Parkinson-Krankheit fehlgefaltete Eiweiß Alpha-Synuclein.

Genetische Diagnostik

Die Parkinson-Krankheit tritt meist sporadisch, das heißt nicht einem Mendel’schen Erbgang folgend, auf. Monogenetisch bedingte Formen der Parkinson-Krankheit betreffen circa 5-10 % der Parkinson-Patienten. Dabei kann zwischen autosomal-dominanten und autosomal-rezessiven Erbgängen unterschieden werden. Bei einem autosomal-rezessiven Erbgang müssen beide Genkopien fehlerhaft vorliegen (homozygot). Bei einem autosomal-dominanten Erbgang führt eine heterozygote Mutation auf einem Allel zur Erkrankung.

Nach heutigem Stand sind bei der klassischen Parkinson-Krankheit 3 autosomal-rezessive Gene (PRKN, PINK1, DJ-1) und 3 autosomal-dominante Gene (SNCA, LRRK2, VPS35) bekannt. Heterozygote Mutationen im GBA-Gen erhöhen das Erkrankungsrisiko um den Faktor 6, aber nicht jeder Mutationsträger erkrankt.

Darüber hinaus sind inzwischen 27 Gene bei erblichen Formen der Parkinson-Krankheit beschrieben, die mangels Validierung jedoch noch nicht allgemein anerkannt sind. Der Nachweis einer der oben genannten Mutationen beweist das Vorliegen einer erblichen Form der Parkinson-Krankheit. Der spezifische genetische Befund hat diagnostische, prognostische und in Zukunft vermutlich auch therapeutische Implikationen.

Eine genetische Testung eines Parkinson-Patienten wird empfohlen, wenn die Erkrankung vor dem 40. Lebensjahr auftritt oder mehr als 2 Verwandte in direkter Linie ebenfalls an Parkinson erkrankt sind oder waren.

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Die Rolle von Cytochrom P450-Genen

Ein Wissenschaftler-Team um Prof. Rita Bernhardt von der Universität des Saarlandes arbeitet seit 2020 daran, die Entstehung von Parkinson besser zu erforschen und daraus Ansätze für neue, ursächliche Therapien abzuleiten. In ihrer aktuellen Arbeit zeigen die Wissenschaftler, dass bei genetisch vorbelasteten Parkinson-Patienten erst zusätzliche Änderungen in Cytochrom P450-Genen zur Ausprägung der Erkrankung führen. Diese Gene sind für die Produktion von Enzymen zuständig, die wichtige Stoffwechselprozesse im Körper steuern.

Mithilfe von frei zugänglichen Daten der Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI) nahmen sie die Biodaten der Personen mit genetischer Prädisposition genauer unter die Lupe und richteten ihren Fokus dabei insbesondere auf eine großen Genfamilie: die Cytochrome P450. Diese umfasst 57 Gene, die im Menschen für die Produktion und Funktion von Enzymen zuständig sind, welche wichtige Stoffwechselprozesse im Körper steuern. Es zeigte sich, dass in den erkrankten Personen neben der genetischen Vorbelastung Änderungen in verschiedenen P450-Genen bis zu zehnfach überrepräsentiert waren.

Das bedeutet, dass Menschen mit genetischer Vorbelastung krank werden, wenn sie eine zusätzliche Änderung in einem der P450-Gene aufweisen. Dagegen bleiben Personen mit genetischer Vorbelastung, die keine Mutation in einem der P450-Gene tragen, ohne Symptome.

Die Familie der P450-Gene spielt bei zahlreichen Stoffwechselwegen im menschlichen Organismus eine herausragende Rolle, unter anderem solche, die in die Biosynthese so genannter Eicosanoide einbezogen sind. Diese wirken als Immunmodulatoren und regulieren damit Entzündungsprozesse im Körper. Weiter identifizierten die Forscher die besondere Bedeutung von P450-Genen, die am Vitamin A- und Vitamin D-Stoffwechsel sowie am Cholesterinabbau im Gehirn beteiligt sind.

Die Ursachen der Erkrankung sind in diesen Fällen auf vielfältige Kombinationen von Genänderungen zurückzuführen, was auch durch die sehr individuellen Ausprägungen des Krankheitsbildes unterstützt wird. Dennoch spielen offenbar definierte Stoffwechselwege - etwa Synthese und Abbau von Immunmodulatoren oder Cholesterin - eine besonders große Rolle.

Andere Risikofaktoren

Neben der genetischen Veranlagung gibt es weitere Faktoren, die das Risiko, an Parkinson zu erkranken, beeinflussen können:

• Alter: Das Krankheitsrisiko steigt mit fortschreitendem Alter. Nur etwa vier Prozent der Betroffenen sind jünger als 51 Jahre. In der Altersgruppe über 65 Jahren leiden dagegen etwa ein bis zwei Prozent der Bevölkerung daran.
• Bewegungsmangel: Personen, die weniger als 6 Stunden pro Woche körperlich aktiv sind, haben ein höheres Risiko.
• Umweltfaktoren: Exposition gegenüber bestimmten Pestiziden, Mangan-Staub oder Kohlenmonoxid-Vergiftung.
• Andere Erkrankungen: Hirntumoren, Hirnverletzungen nach schweren Unfällen, häufige kleine Schlaganfälle, Entzündungen des Gehirns (z.B. infolge von AIDS), Hirnatrophie bei Normaldruck-Hydrozephalus sowie Stoffwechsel-Erkrankungen.
• Medikamente: Bestimmte Medikamente wie Chlorpromazin, Haloperidol, Lithium, Metoclopramid oder Flunarizin können ein Parkinson-Syndrom auslösen.

Diagnose und Behandlung

Um die Diagnose Parkinson zu stellen, betrachtet derdie Ärztin im Wesentlichen die klassischen erkennbaren Symptome wie Zittern, verlangsamte Bewegungen, steife Muskeln und Gleichgewichtsstörungen. Verschiedene Untersuchungen können bereits in der frühen Phase der Erkrankung dazu beitragen, die Diagnose zu sichern. Dazu zählt insbesondere das bildgebende Verfahren DAT-Scan. Damit lassen sich Störungen im Dopamin-Stoffwechsel zeigen. Weiterführende Untersuchungen sind:

• Geruchstest
• Ergänzende neuropsychologische Untersuchungen wie Hirnleistungstests
• Schlafdiagnostik
• Elektrophysiologische Messungen der Nervenfunktion
• Laboruntersuchungen
• Zusätzliche bildgebende Verfahren
• L-Dopa-Test: Dabei erhält der Patient oder die Patientin versuchsweise das Medikament L-Dopa, das den Botenstoff Dopamin ersetzt.

Eine wichtige Rolle spielt bei der Diagnostik die Feststellung einer möglichen Depression, die in Verbindung mit einer Parkinson-Erkrankung auftreten kann.

Bislang ist die Parkinson-Krankheit nicht grundsätzlich heilbar. Verschiedene Behandlungsmöglichkeiten können aber den Krankheitsverlauf beeinflussen. Bei der Therapie unterscheidet man zwischen den motorischen Symptomen, also der Anzeichen, welche die Bewegung betreffen und den nicht-motorischen Symptomen.

Die motorischen Symptome lassen sich vor allem mit Medikamenten beeinflussen. Dabei wird der Dopaminmangel im Gehirn ausgeglichen. Dazu setzt man fünf Substanzgruppen ein:

• Levodopa (kurz L-Dopa): Ersetzt den Botenstoff Dopamin.
• COMT-Hemmer: Hemmen das Enzym Catechol-O-Methyl-Transferase und damit den Abbau von Dopamin.
• MAO-Hemmer: Hemmen das Enzym Monoamin-Oxidase und verlangsamen damit den Abbau von Dopamin.
• NMDA-Antagonisten: Blockieren sogenannte NMDA-Rezeptoren und beeinflussen so die Beweglichkeit.
• Dopamin-Agonisten: Wirken wie Dopamin.

In den letzten Jahren wird neben der medikamentösen Behandlung immer häufiger ein operatives Therapieverfahren namens Tiefe Hirnstimulation eingesetzt.

Ergänzend zur Behandlung mit Medikamenten sind Krankengymnastik und Physiotherapie die wichtigsten Bestandteile der Parkinson-Behandlung. Ergotherapie unterstützt Parkinson-Patient*innen dabei, Alltagsfunktionen zu erhalten und zu verbessern.

Leben mit Parkinson

Auch wenn Parkinson nicht heilbar ist, können geeignete Therapien zu einer hohen Lebensqualität auch im Alter beitragen. Mit einer optimalen Behandlung haben Parkinson-Patient*innen heute annähernd die gleiche Lebenserwartung wie nicht-erkrankte Personen.

Der Austausch mit anderen Menschen mit Parkinson ist extrem wichtig. Es ist wichtig, sich mit der Erkrankung auseinanderzusetzen, aber dem Ganzen nicht zu viel Raum zu geben. Akzeptieren Sie das, was Sie nicht ändern können.

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