Die Alzheimer-Krankheit, die häufigste Ursache von Demenz, betrifft Millionen von Menschen weltweit. Allein in Deutschland lebten bis Ende 2023 etwa 1,8 Millionen Menschen mit Demenz. Da die genaue Ursache der Krankheit noch nicht vollständig geklärt ist, sterben zunehmend Nervenzellen im Gehirn ab, was zu Gedächtnisstörungen und zunehmenden Problemen bei der Bewältigung des Alltags führt. In den letzten Jahren hat die Forschung erhebliche Fortschritte bei der Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit gemacht. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die Wirksamkeit von Alzheimer-Medikamenten, wobei der Schwerpunkt auf Kisunla (Donanemab) von Lilly und anderen Therapieansätzen liegt.
Aktuelle Therapieansätze gegen Alzheimer
Lange Zeit gab es in Deutschland kein Medikament, das auf die grundlegenden Mechanismen der Erkrankung einwirkte. Die verfügbaren Medikamente stimulierten lediglich die Hirnleistung und konnten so den Krankheitsverlauf etwas verzögern. Zudem konnten Begleiterscheinungen der Erkrankung wie Depressionen behandelt werden.
Mit den Antikörpern Leqembi und Kisunla sind erstmals Medikamente verfügbar, die an einer der möglichen Hauptursachen von Alzheimer ansetzen: den Amyloid-Plaques, wobei sich Leqembi an lösliche Formen von Beta-Amyloid bindet, während Kisunla spezifisch an eine Form von Beta-Amyloid bindet, die sich bereits in Form von Plaques an den Zellen angelagert hat. Durch diese Bindung wird das körpereigene Immunsystem aktiviert, welches die Plaques gezielt abbauen und aus dem Gehirn entfernen kann.
Antikörper-Medikamente gegen Amyloid-Plaques
In der Frühphase können die beiden Wirkstoffe Lecanemab und Donanemab das Fortschreiten der Erkrankung Studien zufolge um etwa ein Drittel bremsen. Beide Antikörper sollen in den Hirnzellen an das Protein Amyloid-beta (Aß) binden und dessen giftige Ablagerungen direkt entfernen. Diese sogenannten Plaques gelten seit Jahren als Hauptverdächtige für die Entstehung der Erkrankung.
Die Entwicklung von neuen Therapieformen gegen die Alzheimer-Krankheit konzentriert sich jetzt auf die Ablagerungen des Tau-Proteins. Diese stehen in einem viel engeren Zusammenhang mit dem Schweregrad der Symptome als das Amyloid. In naher Zukunft werden wir Erkenntnisse darüber gewinnen, ob Substanzen, die der Verklumpung und Ablagerung von Tau entgegenwirken, eine bessere Wirkung zeigen als die gegen Amyloid gerichteten Antikörper und Sekretase-Blocker.
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Kisunla (Donanemab): Ein neuer Antikörper gegen Alzheimer
Kisunla (Wirkstoff: Donanemab) ist das zweite in der EU zugelassene Antikörper-Medikament gegen Alzheimer. Es kann bei Menschen im Frühstadium eingesetzt werden, also bei Personen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) oder leichter Alzheimer-Demenz, bei denen Amyloid-Plaques im Gehirn nachgewiesen wurden. Kisunla kann die Alzheimer-Krankheit nicht heilen oder stoppen, aber das Fortschreiten verlangsamen.
Kisunla enthält den Wirkstoff Donanemab, einen monoklonalen Antikörper, der vom Pharmaunternehmen Eli Lilly entwickelt wurde. Der Wirkstoff bindet gezielt an Amyloid-beta, ein Protein, das sich bei der Alzheimer-Krankheit im Gehirn zu Plaques ablagert und die normale Funktion der Nervenzellen beeinträchtigt. Durch diese Bindung werden die Mikrogliazellen, also die Immunzellen des Gehirns, aktiviert.
Von zentraler Bedeutung für die Entwicklung von Donanemab war die Durchführung der TRAILBLAZER-ALZ-2 Studie, einer Phase-3-Studie, deren Ergebnisse am 3. Mai 2023 von Eli Lilly veröffentlicht wurden. Die Publikation im Journal of the American Medical Association (JAMA) folgte am 17. Juli 2023. Die Ergebnisse zeigten, dass Donanemab die schädlichen Amyloid-Ablagerungen effektiv abbauen und den geistigen Abbau um 35 Prozent verlangsamen konnte. Eine wichtige Erkenntnis: Nach Entfernung der Amyloid-Ablagerungen konnte die Behandlung beendet werden, was die Therapiedauer verkürzt und Kosten reduziert.
TRAILBLAZER-ALZ-6-Studie zeigte, dass ein vorsichtiges, langsames Steigern der Dosis zu Beginn das Risiko für Nebenwirkungen im Gehirn verringern kann - ohne dass die Wirksamkeit darunter leidet. Derzeit untersucht Eli Lilly Donanemab in weiteren klinischen Studien. In der Studie TRAILBLAZER-ALZ 3 werden Patientinnen und Patienten untersucht, die bisher noch keine Alzheimer-Symptome aufweisen. In den USA und anderen beteiligten Ländern sucht das Pharmaunternehmen Eli Lilly zurzeit nach Studienteilnehmerinnen und Studienteilnehmern.
Anwendung und Verabreichung von Kisunla
Kisunla ist nur für Menschen im frühen Stadium der Alzheimer-Krankheit zugelassen - also bei leichten kognitiven Beeinträchtigungen (MCI) oder beginnender Alzheimer-Demenz. Als Voraussetzung für die Behandlung müssen die für Alzheimer typischen Amyloid-beta-Ablagerungen im Gehirn nachgewiesen werden.
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Gentest: Ja, ein Gentest ist erforderlich. Vor dem Beginn der Behandlung mit Kisunla wird geprüft, ob die Patientin oder der Patient das so genannte ApoE4-Gen trägt. Menschen mit einer doppelten Kopie dieses Gens (ApoE4-Homozygote) haben ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen und können deshalb nicht behandelt werden. Der Gentest macht die Therapie sicherer.
Die Behandlung mit Antikörper-Medikamenten wie Kisunla stellt neue Anforderungen an die ärztliche Versorgung. Sie erfordert eine frühzeitige Diagnose sowie spezialisierte Einrichtungen mit ausreichender personeller und technischer Ausstattung.
Verabreichung des Medikaments: Kisunla wird als Infusion (Tropf) alle vier Wochen direkt in die Vene verabreicht. Die Behandlung dauert jeweils etwa eine Stunde. Insgesamt sollte für die Behandlung etwa ein halber Tag eingeplant werden.
Kontrolle auf Nebenwirkungen: Vor und während der Behandlung sind MRT-Untersuchungen notwendig, um mögliche Nebenwirkungen wie Hirnschwellungen oder kleine Blutungen frühzeitig zu erkennen. Diese Kontrollen erfolgen vor der 5., 7. und 14. Infusion. Die Behandlung kann beendet werden, wenn keine Amyloid-Ablalgerungen mehr im Gehirn nachweisbar sind. Das kann über eine Nervenwasseruntersuchung oder ein Amyloid-PET erfolgen.
Mögliche Nebenwirkungen von Kisunla
Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Kopfschmerzen sowie allergische Reaktionen während oder kurz nach der Infusion. Eine wichtige Nebenwirkung sind außerdem die sogenannten ARIA, also Veränderungen, die im MRT sichtbar werden können. Dazu zählen Hirnschwellungen (ARIA-E) und kleine Blutungen im oder auf dem Gehirn (ARIA-H). Diese ARIA treten meist zu Beginn der Behandlung auf, häufig in den ersten Wochen.
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In den meisten Fällen bleiben sie symptomlos. Treten Beschwerden auf, können sie sich zum Beispiel als Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Schwindel, Übelkeit oder Sehstörungen äußern. In den Studien traten ARIA bei 37 Prozent der behandelten Personen auf - meist ohne Symptome. Schließt man Menschen mit zwei Kopien des ApoE4-Gens aus, sinkt die Wahrscheinlichkeiten auf Nebenwirkungen auf 33 Prozent. Damit solche Veränderungen früh erkannt werden, sind regelmäßige MRT-Kontrollen fester Bestandteil der Behandlung.
Unterschiede zwischen Kisunla und Leqembi
Von der Wirkweise sind sich Leqembi und Kisunla somit sehr ähnlich, es gibt jedoch auch Unterschiede:
- Kisunla wird alle vier Wochen verabreicht, das Ende der Therapie ist nach spätestens 18 Monaten.
- Leqembi wird alle zwei Wochen gegeben und ist als Dauertherapie angelegt.
- Leqembi weist eine geringere Rate an symptomatischen ARIAs auf, zeigt aber in Studien geschlechtsspezifische Unterschiede (geringere Wirksamkeit bei Frauen).
Blarcamesin: Ein alternativer Therapieansatz
Während die Aufmerksamkeit in diesem Jahr auf die ersten zugelassenen Alzheimer-Antikörper gerichtet war, läuft fast unbemerkt ein weiteres Verfahren: Seit Dezember 2024 prüft die Europäische Arzneimittel-Agentur einen Wirkstoff, der Alzheimer über ein völlig anderes Prinzip bekämpfen soll. Blarcamesin, entwickelt vom US-Unternehmen Anavex, soll die Selbstreinigung der Nervenzellen anregen - und könnte das Fortschreiten der Krankheit ähnlich stark bremsen wie die viel diskutierten Antikörper Lecanemab und Donanemab.
Blarcamesin wirkt ganz anders Der Wirkstoff Blarcamesin beruht auf einem anderen Prinzip: Er soll die Zellen vor allem über die Aktivierung des Sigma-1-Rezeptors zur sogenannten Autophagie anregen, also generell zum Abbau zellschädigender Stoffwechselprodukte. Dazu zählt neben Amyloid-beta unter anderem auch das Protein tau, der zweite Hauptverdächtige bei der Fahndung nach der Alzheimer-Ursache, wie Timo Grimmer vom Universitätsklinikum der Technischen Universität München erklärt.
Schaut man sich die Ergebnisse der Zulassungsstudie an, scheint die Effektstärke ähnlich zu sein wie bei den zugelassenen Antikörpern. Aber während die Antikörper per Infusion verabreicht werden und viele Nebenwirkungen haben, scheint das als Tablette genommene Blarcamesin nicht nur einfacher einzunehmen, sondern auch besser verträglich zu sein. Zumindest auf den ersten Blick.
Studienergebnisse zu Blarcamesin
Die Studie, an der allein in Deutschland fünf Kliniken beteiligt waren, untersuchte insgesamt etwa 460 Teilnehmerinnen und Teilnehmer im Alter von 60 bis 85 Jahren mit Alzheimer im Frühstadium. Zwei Drittel von ihnen nahmen einmal pro Tag eine Tablette mit Blarcamesin (Anavex 2-73) oder aber ein Scheinpräparat, über insgesamt elf Monate. Tests ergaben, dass das Mittel das Fortschreiten der Krankheit im Vergleich zum wirkungslosen Placebo um etwas mehr als ein Drittel bremste. Häufigste Nebenwirkung waren der Studie zufolge Schwindel und Verwirrtheit.
Die Effektstärke sei etwa mit jener der zugelassenen Alzheimer-Antikörper vergleichbar, sagt der Münchner Co-Autor Grimmer. Um das genau klären zu können, bräuchte man allerdings einen Direktvergleich der Präparate.
Kritik an Blarcamesin
Fast ein Drittel (32 Prozent) der Menschen in der Blarcamesin-Gruppe brach dem Fachartikel zufolge die Behandlung ab, im Vergleich zu nur etwa sieben Prozent in der Placebo-Gruppe. Und im Mai kritisierte der Hirnforscher Jesse Brodkin vom britischen Unternehmen Behavioral Instruments die von Anavex publizierten Daten in einem offenen Brief zudem als unzureichend und unplausibel. Denn der Schutzeffekt der Substanz tritt den maßgeblichen Daten zufolge erst ganz am Ende des Untersuchungszeitraums auf - vorher nicht.
Dieser zeitliche Verlauf sei „unplausibel“, sagt auch der Neurologe Jörg Schulz vom Universitätsklinikum Aachen. Effekte seien nur zum letzten Untersuchungszeitpunkt nach 48 Wochen zu sehen, aber zu keinem der vorher untersuchten Zeitpunkte. „Das reicht, um eine Hypothese aufzustellen“, erläutert der Sprecher der Kommission Demenzen der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN). „Aber über eine positive Bewertung des Zulassungsantrags würde ich mich wundern. Der therapeutische Effekt muss vernünftig gezeigt werden - und da fehlt einfach etwas.“
Weitere Rückschläge in der Alzheimer-Forschung
Am 21. März 2019 teilte die Firma Biogen mit, dass die klinische Entwicklung des Anti-Amyloid-Antikörpers Aducanumab nach einer Zwischenauswertung aktueller großer Studien (ENGAGE, EMERGE) eingestellt wurde. Die Ergebnisse deuteten auf eine unzureichende Wirkung hin. Diese Nachricht hat Betroffene, Angehörige und Forschende weltweit überrascht und erschüttert. Gerade in diesen Antikörper wurden große Hoffnungen auf eine verlaufsverzögernde Therapie gesetzt.
Dieser große Rückschlag reiht sich ein in das Schicksal der Antikörper Bapineuzumab, Solanezumab und jüngst Crenezumab - sie alle wurden wegen mangelnder Wirksamkeit aufgegeben. Etwa gleichzeitig mit der vorzeitigen Beendigung der Antikörper-Studien musste die Entwicklung von zwei vielversprechenden Hemmern der Beta-Sekretase BACE (Verubecestat der Firma Merck; Lanabecestat der Firmen Astra Zeneca und Eli Lilly) wegen fehlender Wirksamkeit eingestellt werden. Anders als die Antikörper entfernen diese Substanzen nicht die Amyloid-Ablagerungen aus dem Gehirn, sondern vermindern die Entstehung von Amyloid. Hier bestand sogar der Verdacht, dass die Wirkstoffe den Gesundheitszustand der Studienteilnehmer im Vergleich zu einer unwirksamen Scheinsubstanz (Placebo) verschlechtern.
Mögliche Gründe für das Versagen neuer Substanzen
Aus diesen zahlreichen Rückschlägen ergeben sich viele Fragen. Kritik wird beispielsweise an den Entwicklungsprogrammen der pharmazeutischen Firmen geäußert. Sehr rasch werden umfangreiche Studien durchgeführt, die große Hoffnungen wecken, obwohl die aus kleineren Untersuchungen vorliegenden Daten oft lückenhaft oder uneindeutig sind.
Als weiterer möglicher Grund für die ausbleibende Wirksamkeit der neuen Substanzen wird diskutiert, dass die Behandlung zu spät beginnt. Alle in jüngster Zeit gescheiterten klinischen Studien wurden im Krankheitsstadium der geringen kognitiven Beeinträchtigung oder der sehr leichtgradigen Demenz durchgeführt. Auch wenn die Symptome zu diesem Zeitpunkt nicht sehr ausgeprägt sind, haben wichtige Regionen des Gehirns bereits eine irreparable Schädigung erlitten, sodass die untersuchten Wirkstoffe nur noch wenig ausrichten können.
Eine weitere Frage ist auch, ob Amyloid tatsächlich ein richtiges Ziel der Behandlung ist. Vieles spricht dafür. Alle genetischen Veränderungen, die zur Alzheimer-Krankheit führen, sind mit einer besonders ausgeprägten Ablagerung von Amyloid verbunden. Wenn bei Menschen mit leichtgradigen Gedächtnisstörungen Amyloidablagerungen im Gehirn nachgewiesen werden können, besteht ein sehr hohes Risiko für eine zukünftige Demenz.
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