Die Proteinbiosynthese, der Prozess der Proteinherstellung in Zellen, spielt eine entscheidende Rolle in der Funktion und Entwicklung von Neuronen. Neuronen, die Bausteine des Gehirns, benötigen kontinuierlich neue Proteine, um Informationen zu speichern und zu verarbeiten. Lange Zeit ging die Hirnforschung davon aus, dass Proteine hauptsächlich im Zellkörper der Neuronen produziert und dann zu den Synapsen transportiert werden. Neuere Forschungen haben jedoch gezeigt, dass Neuronen auch lokal an den Synapsen Proteine herstellen können. Dieser Mechanismus der lokalen Proteinsynthese ist grundlegend, um Vorgänge im Gehirn wie Lernen oder Erinnern zu verstehen.
Die Rolle der Proteinbiosynthese in Neuronen
Proteine sind die wichtigsten Bestandteile aller Zellen. Im Gehirn bilden sie die Grundlage dafür, dass Milliarden von Neuronen miteinander kommunizieren können. Sie sind auch dafür verantwortlich, dass Erinnerungen gespeichert werden und sich die Struktur des Gehirns entwickeln kann und veränderbar bleibt. Vor allem an den Synapsen, die im Durchschnitt über 100.000 Billionen Proteine pro Tag im Gehirn verbrauchen, besteht ein hoher Bedarf an Proteinen.
Lokale Proteinsynthese an Synapsen
Bis vor kurzem stand man vor dem Rätsel, wie die Millionen benötigter Proteine produziert und an ihre Einsatzorte in den Neuronen verteilt werden. Neuronen sind besonders große Zellen, die über komplizierte Prozesse verfügen, durch die sie sich mit tausenden anderen Neuronen an speziellen Verbindungspunkten verknüpfen. Diese Verbindungspunkte zwischen den Neuronen werden Synapsen genannt.
Erin Schuman, Direktorin am Max-Planck-Institut für Hirnforschung in Frankfurt, revolutionierte das Verständnis der neuronalen Funktion, indem sie entdeckte, dass Neuronen Proteine direkt an den Synapsen herstellen - anstatt nur im Zellkörper, wie es lange angenommen wurde. Schumans Forschungen haben das Verständnis dafür revolutioniert, wie einzelne Nervenzellen - die Neuronen - funktionieren. Sie entdeckte, dass und wie die Proteine, die entscheidenden Bausteine der Zellen, lokal an den Verbindungsstellen zwischen den Neuronen hergestellt werden. Der von Schuman neu aufgedeckte Mechanismus der Proteinsynthese ist die Grundlage für die Kommunikation zwischen den Neuronen, der die Speicherung von Erinnerungen und die Entwicklung des Gehirns insgesamt ermöglicht.
Diese Erkenntnis war aufsehenerregend, da die hierfür nötigen Proteine nicht im Zellkörper, sondern lokal an den Synapsen hergestellt worden sein mussten - ein klarer Widerspruch zum Lehrbuchwissen der Hirnforschung. In einer bahnbrechenden Studie zeigte sie, dass in Synapsen auch dann noch Proteine produziert werden, wenn die Synapsen physisch von ihrem Zellkörper getrennt wurden. Schumans Entdeckung kam einer Revolution in der Hirnforschung gleich. In der Folge trieb Schuman diese Revolution sogar noch weiter. Bezogen sich ihre Erkenntnisse bis dahin nur auf einige besonders wichtige Proteine, konnten sie und ihr Team aufzeigen, dass tausende verschiedene Arten von Proteinen an den Synapsen erzeugt werden können.
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Die Bedeutung der mRNA-Lokalisation
Eine räumliche Organisation von mRNAs in subzelluläre Regionen (mRNA Lokalisation) findet in zahlreichen Zelltypen - von Bakterien bis hin zu Neuronen - statt und ermöglicht die räumliche und zeitliche Regulation der spezifischen Genexpression. In Neuronen wird die lokale Proteinbiosynthese für die synaptische Plastizität benötigt. Die Untersuchung der Lokalisation, des Transports, der Translation und des Abbaus von mRNA kann unsere Kenntnisse über die Funktionsweise von Zellen und Organismen beträchtlich erweitern.
Forscher des Max-Planck-Instituts für Hirnforschung in Frankfurt haben über 2500 dieser sogenannten mRNAs in den Axonen und Dendriten von Nervenzellen entdeckt, die dort für die lokale Proteinbildung zuständig sind. Offensichtlich regulieren Neurone die Proteinsynthese stärker vor Ort als bisher angenommen. Insbesondere wenn die synaptische Übertragung zwischen Nervenzellen verstärkt oder abgeschwächt wird, spielt die lokale Bildung von Proteinen eine wichtige Rolle.
Ribosomen und Proteinproduktion
Neuronen verarbeiten ständig Informationen von Tausenden von Synapsen. Diese sitzen zahlreich auf Dendriten (den informationsempfangenden Fortsätzen), die bis zu Hunderte Mikrometer vom Zellkörper, der autonomen Einheit der Zelle, entfernt sein können. Anstatt nur eine zentrale Quelle (den Zellkörper) zu nutzen, was angesichts des großen neuronalen Volumens ziemlich ineffizient wäre, haben Neuronen eine lokale Lösung gefunden. Sie setzen Ribosomen, die Proteinsynthesemaschinen, sowie Boten-RNAs (mRNAs), die Vorlagen für die Proteinsynthese, an "lokalen Knotenpunkten" ein. „Diese können entfernte Populationen von Synapsen versorgen", sagt Prof. Erin Schuman, Direktorin am Max-Planck-Institut für Hirnforschung.
Schuman und ihr Team wiesen nun Ribosomen und ihre Produkte (neu synthetisierte Proteine) mit einer noch nie dagewesenen Auflösung nach, indem sie DNA-PAINT und metabolische Markierung in Kombination mit superauflösender Mikroskopie anwendeten. "Wir entdeckten Ribosomen in der Nähe von ~85 % der Synapsen, mit durchschnittlich zwei Orten der Proteinproduktion pro Synapse. Überraschenderweise war fast die Hälfte der entstehenden Proteinprodukte in der Nähe von Synapsen verteilt. Wie viel Protein erhält jede Synapse und teilen sich synaptische Cluster den Vorrat? Um die Dynamik der lokalen Proteinverteilung zwischen benachbarten Synapsen während spontaner neuronaler Aktivität zu untersuchen, stimulierten die Forschenden Neuronen sowohl global als auch lokal mit hoher räumlicher Präzision. "Es stellte sich heraus, dass die synaptische Aktivität ein guter Indikator für die lokale Proteinversorgung ist", sagt Sun.
Homöostase und lokale Vielfalt
Schuman: "Dieses logistische Schema könnte eine gute Lösung sein, um die Homöostase der gesamten Synapsenpopulation aufrechtzuerhalten und gleichzeitig lokale Vielfalt zu ermöglichen. Interessanterweise war die globale Proteinverteilung im Neuron zwar homogen, aber benachbarte Synapsen wiesen oft sehr heterogene Proteinversorgungsniveaus auf. Und dieser lokale Unterschied bleibt sowohl während der globalen als auch der lokalen synaptischen Plastizität bestehen."
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Proteinbiosynthese: Der Prozess
Die Proteinbiosynthese oder Genexpression ist die Bildung von Proteinen in Lebewesen. Proteine sind dabei Ketten aus miteinander verknüpften Bausteinen, den Aminosäuren. Der Bauplan für die herzustellenden Proteine ist in deinem Erbgut, der DNA, gespeichert. Du kannst die DNA in bestimmte Abschnitte (Gene) unterteilen. Die hergestellten Proteine wirken dann meist als Enzyme und steuern Vorgänge in deinem Körper. Das kann sich auch auf dein äußeres Erscheinungsbild auswirken. Bei der Proteinbiosynthese (Proteinsynthese) erfolgt eine Übersetzung von DNA-Abschnitten in Proteine.
Der ganze Prozess läuft in zwei klar getrennten Phasen ab: Transkription und Translation.
Transkription
Unter der Transkription kannst du einen durch Enzyme vermittelten Prozess verstehen. Er dient zur Übertragung der in der DNA enthaltenen Informationen. Der Name kommt von dem lateinischen Wort transcribere und bedeutet übertragen. Allerdings wird nicht von deinem gesamten DNA-Doppelstrang eine mRNA-Kopie erstellt, sondern nur von einem kurzen Abschnitt. Auf dem liegt der Bauplan für ein Protein. So kann bei der Translation dann das entsprechende Protein hergestellt werden.
Bei der Transkription wird die DNA-Information in mRNA umgeschrieben - das passiert im Zellkern. Der Startpunkt für die Transkription ist der Promotor. Die RNA-Polymerase setzt sich an die DNA und fährt sie ab. Sobald sie am Promotor angekommen ist, beginnt sie dort mit der Entwirrung und Aufspaltung der Doppelhelix. Der für die Transkription wichtige Strang ist der codogene Strang (Vorlagestrang). Die RNA-Polymerase liest nun den Vorlagestrang ab. Sie setzt dabei jeder Base eine komplementäre Base gegenüber und vervollständigt sie dadurch zu einem Doppelstrang. Sobald die RNA-Polymerase an einem Stopp-Punkt (Terminator) ankommt, endet die Transkription.
Translation
ist der zweite Schritt der Proteinbiosynthese. Der Begriff kommt von dem englischen Wort translation und bedeutet Übersetzung. Denn hier wird die mRNA in Proteine übersetzt. Im Zytoplasma sucht das Ribosom nach dem Startcodon AUG (Adenin, Uracil, Guanin). Dann lagern sich tRNA-Moleküle mit ihren Aminosäuren an die Tripletts der mRNA an. Diese Aminosäuren werden miteinander verknüpft und bilden Polypeptidketten, aus denen schließlich fertige Proteine entstehen.
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Sobald die mRNA im Cytoplasma ankommt, setzt sich ein Ribosom an den Strang und fährt ihn ab. Das Ribosom fährt zunächst an der mRNA entlang und untersucht dabei jeweils drei Basen gleichzeitig. Du sprichst auch von einem Basen-Triplett oder Codon. Wenn das Ribosom ein Codon mit der Basenfolge Adenin, Uracil und Guanin (AUG) erreicht, startet die Translation. Nun kann die eigentliche Übersetzung der mRNA in ein Protein stattfinden. Nun „dockt” daran eine passende tRNA (transfer-RNA) an. Die tRNA besitzt ein Basen-Triplett, das genau komplementär zum Codon auf der mRNA, in diesem Fall also dem Start-Codon, ist. Jedes Anti-Codon steht dabei für eine Aminosäure, wie in einer Art „Geheimsprache”. Jetzt löst sich die Aminosäure der tRNA an der P-Stelle. Das Ribosom bewegt sich nun ein Triplett weiter. Die erste tRNA befindet sich nun an der E-Stelle (Exit-Stelle). Hier löst sie sich vom Ribosom und geht wieder in das Cytoplasma über. Die tRNA mit der wachsenden Aminosäurekette liegt nun an der P-Stelle. Der Vorgang wiederholt sich immer wieder. Der Ablauf geht so lange weiter, bis das Ribosom ein Stopp-Codon (UAA, UAG oder UGA) erreicht. Diese Basenfolge signalisiert das Ende der Translation. Die gebildete Aminosäurekette stellt ein Protein dar.
Unterschiede zwischen Prokaryoten und Eukaryoten
Grundsätzlich ist der Ablauf der Proteinbiosynthese bei den Eukaryoten und Prokaryoten gleich. Dennoch gibt es ein paar entscheidende Unterschiede. Die Transkription findet bei den Eukaryoten im Zellkern statt, denn dort liegt auch die DNA. Um ins Zellplasma zu gelangen, muss sie allerdings die engen Kernporen des Zellkerns passieren. Dabei kann unter Umständen die mRNA beschädigt werden. Um das zu verhindern, wird eine RNA-Prozessierung im Zellkern durchgeführt. Sie schützt die mRNA bestmöglich vor einem Abbau bzw. einer Beschädigung. Zunächst erhält die mRNA zwei Enden, eine Kappe und einen Schwanz. Das sind Moleküle, die die Enden der RNA vor Abnutzung schützen. Zurück bleiben nun nur die „wichtigen” Abschnitte: die Exons. Prokaryoten besitzen keinen Zellkern. Die mRNA, die bei der Transkription gebildet wird, hat also keinen weiten Transportweg zu den Ribosomen. Daher ist das Risiko einer Beschädigung auch geringer. Aus dem Grund ist eine Verpackung zum Schutz nicht nötig.
Medizinische Bedeutung
Schumans Durchbruch in der Grundlagenforschung könnte zukünftig auch medizinisch entscheidend sein. „Es gibt zunehmend Hinweise, dass viele Hirnkrankheiten letztlich Erkrankungen der Synapsen sind“, so Schuman. Beispiele sind das Fragile-X-Syndrom, die Huntington-Krankheit oder das Rett-Syndrom. Allesamt Krankheiten, die mit verminderter kognitiver Leistungsfähigkeit oder deren Verlust, mit Lernschwierigkeiten und verzögerter sprachlicher Entwicklung einhergehen.
Störungen der Proteinlevels im Gehirn sind eine wesentliche Ursache für Hirnerkrankungen wie der Huntington-Krankheit oder dem Fragile-X-Syndrom. „Obwohl die Forschung hier noch am Anfang steht, wissen wir, dass eine gestörte Zusammensetzung von Proteinen in den Neuronen zu schwerwiegenden Krankheiten führen kann“, so Schuman. In ihren aktuellen Forschungsprojekten will sie aufklären, wie sich die Proteine bei den Hirnkrankheiten verändern und so mögliche neue Wege für die Behandlung eröffnen.
Einige der neuentdeckten lokal gebildeten Proteine sind an einer Reihe von Krankheiten beteiligt. So spielen die mRNAs für die Proteine Nlgn1,3 und Shank3 bei verschiedenen autistischen Störungen und die mRNA für das Protein Snca bei Alzheimer eine Rolle.
Alzheimer-Krankheit
Bei der Alzheimer-Krankheit sterben nach und nach Nervenzellen im Gehirn ab, was zu einem fortschreitenden Verlust der geistigen (kognitiven) Fähigkeiten führt. Gedächtnisprobleme und Orientierungsschwierigkeiten sind nur zwei der Symptome, die den Alltag der erkrankten Menschen zunehmend erschweren.
Die Ursachen der Alzheimer-Krankheit sind noch nicht vollständig geklärt. Über die Ursachen der Alzheimer-Krankheit wird viel geforscht. Fest steht: Bei Menschen mit Alzheimer kommt es zu Veränderungen im Gehirn, die sich in vielfältiger Weise auf die Betroffenen auswirken. Ein typisches Frühsymptom sind Probleme mit dem Kurzzeitgedächtnis, das heißt, man kann sich an kurz zurückliegende Ereignisse nicht mehr erinnern. Weitere Symptome sind Schwierigkeiten, Entscheidungen zu treffen, Dinge zu planen und zu organisieren.
Amyloid-beta (abgekürzt Aß) ist ein Protein, das natürlicherweise im Gehirn vorkommt. Im Gehirn von Menschen mit Alzheimer sammelt sich übermäßig viel Amyloid-beta zwischen den Gehirnzellen an und bildet kleinere, giftige Klumpen (Oligomere) und riesige Zusammenlagerungen (Plaques). Im Gehirn gibt es ein weiteres Protein, das mit Alzheimer in Verbindung gebracht wird: das Tau-Protein. Im Inneren der Gehirnzellen sorgt es für die Stabilität und Nährstoffversorgung. Bei der Alzheimer-Krankheit ist das Tau-Protein chemisch so verändert, dass es seiner Funktion nicht mehr nachkommen kann. Die chemische Veränderung des Tau-Proteins bewirkt, dass es eine fadenförmige Struktur bildet.
Obwohl schon Alois Alzheimer vor fast 120 Jahren Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen im Gehirn seiner Patientin Auguste Deter als Ursache der „Krankheit des Vergessens“ vermutete, gibt es bis heute keinen Beweis dafür. So ist es beispielsweise gelungen, mit modernen Antikörper-Medikamenten die Amyloid-Plaques zu entfernen und damit den Krankheitsverlauf etwas zu verzögern - dauerhaft aufhalten lässt sich der kognitive Abbau jedoch nicht. Auch weiß die Wissenschaft bis heute nicht, warum sich die Oligomere, Plaques und Fibrillen bilden. Zum Teil vermuten Forscherinnen und Forscher, dass die Ablagerungen ein Nebenprodukt anderer Vorgänge sein könnten, deren Ursachen noch nicht bekannt sind.
Neben den Ablagerungen von Amyloid und Tau kommen Fehlfunktionen bestimmter Zellen als mögliche Auslöser der Alzheimer-Krankheit in Frage. Im Fokus stehen hier insbesondere die Gliazellen, die etwa 90 Prozent aller Gehirnzellen ausmachen. Aufgabe der Gliazellen ist es, die Nervenzellen im Gehirn zu schützen und zu unterstützen, damit die Signalübertragung - und damit unser Denken und Handeln - reibungslos funktioniert. An der Signalübertragung selbst sind Gliazellen nicht beteiligt. Mikrogliazellen spielen eine wichtige Rolle im Immunsystem unseres Gehirns. Wie eine Gesundheitspolizei sorgen sie dafür, dass schädliche Substanzen wie Krankheitserreger zerstört und abtransportiert werden. Astrozyten sind Gliazellen mit gleich mehreren wichtigen Aufgaben, unter anderem versorgen sie das Gehirn mit Nährstoffen, regulieren die Flüssigkeitszufuhr und helfen bei der Regeneration des Zellgewebes nach Verletzungen. Astrozyten stehen im Verdacht, an der Verbreitung der giftigen Amyloid-beta-Oligomere und Tau-Fibrillen beteiligt zu sein.
Die Alzheimer-Krankheit verändert das Gehirn auf vielfältige Weise, aber bis heute ist nicht klar, welche Ursachen die Krankheit letztlich auslösen. Dies liegt zum einen daran, dass die Alzheimer-Krankheit sehr komplex ist, zum anderen aber auch daran, dass es sich zunächst um eine stumme Krankheit ohne Symptome handelt. Treten irgendwann Symptome auf, lässt sich nicht mehr feststellen, wo die Krankheit begonnen hat. Die Forschung geht davon aus, dass die für Alzheimer typischen molekularen Prozesse im Gehirn Jahre oder Jahrzehnte vor dem Auftreten der ersten Symptome beginnen. Selbst eine angeborene Erkrankung ist möglich.
Überall auf der Welt arbeiten Forscherinnen und Forscher daran, Antworten darauf zu finden, wie Alzheimer entsteht, wie es verhindert oder geheilt werden kann.
Die Rolle der Gliazellen
Neben den Neuronen spielen auch Gliazellen eine wichtige Rolle im Nervensystem. Gliazellen sind Zellen des Nervensystems, die mechanische und metabolische Aufgaben erfüllen und essentielle Partner der Nervenzellen sind. Im Zentralnervensystem sind zu unterscheiden: Astrozyten, Tanyzyten, Ependymzellen, Plexusepithelzellen, Oligodendrozyten und Mikroglia. Die Mikroglia entwickelt sich nicht - wie alle anderen Gliazelltypen - aus dem Neuralrohr (Ektoderm), sondern wächst aus dem Mesenchym in die Anlage des Nervensystems ein.
Astrozyten
Gliazellen mit z.T. sehr langen Fortsätzen, die in enger Verbindung zu Kapillaren und Nervenzellen stehen. An der äußeren Oberfläche des ZNS bilden die verbreiterten Endfüße der Fortsätze die Membrana limitans gliae superficialis, an den Kapillaren die Membrana limitans gliae vascularis. Es werden fibrilläre und protoplasmatische Astrozyten unterschieden. Die fibrillären Astrozyten haben lange, dünne und schmale Fortsätze; sie befinden sich vor allem in der weißen Substanz von Gehirn und Rückenmark. Die protoplasmatischen Astrozyten haben kürzere Fortsätze, sie liegen vor allem in der grauen Substanz des ZNS. Astrozyten kontrollieren die Zusammensetzung des extrazellulären Milieus und beeinflussen indirekt Transportvorgänge im ZNS und regulieren das Elektrolytengleichgewicht im ZNS.
Oligodendrozyten
Neben Astrozyten und Mikroglia Bestandteil der Neuroglia des ZNS. Oligodendrozyten finden sich sowohl in der grauen als auch in der weißen Substanz von Gehirn und Rückenmark und dienen der Bildung und Erhaltung der Markscheiden der Axone. Umhüllung des Axons durch Zytoplasmafortsätze von Oligodendrozyten (ZNS) oder Schwann- Zellen (peripheres Nervensystem), die Lamellen bilden .
Nissl-Substanz
Ein weiteres wichtiges Merkmal von Neuronen ist die Nissl-Substanz. Nissl-Substanz sind stark basophile Zytoplasmaareale, die in großem Umfang Proteine synthetisieren. Ultrastrukturell besteht das Ergastoplasma aus rauem endoplasmatischen Retikulum und Polyribosomen. Ribosomen sind etwa 20-25 nm große, globuläre Partikel. Sie sind für die Proteinbiosynthese zuständig und liegen frei im Zytosol oder sind an das endoplasmatische Retikulum gebunden. Nissl-Substanz sind basophile, ribonukleinsäurereiche Schollen in Nervenzellen, die ultrastrukturell Ansammlungen von rauen endoplasmatischen Retikulum und freien Ribosomen entsprechen. Sie sind der Ort der Proteinbiosynthese. Benannt nach dem deutschen Psychiater und Neurologen Franz Nissl (1860 -1919), der als Medizinstudent die nach ihm benannte Nissl-Färbung zur Darstellung von Nervenzellen entwickelte. Bevor er 1895 zu Emil Kraepelin an die Psychiatrische Universitätsklinik nach Heidelberg wechselte (bis 1918), war er ab 1889 für sechs Jahre lang Oberarzt unter Alois Alzheimer in Frankfurt, mit dem er Arbeiten über Histologie und Histopathologie der Großhirnrinde (1904, 1908 und posthum 1921) veröffentlichte.
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