Familiäres Alzheimer-Risiko: Vererbung, Ursachen und Prävention

Die Alzheimer-Krankheit ist eine fortschreitende Demenz, die durch Gedächtnisverlust, Verwirrtheit und den Verlust kognitiver Fähigkeiten gekennzeichnet ist. Obwohl die meisten Fälle sporadisch auftreten, spielt bei einem kleinen Prozentsatz die Genetik eine entscheidende Rolle. Dieser Artikel beleuchtet das familiäre Alzheimer-Risiko (FAD), seine Ursachen, die Wahrscheinlichkeit der Vererbung und Möglichkeiten zur Risikominderung.

Was ist familiäre Alzheimer-Krankheit (FAD)?

Eine familiäre Alzheimer-Krankheit (FAD) liegt vor, wenn in einer Familie mehrere Personen, meist aus aufeinanderfolgenden Generationen, betroffen sind. Sie macht einen kleinen Teil aller Alzheimer-Fälle aus, etwa 1 bis 5 %. Von einer Erkrankung mit früher Erstmanifestation (EOFAD) spricht man, wenn die Betroffenen erste Symptome im Alter vor 60 bis 65 Jahren, oft auch schon vor dem 55. Lebensjahr zeigen.

Symptome der Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit ist charakterisiert durch eine im Erwachsenenalter beginnende, progressive Demenz, begleitet von einer kortikalen Hirnatrophie und neuropathologischen Veränderungen mit der Bildung von extrazellulären beta-Amyloid Plaques und intraneuronalen neurofibrillären Bündeln. Die Erkrankung beginnt meist mit kleinen Gedächtnisfehlleistungen, die im Verlauf immer schwerwiegender werden und bis zur völligen Handlungsunfähigkeit führen können. Weitere häufige Symptome sind:

• Verwirrtheit
• Mangelndes Urteilsvermögen
• Sprachstörungen
• Gesteigerte Erregbarkeit
• Sozialer Rückzug
• Halluzinationen
• Krampfanfälle
• Parkinsonismus
• Erhöhter Muskeltonus
• Myoklonien
• Inkontinenz
• Mutismus

Genetische Ursachen der familiären Alzheimer-Krankheit

Die familiäre Alzheimer-Demenz ist abhängig von der genetischen Vererbung und entsteht, wenn gewisse Veränderungen im genetischen Material, sogenannte Genmutationen, von den Eltern auf die Kinder „autosomal dominant“ übertragen werden. Vereinfacht gesagt bedeutet dies, dass die Genmutation geschlechtsunabhängig ist (autosomal) und es ausreicht, die Genmutation von nur einem Elternteil vererbt zu bekommen, damit es seine „Wirkung“ zeigt (dominant). Auch wenn sich die genetischen Merkmale der familiären Alzheimer-Demenz im Vererbungsvorgang immer durchsetzen, kommt die familiäre Form der Alzheimer-Demenz, bezogen auf alle Alzheimer-Demenzen, mit ein bis fünf Prozent aller Fälle sehr selten vor.

Die Genmutationen, welche die Alzheimer-Demenz verursachen können, liegen auf bestimmten Genen, welche den Bauplan für die Proteine Präsenilin 1 (PSEN 1) und Präsenilin 2 (PSEN 2) sowie das Amyloid-Vorläufer-Protein (APP) zur Verfügung stellen.

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Die drei Hauptursachen-Gene sind:

• APP (Amyloid-Vorläuferprotein): Mutationen im Gen APP (Amyloid beta (A4) Precursor Protein) auf Chromosom 21q21.2 verursachen ca. 10-15 % aller familiären Alzheimer-Demenzfälle. Da Menschen mit Down-Syndrom (Trisomie 21) eine zusätzliche Kopie des APP-Gens haben, tragen sie vermehrt Beta-Amyloid-Ablagerungen in sich. Bei fast allen Erwachsenen mit Down-Syndrom treten etwa ab dem 40. Lebensjahr Alzheimer-Symptome auf.
• PSEN1 (Präsenilin 1): Genmutationen auf Chromosom 14 verursachen 30-70 % aller familiären Alzheimer-Demenzfälle. Mutationsträger erkranken i.d.R. unter 60 Jahren. PSEN1 und PSEN2 sind Bausteine des Enzyms ‚Gamma-Sekretase‘, welches das Amyloid-Vorläufer-Protein APP zerschneidet.
• PSEN2 (Präsenilin 2): Genmutationen auf Chromosom 1 verursachen 5 % aller familiären Alzheimer-Demenzfälle. Mutationsträger erkranken i.d.R. unter 60 Jahren, selten auch über 70 Jahren. In der deutschen Bevölkerung (einige Familien wolgadeutscher Herkunft) wurde eine Founder-Mutation im Gen PSEN2 (c.422A>T) nachgewiesen.

Es sind Familien mit autosomal dominanter EOFAD ohne Mutation in den oben genannten Genen bekannt, was nahelegt, dass es weitere, bisher noch nicht identifizierte ursächliche Gene für monogen vererbte Formen der Alzheimer Demenz gibt. Darüber hinaus gibt es monogenetische Demenzerkrankungen im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen. Zu nennen sind hier insbesondere die frontotemporale Demenz, die Huntington-Erkrankung oder CADASIL.

Risiko-Gene und das ApoE-Gen

Ein Genotyp des Gens APOE (Apolipoprotein E) gilt als Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit. Patienten mit einer Alzheimer-Demenz im höheren Lebensalter weisen gegenüber der Allgemeinbevölkerung vermehrt den Genotyp E4 entweder homozygot (E4/E4) oder heterozygot (E3/E4) auf.

Das ApoE-Gen ist quasi der Bauplan für ein Eiweiß, das im menschlichen Körper bestimmte Fettmoleküle, sog. Lipoproteine, transportiert. Eine bestimmte Variante des ApoE-Gens, die „Epsilon-4-Variante“, kommt weitaus häufiger bei Alzheimer-Erkrankten vor als in der Normalbevölkerung. Das bedeutet, dass die ApoE-4-Variante ein erheblicher Risikofaktor für das Auftreten einer Alzheimer-Krankheit im Alter ist. Auch bei Trägern von Mutationen der monogenen Alzheimer-Krankheit kann das gleichzeitige Vorliegen der Epsilon-4-Variante den Beginn der Erkrankung noch weiter beschleunigen. Dennoch gibt es viele, z. T. sehr hochbetagte Menschen, die trotz des Tragens der Epsilon-4-Variante ohne kognitive Beeinträchtigungen leben und nicht an Alzheimer erkranken. Die ApoE Epsilon-4-Variante ist also - anders als die monogenen Auslöser der Alzheimer-Krankheit - nur ein „Risikofaktor“ der Erkrankung. Das bedeutet, das Risiko an Alzheimer zu erkranken ist zwar erhöht, allerdings gibt es viele Menschen, die trotzdem keinen Alzheimer entwickeln. Das ist vergleichbar mit Zigarettenrauchen und Lungenkrebs: Zigaretten sind zwar der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung von Lungenkrebs, allerdings erkranken nicht alle Raucher daran.

Im klinischen Alltag der Patienten im Rahmen der Abklärung von Hirnleistungsstörungen und Demenz bringt die Bestimmung des ApoE-Genotyps derzeit keine für die Diagnose oder die Therapie relevante Information. Sie wird daher von den Leitlinien momentan nicht empfohlen. Des weiteren sollte der ApoE-Genotyp nicht als voraussagende genetische Diagnostik für die Nachkommen quasi „durch die Hintertür“ missverstanden werden.

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Neben ApoE Epsilon-4 gibt es zahlreiche weitere Genveränderungen, die das Risiko an Alzheimer zu erkranken erhöhen können. Derzeit sind knapp 80 solcher genetischen Veränderungen bekannt. Allerdings ist dies ein intensiv beforschtes Feld, und es ist damit zu rechnen, dass in den nächsten Jahren noch viele weitere derartige „Risikogene“ entdeckt werden.

Vererbung und Risikoabschätzung

Wenn bei dem Elternteil eine „monogene“ Ursache der Alzheimer-Krankheit, also eine bekannte Mutation, nachgewiesen wurde, liegt die Wahrscheinlichkeit, diese Mutation als Nachkommen ebenfalls zu tragen bei 50%. Dies kann nur im Zuge einer genetischen Untersuchung zweifelsfrei festgestellt werden, die immer erst nach einer humangenetischen Beratung stattfinden darf. Je nach Art der Mutation kommt es aber in Mutationsträgern nicht immer zwangsläufig zum Ausbruch der Erkrankung, da einige Varianten eine verminderte „Durchschlagskraft“ (medizinisch „Penetranz“) haben. Trotzdem ist die Wahrscheinlichkeit als Mutationsträger an der Alzheimer-Krankheit zu erkranken sehr hoch.

SALT LAKE CITY. Da jedoch nicht alle genetischen Einflussfaktoren bekannt sind, können auch Stammbäume helfen, das familiäre Risiko abzuschätzen. Die Bevölkerungsdatenbank enthält auch genealogische Verknüpfungen: So sind für drei Millionen Personen verwandtschaftliche Beziehungen bis zum dritten Grad dokumentiert. Sie gingen von einer Alzheimerdemenz aus, wenn auf den Scheinen Alzheimer als Haupttodesursache oder als beitragende Ursache nach ICD-9 oder ICD-10 eingetragen war. Dann verglichen sie die tatsächliche Zahl der Alzheimerfälle für bestimmte Familienkonstellationen mit der erwarteten Zahl, basierend auf den berechneten Alzheimerraten. Insgesamt fanden die Forscher in der Datenbank 4436 Personen mit einem Alzheimervermerk auf dem Totenschein. Entsprechend ergibt sich für erstgradig Verwandte von Alzheimerkranken ein 73 Prozent erhöhtes Risiko, selbst mit dieser Demenzform zu sterben. Bei zwei erstgradig Verwandten mit Alzheimer vervierfacht sich das Risiko, bei vier ist es knapp 15-fach erhöht. Hier ergibt sich erst ein signifikant erhöhtes Risiko bei mindestens drei Betroffenen - dieses ist dann zweieinhalbfach höher als erwartet. Besonders ungünstig sind nach diesen Daten auch Kombinationen wie ein erkrankter Verwandter ersten Grades und zwei Verwandte zweiten Grades. Das Alzheimerrisiko ist anders, wenn zwei von zwei Geschwistern oder zwei von zehn erkranken, auch müssten Geburtsjahrgang, Erkrankungsalter und Geschlecht berücksichtigt werden. Ein Manko ist sicherlich, dass nur Diagnosen auf Totenscheinen ausgewertet wurden, und die sind von Natur aus eher ungenau.

Genetische Tests: Sinnvoll oder belastend?

Bei Personen unter 65 Jahren mit Symptomen einer Alzheimer-Erkrankung oder bei direkten Angehörigen von erkrankten Personen, bei denen die Mutation eines der Alzheimer-Gene (APP, PSEN1, PSEN2) nachgewiesen wurde, kann ein Gentest sinnvoll sein. Das heißt: Wenn bereits jemand nachweislich an familiärer Alzheimer-Demenz erkrankt ist, können sich Geschwister und Kinder (ab dem 18. Lebensjahr) testen lassen.

Ein Gentest bei familiärer Alzheimer-Demenz zeigt mit hoher Sicherheit, ob eine Person erkranken wird. Ein Test auf das ApoE4-Gen dagegen weist nur auf ein erhöhtes Risiko für die häufige, nicht vererbte Form der Alzheimer-Krankheit hin - eine sichere Vorhersage ist damit nicht möglich. Der Test wird in humangenetischen Testzentren oder in einer humangenetischen Sprechstunde anhand einer Blutprobe durchgeführt.

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In Deutschland sind Selbsttests zu Hause aufgrund des Gendiagnostikgesetzes nicht möglich. Das Gesetz schreibt vor, dass vor dem Test ein Beratungsgespräch stattfinden muss und auch das Ergebnis nur von einer Humangenetikerin oder einem Humangenetiker mitgeteilt werden darf.

Die Entscheidung für oder gegen einen Gentest ist nicht einfach. Deshalb gehört eine ausführliche humangenetische Beratung immer dazu. Sie hilft, die Chancen und Belastungen eines Tests realistisch einzuschätzen - für die getestete Person und die Familie. Denn auch wenn ein Gentest helfen kann, Ängste zu lindern, kann ein positives Ergebnis äußerst belastend sein. Eine fundierte Beratung hilft dabei, alle Aspekte dieser schwierigen Entscheidung zu durchdenken.

Prädiktive genetische Diagnostik

Die prädiktive - also „voraussagende“ - genetische Diagnostik hat das Ziel, nach bestimmten, krankheitsauslösenden Mutationen noch vor Beginn der Erkrankung zu suchen und - sollte eine derartige Mutation festgestellt werden - den Patienten ausführlich zu seinem Krankheitsrisiko und möglichen Therapieoptionen aufzuklären. Leider befindet sich die Entwicklung heilender oder zumindest den Krankheitsprozess dauerhaft aufhaltender Therapien im Bereich der Alzheimer-Krankheit noch am Anfang, so dass Träger einer nachgewiesenen Alzheimer-Mutation mit der genetischen Diagnose konfrontiert werden, ohne dass sie den Verlauf der Erkrankung wesentlich beeinflussen können.

Träger einer Mutation erkranken mit einer hohen Wahrscheinlichkeit an Alzheimer. Je nach Art der Mutation kann diese Wahrscheinlichkeit nahezu 100 % sein, mitunter aber auch weniger. Hierüber kann nur eine ausführliche humangenetische Beratung aufklären. Gleichzeitig zu einer Alzheimer-Mutation können auch protektive, also risiko-mindernde Veränderungen des Erbguts vorliegenden, die den Effekt der Alzheimer auslösenden Mutation abschwächen. Dies äußert sich dann in einem späteren Beginn der Erkrankung.

Bei Minderjährigen dürfen genetische Tests nur dann vorgenommen werden, wenn präventive oder therapeutische Maßnahmen möglich sind, die es bei der Alzheimer-Krankheit wie oben beschrieben noch nicht gibt. Bei volljährigen Kindern müssen diese selbst zustimmen. Eine prädiktive genetische Testung muss von einer eingehenden humangenetischen Beratung begleitet werden. Im Falle der Alzheimer-Krankheit ergibt sich die Besonderheit, dass Mutationsträger derzeit ohne konkrete bzw. durchschlagende Therapieoption bleiben. D.h. durch das Ergebnis der genetischen Testung wissen sie zwar, dass sie höchstwahrscheinlich irgendwann an Alzheimer erkranken werden, können aber nichts tun, um dieses Schicksal zu verhindern. Diese Situation stellt sich in nicht wenigen Fällen als große Belastung heraus und kann auch andere Krankheiten, z. B. Depressionen, verursachen oder begünstigen. Betroffene, also volljährige Kinder von Eltern mit einer nachgewiesenen Alzheimer-auslösenden Mutation, sollten sich daher vor Durchführung der genetischen Testung unbedingt ausführlich beraten lassen und dies, bzw. die Konsequenzen eines möglicherweise positiven Tests, auch mit ihren Angehörigen, insbesondere eigenen Kindern besprechen.

Präventive Maßnahmen und Risikominderung

Auch wenn die genetische Veranlagung eine wichtige Rolle spielt, ist die familiäre Alzheimer-Krankheit kein unausweichliches Schicksal. Studien haben gezeigt, dass äußere Faktoren den Verlauf der Krankheit beeinflussen können.

Bildung als Schutzfaktor

Eine Studie der Harvard Medical School ergab, dass ein höherer Bildungsstand vor den stärksten genetischen Risikofaktoren der Alzheimer-Krankheit schützt. Bildungsprogramme könnten daher eine wichtige Präventionsmaßnahme für Menschen mit genetischem Risiko sein.

Weitere Präventionstipps

Die Alzheimer Forschung Initiative e.V. empfiehlt folgende Tipps, um das Alzheimer-Risiko zu senken:

1. Bewegung: Was gut für Ihr Herz ist, ist auch gut für Ihr Gehirn. Dazu gehört, sich ausreichend zu bewegen - mindestens 2,5 Stunden pro Woche sind ideal.
2. Geistige Fitness: Lernen Sie Neues - auch im Alter. Das hält Ihr Gehirn auf Trab. Egal ob ein Musikinstrument, eine Sprache oder der Umgang mit dem Computer, probieren Sie etwas Neues aus.
3. Gesunde Ernährung: Orientieren Sie sich an der klassischen mediterranen Ernährung. Essen Sie viel Obst und Gemüse, Olivenöl und Nüsse. Bevorzugen Sie Fisch an Stelle von rotem Fleisch.
4. Soziale Kontakte: Zu zweit oder in der Gruppe machen Aktivitäten mehr Spaß und Ihre grauen Zellen werden gefordert. Verabreden Sie sich zum Sport, zum Musizieren, zum Kartenspielen oder zum gemeinsamen Kochen.
5. Übergewicht reduzieren: Achten Sie darauf, dass Sie nicht zu viele Kilos auf die Waage bringen. Eine gesunde Ernährung und regelmäßige Bewegung helfen Ihnen dabei.
6. Ausreichend Schlaf: Sorgen Sie für guten und ausreichenden Schlaf, damit das Gehirn Schadstoffe abbauen und sich erholen kann.
7. Nicht rauchen: Rauchen schadet auch Ihrem Gehirn. Hören Sie auf zu rauchen, es ist nie zu spät.
8. Kopfverletzungen vermeiden: Passen Sie im Alltag und beim Sport auf Ihren Kopf auf und tragen Sie zum Beispiel einen Helm beim Fahrradfahren.
9. Bluthochdruck checken: Lassen Sie Ihren Blutdruck regelmäßig kontrollieren. Bluthochdruck sollte auf jeden Fall behandelt werden.
10. Diabetes überprüfen: Behalten Sie Ihren Blutzuckerspiegel im Blick. Ist er dauerhaft zu hoch, sollten Sie in Absprache mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin aktiv werden.
11. Depressionen behandeln: Sorgen Sie gut für sich. Wenn Sie über eine längere Zeit antriebslos oder niedergeschlagen sind, ist es sinnvoll, Ihren Arzt oder Ihre Ärztin aufzusuchen, um die Ursache abzuklären. Eine Depression sollte nicht unbehandelt bleiben.
12. Auf Schwerhörigkeit achten: Nehmen Sie es ernst, wenn Sie merken, dass Sie schlechter hören.

Patientenverfügung und Vorsorgevollmacht

Unabhängig von der genetischen Veranlagung ist es ratsam, Vorkehrungen für den Fall einer Erkrankung zu treffen. Eine Patientenverfügung stellt sicher, dass Ihre medizinischen Wünsche auch in unerwarteten Situationen respektiert werden und bewahrt so Ihre Selbstbestimmung. Sie greift in Situationen, in denen Sie aufgrund von Krankheit oder Verletzung nicht in der Lage sind, sie selbst auszudrücken. Dieses Dokument entlastet zudem Ihre Angehörigen von schwierigen Entscheidungen, vermeidet Missverständnisse und schützt vor unerwünschter Über- oder Unterbehandlung.

Aktuelle Forschung und Therapieansätze

Die Alzheimer-Forschung ist ein aktives Feld, und es gibt vielversprechende Entwicklungen in der Therapie.

Medikamentöse Behandlungen

Medikamente wie Antidementiva können das Fortschreiten der Krankheit verzögern. Im Jahr 2023 wurde Leqembi (Lecanemab) in den USA zur medikamentösen Behandlung von Menschen mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen und im Frühstadium der Alzheimer-Demenz zugelassen.

Impfstoffe und Wirkstoffe

In den letzten Jahren haben immer wieder Studien zu neuen Alzheimer-Impfstoffen Aufsehen erregt. Aktuell ist der Wirkstoff Protollin ein besonders vielversprechender Kandidat. Der Impfstoff, der über die Nase verabreicht wird, soll körpereigene Abwehrkräfte mobilisieren, um gegen Ablagerungen an Nervenzellen vorzugehen. Eine erste Humanstudie, das heißt Tests an Menschen, läuft seit 2021 in den USA.

Etwas weiter ist die Forschung beim Wirkstoff AADvac1. Dieser Wirkstoff greift bestimmte Proteine im Gehirn an und verhindert deren Verklumpung. So soll die Abnahme der geistigen Fähigkeiten verhindert werden. Zu diesem Wirkstoff gibt es bereits mehrere Studien, die die prinzipielle Wirksamkeit in Bezug auf die Proteine und deren Verklumpung belegen.

Bluttests zur Früherkennung

Im Jahr 2021 kam in den USA ein Bluttest zur Diagnosestellung von Alzheimer auf den Markt. Der Precivity AD-Bloodtest erfasst unter Berücksichtigung des Alters und einer genetischen Komponente das Verhältnis zweier Proteinvarianten von Amyloid-Beta.

Ein deutsch-niederländisches Forscherteam hat einen Bluttest entwickelt, der die Fehlfaltung des Amyloid-Beta Proteins erkennt. Diese Fehlfaltung des Proteins ist für die Alzheimer-Krankheit charakteristisch. Der Früh-Test des Forscherteams sei mit einer Sensitivität von mindestens 90 Prozent sehr aussagekräftig. Von Vorteil könne das frühe Erkennen von Alzheimer bei der Medikamentengabe sein, die entsprechend früher passiert.

Mütterliches Risiko

Eine kürzlich veröffentlichte Studie zeigt, dass das Alzheimer-Risiko stärker von der mütterlichen Seite beeinflusst wird. Kognitiv unbeeinträchtigte ältere Menschen, deren Mütter Gedächtnisstörungen hatten, wiesen eine erhöhte Menge an Beta-Amyloid im Gehirn auf. Besonders eine Alzheimer-Erkrankung der Mutter ist mit einer erhöhten Beta-Amyloid-Last, einem reduzierten Hirnstoffwechsel und einem geringeren Volumen der grauen Hirnmasse bei den Nachkommen assoziiert.

Es wird vermutet, dass das von der Mutter vererbte X-Chromosom eine Schlüsselrolle beim Alzheimer-Risiko spielen könnte.

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