Die Friedreich-Ataxie (FA) ist eine seltene, fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die in der Regel im Jugendalter beginnt und zu schwerwiegenden motorischen und organischen Beeinträchtigungen führt. Obwohl die Krankheit bisher nicht heilbar ist, gibt es vielversprechende Forschungsansätze, insbesondere im Bereich der Gentherapie, die neue Perspektiven für Betroffene eröffnen.
Was ist Friedreich-Ataxie?
Die Friedreich-Ataxie ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, was bedeutet, dass ein Kind nur dann erkrankt, wenn es von beiden Elternteilen ein defektes Gen erbt. Die Ursache liegt in einer GAA-Triplett-Repeat-Expansion im ersten Intron des FXN-Gens, das für das Protein Frataxin kodiert. Diese Expansion führt zu einem Frataxin-Mangel, der wiederum eine Störung verschiedener Kleinhirnbahnen, eine Degeneration des Kleinhirns und eine Kardiomyopathie verursachen kann. Die Häufigkeit der Friedreich-Ataxie liegt bei etwa 1 zu 50.000.
Symptome und Verlauf
Die Friedreich-Ataxie manifestiert sich typischerweise vor dem 25. Lebensjahr (durchschnittlich zwischen dem 10. und 15. Lebensjahr) mit einer ataktischen Gangstörung, die sich bei fehlender visueller Kontrolle verschlimmert. Weitere Symptome sind:
- Abgeschwächte oder fehlende Muskeleigenreflexe der unteren Extremitäten
- Positives Babinski-Zeichen
- Zunehmende Dysarthrie und Muskelschwäche bis hin zu Muskelatrophien
- Verlust des Lage- und Vibrationsempfindens
- Augenbewegungsstörungen
- Fußdeformitäten (meist Hohlfüße)
- Skoliose
- Funktionsstörungen des Herzens (Kardiomyopathien, Arrhythmien)
- Diabetes mellitus (bei ca. 10 % der Betroffenen)
In etwa 25 % der Fälle gibt es atypische Verläufe mit erhaltenen Muskeleigenreflexen (FARR), einem langsameren Krankheitsverlauf oder späterer Erstmanifestation (LOFA, VLOFA). Unbehandelt beträgt die durchschnittliche Lebenserwartung etwa 37 Jahre, und viele Betroffene benötigen etwa 10 bis 15 Jahre nach der Erstmanifestation einen Rollstuhl.
Diagnose
Die Diagnose der Friedreich-Ataxie erfolgt in der Regel durch eine Kombination aus klinischer Untersuchung und genetischer Testung. Die genetische Diagnostik umfasst:
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- Stufendiagnostik
- LR-PCR (LightCycler RealTime PCR) bei Homozygotie in Stufe 1 oder bei Ausfall in Stufe 1
Aktuelle Therapieansätze
Bislang ist die Friedreich-Ataxie nicht heilbar. Die Therapien konzentrieren sich hauptsächlich auf die Linderung der Symptome und den Erhalt der körperlichen Funktionen. Dazu gehören:
- Physiotherapie
- Ergotherapie
- Logopädie
- Orthopädische Hilfsmittel (z.B. Einlagen, Rollstühle)
- Medikamentöse Behandlung von Herzproblemen und Diabetes
Omaveloxolon: Ein Hoffnungsschimmer
Im Februar 2024 erhielt Omaveloxolon (Skyclarys®) die europäische Zulassung als erste Therapie, die den Krankheitsverlauf der Friedreich-Ataxie nachweislich verlangsamen kann. Die Zulassung basierte auf den Ergebnissen der Phase-II-Studie MOXIe, in der Omaveloxolon nach 48 Wochen die motorischen und bulbären Funktionen verbesserte. Der mFARS-Wert reduzierte sich signifikant im Vergleich zur Placebogruppe. Allerdings traten auch unerwünschte Ereignisse wie Kopfschmerzen, erhöhte Leberwerte, Übelkeit, Bauchschmerzen und Diarrhö häufiger auf.
Gentherapie: Ein vielversprechender Ansatz
Die Gentherapie bietet einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung der Friedreich-Ataxie, da sie die Möglichkeit bietet, die zugrunde liegende Ursache der Erkrankung zu korrigieren: den Frataxin-Mangel.
Grundlagen der Gentherapie
Bei der Gentherapie werden neue oder modifizierte Gene in die Zellen eines Patienten eingeschleust, um ein defektes oder nicht-funktionsfähiges Gen zu ersetzen oder zu ergänzen. Im Fall der Friedreich-Ataxie zielt die Gentherapie darauf ab, eine funktionierende Kopie des FXN-Gens in die Zellen einzubringen, um die Frataxin-Produktion wiederherzustellen.
Ansätze der Gentherapie bei Friedreich-Ataxie
Es gibt verschiedene Ansätze der Gentherapie, die bei der Friedreich-Ataxie untersucht werden:
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- Gentransfer mit viralen Vektoren: Hierbei wird eine normale menschliche Kopie des Frataxin-Gens mithilfe eines Adenovirus-Vektors in die Zellen eingeschleust. Im Tiermodell hat sich dieser Ansatz bereits als wirksam erwiesen.
- Verbesserung der Frataxin-Transkription: Dieser Ansatz zielt darauf ab, die gestörte Frataxin-Transkription aufgrund der GAA-Expansion zu verbessern. Ein Beispiel hierfür ist die Verwendung von HDAC-Blockern wie Nicotinamid oder synthetischen HDAC-Hemmern wie RG2833, die in Pilotstudien zu einer Erhöhung der Frataxin-Spiegel geführt haben.
- Antisense-Oligonukleotide: Diese Wirkstoffe können bestimmte Bereiche des Erbguts stumm schalten und so die Produktion von schädlichen Proteinen verhindern. Dieser Ansatz wird auch bei anderen Ataxieformen wie SCA2 und SCA3 untersucht.
- Gen Editing: Innovative Ansätze wie CRISPR-Cas9 ermöglichen eine präzise Korrektur des defekten Gens im Erbgut. Diese Technologie befindet sich jedoch noch in einem frühen Stadium der Entwicklung.
Präklinische Forschung und klinische Studien
Die Entwicklung von Gentherapien für die Friedreich-Ataxie befindet sich noch in einem frühen Stadium, aber es gibt vielversprechende Ergebnisse aus präklinischen Studien mit Zell- und Tiermodellen. Diese Studien zeigen, dass die Gentherapie die Frataxin-Produktion wiederherstellen, die neurologischen Symptome verbessern und die Degeneration des Kleinhirns verlangsamen kann.
Aktuell laufen oder sind in Planung klinische Studien, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit verschiedener Gentherapieansätze bei Patienten mit Friedreich-Ataxie untersucht werden. Diese Studien sind entscheidend, um das Potenzial der Gentherapie für die Behandlung dieser Erkrankung zu bewerten.
Herausforderungen und Perspektiven
Trotz der vielversprechenden Ergebnisse gibt es noch einige Herausforderungen bei der Entwicklung von Gentherapien für die Friedreich-Ataxie:
- Effiziente Genübertragung: Es ist wichtig, dass die funktionierende Kopie des FXN-Gens effizient in die betroffenen Zellen, insbesondere im zentralen Nervensystem, eingebracht wird.
- Langzeitwirkung: Die Gentherapie sollte eine lang anhaltende Wirkung haben, um eine kontinuierliche Frataxin-Produktion zu gewährleisten.
- Sicherheit: Die Gentherapie muss sicher sein und keine unerwünschten Nebenwirkungen verursachen.
- Immunantwort: Der Körper kann auf die eingeschleusten Gene oder Vektoren mit einer Immunantwort reagieren, was die Wirksamkeit der Therapie beeinträchtigen kann.
Trotz dieser Herausforderungen ist die Gentherapie ein vielversprechender Ansatz für die Behandlung der Friedreich-Ataxie. MitFortschritten in der Gentherapieforschung und der Entwicklung neuer Technologien ist die Hoffnung groß, dass in Zukunft wirksame und sichere Gentherapien für diese seltene Erkrankung zur Verfügung stehen werden.
Weitere Forschungsansätze und Projekte
Neben der Gentherapie gibt es eine Reihe weiterer Forschungsansätze und Projekte, die sich mit der Friedreich-Ataxie beschäftigen:
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- SIMPATHIC-Konsortium: Dieses Konsortium entwickelt einen neuen Ansatz, um den Einsatz vorhandener Medikamente für Patientengruppen mit seltenen neurologischen Erkrankungen zu beschleunigen. Dabei werden Stammzellen von Patienten zu Nervenzellen gezüchtet und auf ihre Reaktion auf verschiedene Medikamente getestet.
- TREAT-ARCA-Projekt: Dieses Projekt konzentriert sich auf die Erprobung von Medikamenten, die bereits für andere Erkrankungen zugelassen sind, in Mausmodellen für ARSACS und COQ8A-Ataxie. Außerdem wird die Gentherapie für COQ8A-Ataxie in einem Mausmodell getestet.
- EFACTS (European Friedreich's Ataxia Consortium for Translational Studies): Dieses Konsortium führt Studien zum natürlichen Verlauf der Friedreich-Ataxie durch und analysiert prospektiv erhobene Querschnittsdaten von Patienten.
- PROSPAX (PROgression chart of SPAstic ataXias): Dieses Projekt zielt darauf ab, ein besseres Verständnis dafür zu gewinnen, wie spastische Ataxien im Laufe der Zeit fortschreiten.
- Forschung zur Rolle des Kleinhirns: Mehrere Studien untersuchen die Rolle des Kleinhirns bei der Sprachverarbeitung und der Steuerung von Emotionen, um neue Therapieansätze zu entwickeln.
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