Fehlfunktionen von Synapsen: Ursachen und Folgen

Einführung

Das menschliche Gehirn ist ein komplexes Netzwerk von Nervenzellen, die über Synapsen miteinander kommunizieren. Diese Synapsen sind entscheidend für die Informationsverarbeitung und somit für alle kognitiven, emotionalen und motorischen Funktionen. Fehlfunktionen dieser Synapsen können schwerwiegende Folgen haben und zu einer Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen führen.

Grundlagen der synaptischen Funktion

Neurotransmission: Die chemische Signalübertragung

Die Hauptaufgabe des Zentralnervensystems (ZNS) liegt in der Rezeption sensorischer Eindrücke, ihrer Speicherung, Auswertung und Analyse, der Generierung von Denkinhalten sowie der Initiation von aktiven Handlungsabläufen und Reaktionen, denen der menschliche Geist auf vielfältige Art und Weise Ausdruck verleihen kann. Grundvoraussetzung für diese komplizierten und komplexen zentralnervösen Prozesse ist die Fähigkeit zur Informationsverarbeitung. Diese findet an umschriebenen Orten des Neuronengeflechts statt, den Synapsen, wobei jede Nervenzelle etwa 10.000 unterschiedliche Synapsen trägt, sodass jede Nervenzelle von sehr vielen unterschiedlichen Neurotransmittern erreicht, aber auch die Aktivität eines einzelnen Neurons über seine Synapsen auf sehr viele andere Neurone weitergegeben wird. Diese Nervenzellkonnektionen ermöglichen die interneuronale Kommunikation mittels chemischer Substanzen, den spezifisch an Rezeptoren bindenden Neurotransmittern.

Die Synapsentransmission erfolgt meist chemisch, d. h. durch Vermittlung von Neurotransmittern. Es gibt allerdings auch eine elektrische Neurotransmission, die ohne Intervention eines Transmitters funktioniert. Die Depolarisationswelle des Aktionspotenzials kann in solchen Fällen über sog. „Gap junctions“ direkt von Neuron zu Neuron wandern. Zunächst nahm man an, dass solche elektrischen Synapsen relativ selten sind und eher eine Ausnahme darstellen. Gegenwärtig häufen sich jedoch die Hinweise darauf, dass sie im ZNS sehr viel häufiger vorkommen als ursprünglich angenommen. Die Rolle elektrischer Synapsen bei neuropsychiatrischen Erkrankungen ist bislang nicht zuletzt auch aufgrund methodischer Probleme kaum erforscht.

Neurotransmitter: Botenstoffe des Gehirns

Ein Neurotransmitter ist definiert als chemische Substanz, die in einem Neuron synthetisiert und von ihm als Antwort auf einen elektrischen Impuls freigesetzt wird. Er wirkt an einem anderen Neuron, indem er dessen elektrische Eigenschaften verändert (de- oder hyperpolarisiert). Die Neurotransmission wird demnach durch folgende wesentliche Faktoren charakterisiert: Synthese des Neurotransmitters in der Zelle, Speicherung, Freisetzung, Rezeptorwirkung, Entfernung aus dem synaptischen Spalt durch Wiederaufnahme bzw. Abbau. Zu den wichtigsten und häufigsten Neurotransmittern des ZNS zählen Aminosäuren wie Glutamat (depolarisierend-exzitatorisch) oder Glyzin und GABA (Gammaaminobuttersäure, hyperpolarisierend-inhibitorisch). Diese drei Neurotransmitter kommen schätzungsweise bei 75-90 % aller Neurone des Gehirns und Rückenmarks vor. Allerdings kann aus einer solchen rein quantitativen Analyse nicht auf die physiologische und pathophysiologische Relevanz eines Neurotransmitters geschlossen werden. Eine Störung eines Transmitters, der relativ selten und in niedriger Konzentration vorkommt, kann erhebliche Funktionseinbußen des betroffenen Individuums zur Folge haben.

In der Regel werden die Neurotransmitter im Zellkörper der Neurone synthetisiert. In Vesikeln erfolgt der axonale Transport zu den Nervenendigungen, wo sie für die Freisetzung gespeichert werden (synaptische Vesikel). Zumindest die niedermolekularen Transmitter können zusätzlich aber auch lokal in den Axonendigungen produziert werden. Erreicht das Aktionspotenzial das Axonterminale, erfolgt als Depolarisationsantwort die Exozytose des Neurotransmitters in den synaptischen Spalt. Dabei handelt es sich um einen Ca2+-getriggerten Mechanismus. Die freigesetzten Neurotransmittermoleküle binden dann an prä- und postsynaptische Rezeptoren.

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Rezeptoren: Andockstellen für Neurotransmitter

Ein Rezeptor ist definiert als ein Protein, das die Wirkung eines spezifischen Neurotransmitters auf das Zielneuron vermittelt. Neurotransmitter binden spezifisch an bestimmte Stellen des Rezeptorproteins. Diese Bindung führt zu einer Veränderung der physikalischen Eigenschaften des Rezeptors. Das Resultat ist die Umwandlung des ursprünglich extrazellulären Signals (Neurotransmitterbindung) in ein intrazelluläres Signal, das seinerseits wiederum zu Veränderungen des funktionellen Zustands des Zielneurons führt.

Grundsätzlich können zwei Rezeptorgrundtypen voneinander differenziert werden: Ionophoren und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Die Ionophoren besitzen transmembranäre Ionenkanäle, die durch Neurotransmitterbindung geöffnet werden können. Die transmittergesteuerten Ionenkanäle sind in geöffnetem Zustand je nach Rezeptortyp durchlässig für K+ (Eflux) und Na+ (Influx) sowie Ca2+. Manche Rezeptoren besitzen darüber hinaus regulatorische Bindungsstellen für Zn2+ und Mg2+. Die meisten anderen Rezeptoren, einschließlich der adrenergen und dopaminergen, besitzen keinen strukturellen Ionenkanal. Die Bindung des Neurotransmitters an seinen Rezeptor als Prozess, der an der extrazellulären Seite der Nervenzellmembran stattfindet, muss über eine Fortsetzung der Neurotransmitteraktion nach der eigentlichen Rezeptorbindung zu einer veränderten neuronalen Funktion führen.

Ursachen von Synapsen-Fehlfunktionen

Fehlfunktionen von Synapsen können vielfältige Ursachen haben. Diese lassen sich grob in genetische, umweltbedingte und autoimmune Faktoren einteilen.

Genetische Faktoren

Genetische Defekte können die Synthese, den Transport, die Freisetzung oder den Abbau von Neurotransmittern beeinträchtigen. Auch Mutationen in Genen, die für Rezeptorproteine oder andere synaptische Proteine kodieren, können zu Fehlfunktionen führen.

• Mutationen in Neurotransmitter-Genen: Störungen der hemmenden Erregungsübertragung konnten bereits mit neurologischen Erkrankungen wie Epilepsie oder Hyperekplexie assoziiert werden. Durch die Analyse gentechnisch veränderter Mäuse wurden nun zwei neue Genorte, das Collybistin- und das Glyzintransporter 2-Gen, als an diesen Krankheiten beteiligt identifiziert. Genetische Untersuchungen an Patienten belegen, dass beide Genorte in der Tat Krankheitsgene beim Menschen darstellen.
• Mutationen in Rezeptor-Genen: Hier existiert ein direkter Zusammenhang zwischen dem Auftreten der vererbbaren Form der sog. Hyperekplexie („Schreckkrankheit“) und bestimmten Mutationen in den Rezeptorgenen. Aber auch für die anderen oben genannten Gene des inhibitorischen Synapsenapparates wurde inzwischen nachgewiesen, dass sie Krankheitsgene beim Menschen sein können.

Umweltbedingte Faktoren

Äußere Einflüsse wie Infektionen, Toxine oder traumatische Ereignisse können die synaptische Funktion beeinträchtigen.

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• Infektionen: Eine Entzündung des Gehirns (Enzephalitis) wird meist durch Bakterien oder Viren ausgelöst. Sie können bei den Patienten zum Beispiel zu einer Entzündung der Hirnhäute führen. Solche Entzündungen schädigen das Gehirn und können sogar tödlich enden. Das Virus, das die Kinderlähmung verursacht, greift Nervenzellen vor allem im Rückenmark an, die an der Steuerung der Körperbewegung beteiligt sind. Andere Viren, wie beispielsweise Herpes-zoster-Viren der Gürtelrose, können jahrelang unbemerkt bleiben, bevor sie Schädigungen verursachen.
• Toxine: Auch Giftstoffe können zu schweren Beeinträchtigungen von Gehirn und Nervensystem führen. Die Folgen einer Quecksilbervergiftung sind Gedächtnisschwund und Muskelzittern. Blei kann Verhaltensstörungen und Lernschwierigkeiten hervorrufen.
• Mangelnde Durchblutung: Die häufigste Ursache für eine Schädigung von Gehirn und Nervensystem ist eine mangelnde Durchblutung. Durch seine große Aktivität hat das Gehirn den größten Energiebedarf aller Organe. Es benötigt etwa 20% der gesamten Blutmenge, die vom Herzen in den Körperkreislauf gepumpt wird, und durch die Sauerstoff und Nährstoffe zu den Nervenzellen im Gehirn gelangen. Eine Unterbrechung dieser Versorgung, z.B. durch Aussetzen des Herzens, Ersticken oder Blutunterzuckerung führt zu einer Schädigung oder sogar zum Absterben der Nervenzellen.

Autoimmune Faktoren

In seltenen Fällen kann das körpereigene Immunsystem Synapsen angreifen und deren Funktion stören. Bei der Erkrankung greifen fehlgeleitete Antikörper die Nervenzellen im Gehirn an. In den meisten Fällen ist die Ursache unklar. Eine Krebserkrankung kann Auslöser sein: Wenn der Krebs Eiweiße produziert, die nur im Gehirn vorkommen, bekämpfen die vom Immunsystem gebildeten Antikörper gegen den Krebs auch das Gehirn. Auch eine Virusinfektion kann der Grund für die Bildung spezieller Antikörper sein. Genetische Faktoren scheinen ebenfalls eine Rolle zu spielen.

Folgen von Synapsen-Fehlfunktionen

Die Folgen von Synapsen-Fehlfunktionen sind vielfältig und hängen von der Art und dem Ort der betroffenen Synapsen ab. Sie können sich in neurologischen, psychiatrischen und kognitiven Beeinträchtigungen äußern.

Neurologische Erkrankungen

• Epilepsie: Mutationen bzw. Defekte im Collybistin-Gen können zu Epilepsie führen.
• Hyperekplexie: Mutationen im GlyT2-Gen können für die Entstehung humaner Formen der Hyperekplexie verantwortlich sein.
• Autoimmune Enzephalitis: Die Kommunikation zwischen den Nervenzellen ist gestört, die Hirnfunktion beeinträchtigt. Darum werden die Patientinnen und Patienten zunächst manchmal mit Epilepsie fehldiagnostiziert. Die klinischen Zeichen der Erkrankung sind vielfältige und unspezifische psychiatrische Symptome wie Stimmungsveränderungen, Halluzinationen, Persönlichkeitsveränderungen sowie epileptische Anfälle und Gedächtnisstörungen. Typisch ist die sogenannte zentrale Übererregbarkeit mit unkontrollierten Muskelzuckungen und einem generellen Muskelzittern (Tremor).

Psychiatrische Erkrankungen

• Schizophrenie: Hirnforscher vermuten seit längerem, dass eine Entwicklungsstörung der Synapsen eine mögliche Ursache für schwere mentale Erkrankungen wie die Schizophrenie ist.
• Autismus: Autismus ist eine Störung der frühkindlichen neuronalen Entwicklung, die durch verminderte kommunikative und soziale Fähigkeiten charakterisiert ist und mit weiteren Symptomen wie z.B. kognitiven, sensorischen bzw. motorischen Defiziten, Aufmerksamkeitsstörungen und/oder Epilepsie einhergehen kann - dessen molekular-zellulären Ursachen aber noch weitgehend unbekannt sind. Mausmodelle für Erkrankungen des autistischen Formenkreises (ASD) weisen jedoch Phänotypen mit Beeinträchtigung synaptischer Funktionen auf.
• Depression: Neben psychosozialen Auslösern gibt es auch immer körperliche Ursachen für das Entstehen einer Depression, d.h. Veränderungen im Körper und insbesondere neurobiologische Veränderungen im Gehirn. Hierzu zählen z.B. vererbte Faktoren, die das Risiko zu erkranken beeinflussen.

Kognitive Beeinträchtigungen

• Schwachsinn: So erschienen im letzten Jahr zwei humangenetische Arbeiten, in denen berichtet wird, dass Mutationen bzw. Defekte im Collybistin-Gen Formen des Schwachsinns zugrunde liegen, die ähnlich wie bei den Collybistin-defizienten Mäusen u.a.
• Gedächtnisstörungen: Die klinischen Zeichen der Erkrankung sind vielfältige und unspezifische psychiatrische Symptome wie Stimmungsveränderungen, Halluzinationen, Persönlichkeitsveränderungen sowie epileptische Anfälle und Gedächtnisstörungen.

Therapieansätze

Die Therapie von Synapsen-Fehlfunktionen richtet sich nach der zugrunde liegenden Ursache. Bei genetischen Defekten kann eine Gentherapie in Zukunft möglicherweise eine Option sein. Bei umweltbedingten Ursachen steht die Beseitigung der schädlichen Einflüsse im Vordergrund. Autoimmunerkrankungen werden mit Immunsuppressiva behandelt.

• Immunsuppressiva: Ist die Erkrankung erkannt, muss die Behandlung sofort beginnen, damit das Immunsystem den eigenen Körper nicht weiter angreifen kann. Die frühe Behandlung ist der wichtigste Faktor für eine langfristige positive Prognose. Zum Einsatz kommen verschiedene Immunsuppressiva. Das sind Medikamente, die das Abwehrsystem dämpfen.
• Blutwäsche: Eine Blutwäsche (Plasmapherese oder Immunadsorption) kann die schädlichen Antikörper aus dem Blutplasma filtern. In vielen Fällen kommt zur Behandlung und zum Verhindern eines Rückfalls auch das Mittel Rituximab zum Einsatz.
• Psychopharmaka: Tatsächlich nutzen verschiedene Psychopharmaka diese Modulationsmöglichkeiten des Neurotransmitterstoffwechsels in unterschiedlicher Weise. Durch Gabe von Aminpräkursoren kann beispielsweise die Neurotransmittersynthese gesteigert werden. Gleichzeitig kommt es zu einer therapeutisch eher erwünschten gesteigerten Empfindlichkeit der Serotonin- sowie der Noradrenalinrezeptoren. Auch die Möglichkeit, die Elimination von Neurotransmittern aus dem synaptischen Spalt zu beeinflussen, wird psychopharmakologisch genutzt.

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