Die Friedreich-Ataxie (FA) ist eine seltene, autosomal-rezessive, fortschreitende, neurodegenerative Erkrankung. Sie ist durch den fortschreitenden Verlust der Koordination gekennzeichnet und führt im Verlauf meist zum Verlust der Gehfähigkeit und letztendlich zum vorzeitigen Tod. Obwohl die Friedreich-Ataxie meist im Kindes- oder Jugendalter beginnt, gibt es auch Fälle, in denen die Symptome erst später im Erwachsenenalter auftreten. Diese Form wird als spät beginnende Friedreich-Ataxie bezeichnet.
Was ist Ataxie?
Eine Ataxie ist eine Störung der Bewegungskoordination. Sie äußert sich durch unkontrollierte, überschießende oder ungenaue Bewegungen, die nicht durch Muskelschwäche, sondern durch eine gestörte Steuerung und Abstimmung der Bewegungen entstehen. Man unterscheidet verschiedene Formen von Ataxien, abhängig von der zugrunde liegenden Ursache und der betroffenen Struktur im Nervensystem.
Formen von Ataxien
Eine der häufigsten Formen ist die zerebelläre Ataxie.
Zerebelläre Ataxie
Die zerebelläre Ataxie ist eine neurologische Störung, die durch pathologische Veränderungen im Kleinhirn entsteht. Dieses Hirnareal befindet sich im hinteren Teil des Schädels und ist für die Koordination von Bewegungen und die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts von entscheidender Bedeutung. Es sammelt Informationen über die Position und Bewegung der Muskeln und Gelenke des Körpers und koordiniert diese Informationen, um eine präzise und flüssige Motorik zu ermöglichen. Es ist sozusagen das "Dirigentenzentrum" des motorischen Systems.
Bei der zerebellären Ataxie ist das Kleinhirn in seiner Fähigkeit, Bewegungen zu koordinieren, beeinträchtigt. Dies kann zu einer unkontrollierten und ungeschickten Motorik führen. Betroffene Menschen können Schwierigkeiten beim Gang, Sprechen und Greifen haben. Auch die Augen können betroffen sein, sodass Augenbewegungen beeinträchtigt sind.
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Ursachen der zerebellären Ataxie
Die zerebelläre Ataxie kann auf verschiedene Ursachen zurückgeführt werden. Die Identifizierung der spezifischen Ursache ist oft entscheidend für die Behandlung und das Verständnis des Krankheitsverlaufs. In einigen Fällen bleibt die Ursache der zerebellären Ataxie auch ungeklärt und wird als idiopathische Ataxie bezeichnet. Es ist wichtig, dass Ärzte eine umfassende Diagnose durchführen, um die bestmögliche Betreuung und Unterstützung für die Betroffenen bereitzustellen.
Genetische Ursachen
Eine der häufigsten Ursachen für die zerebelläre Ataxie sind genetische Mutationen oder Veränderungen. Es gibt eine Vielzahl von Genen, die an der normalen Entwicklung und Funktion des Kleinhirns beteiligt sind, und Mutationen in diesen Genen können zu Ataxie führen. Die erbliche Ataxie kann in verschiedenen Formen auftreten, wie der Friedreich-Ataxie oder der spinozerebellären Ataxie. Häufig vererben sich diese innerhalb von Familien.
Erworbene Ursachen
- Schlaganfall: Ein Schlaganfall im Bereich des Kleinhirns oder der zugehörigen Blutgefäße kann die Funktion des Kleinhirns beeinträchtigen und zu einer Ataxie führen.
- Schädel-Hirn-Trauma: Verletzungen durch Unfälle, Stürze oder äußere Gewalteinwirkung können das Kleinhirn oder seine Verbindungen schädigen.
- Entzündungen: Entzündliche Erkrankungen wie Multiple Sklerose, infektiöse Meningitis oder Autoimmunerkrankungen können das Kleinhirn betreffen und die Ataxie verursachen.
- Toxische Einflüsse: Substanzen wie Alkohol, bestimmte Medikamente, Schwermetalle oder Chemikalien können das Kleinhirn schädigen und zur Entwicklung von Ataxie beitragen.
Degenerative Ursachen
Bei degenerativen Ursachen verschlechtert sich das Kleinhirn im Laufe der Zeit aufgrund von nicht genetischen Faktoren. Dies kann in späteren Lebensjahren auftreten oder durch andere degenerative Erkrankungen wie die sporadische Ataxie oder die altersbedingte Ataxie verursacht werden.
Tumorbedingte Ursachen
Auch Tumore im Bereich des Kleinhirns oder in benachbarten Regionen können den normalen Betrieb des Kleinhirns beeinträchtigen und Ataxie verursachen.
Symptome der zerebellären Ataxie
Die zerebelläre Ataxie zählt zu den neurologischen Krankheiten, die das Kleinhirn betreffen und in erster Linie die Bewegungskoordination und das Gleichgewicht beeinträchtigen. Die Symptome dieser Krankheit können dabei vielfältig sein und von Person zu Person variieren.
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Störungen des Gleichgewichtssinns
Eine der auffälligsten Symptome der zerebellären Ataxie sind Gleichgewichtsstörungen. Betroffene haben Schwierigkeiten, aufrecht zu stehen und zu gehen. Aufgrund der Schädigung sind sie häufig anfällig für Stürze. Dies führt zu Unsicherheit bei der Fortbewegung und zu erheblichen Einschränkungen in der Mobilität.
Koordinationsprobleme
Die Fähigkeit, Bewegungen präzise zu steuern, ist stark beeinträchtigt. Die Betroffenen können unkontrollierte und zittrige Bewegungen in den Armen und Beinen zeigen. Alltägliche Aufgaben wie das Schreiben, Greifen von Gegenständen oder das Anziehen von Kleidung werden zu einer Herausforderung.
Sprachstörungen
Die zerebelläre Ataxie kann auch die Sprache beeinflussen. Betroffene haben oft Schwierigkeiten beim Sprechen, da die Muskelkoordination für die Artikulation von Lauten gestört ist. Dies kann zu einer undeutlichen Aussprache und Verständigungsschwierigkeiten führen.
Augenbewegungsstörungen
Das Kleinhirn spielt eine entscheidende Rolle bei der Koordination der Augenbewegungen. Bei einer zerebellären Ataxie können unkontrollierte Augenbewegungen auftreten, die das Sehen und Lesen erschweren können.
Muskelsteifheit und Muskelschwäche
Zusätzlich können Betroffene auch Muskelsteifheit und Muskelschwäche entwickeln. Diese Begleiterscheinungen erschweren nicht nur die Bewegungskoordination, sondern beeinträchtigen auch die Kraft und Flexibilität der Muskulatur.
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Verlauf der zerebellären Ataxie
Es ist wichtig zu beachten, dass die Symptome der zerebellären Ataxie in der Regel fortschreitend sind. Das bedeutet, dass sie sich im Laufe der Zeit verschlimmern können, was sich stark auf die Lebensqualität der Betroffenen auswirkt. Der Verlauf der Krankheit kann von Person zu Person stark variieren, jedoch gibt es einige allgemeine Merkmale, die einen typischen Krankheitsverlauf beschreiben können.
Beginn und Frühstadium
Die meisten Fälle von zerebellärer Ataxie beginnen schleichend und entwickeln sich oft über Jahre hinweg. In den frühen Stadien können die Anzeichen mild sein und werden möglicherweise kaum bemerkt. Dies führt manchmal zu einer verzögerten Diagnostik, da die Probleme anfänglich leicht als normale Alterserscheinungen oder andere Gesundheitsprobleme fehlinterpretiert werden können.
Fortschreitende Verschlechterung
Mit der Zeit neigen die Symptome dazu, sich zu verschlechtern. Die Koordinationsprobleme beim Gehen und Bewegen werden ausgeprägter, was zu wiederholten Stürzen und einer Zunahme der Mobilitätseinschränkungen führen kann. Die Muskelschwäche kann sich verstärken und das Alltagsleben immer anspruchsvoller werden.
Variabilität der Symptome
Ein bemerkenswertes Merkmal der zerebellären Ataxie ist die große Variabilität der Symptome und des Verlaufs. Dies hängt oft mit der zugrunde liegenden Ursache zusammen. Einige Patienten können schneller fortschreitende Symptome haben, während andere über viele Jahre hinweg relativ stabil bleiben. Zusätzlich zu den primären motorischen Symptomen können auch begleitende Symptome auftreten, die den Krankheitsverlauf weiter komplex gestalten.
Friedreich-Ataxie
Die Friedreich-Ataxie ist die häufigste autosomal-rezessive Ataxie. Sie wurde nach dem deutschen Pathologen, Internisten und Neurologen Nicolaus Friedreich benannt, der die Krankheit erstmals 1863 in Heidelberg dokumentierte. Die Frühsymptome der Friedreich-Ataxie, zu denen vor allem ein fortschreitender Verlust der Koordination (Gang-, Rumpf- und Zeigeataxie) gehört, manifestieren sich in der Regel im Kindes- oder Jugendalter.
Die Friedreich-Ataxie geht mit erheblichen Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patienten und ihrer Familien einher. Um eine rechtzeitige Diagnose, die Überweisung an spezialisierte Zentren und den Zugang zu potenziellen Therapien sicherzustellen, ist es wichtig, das Bewusstsein für die Friedreich-Ataxie sowie für ihre Symptome und Begleiterkrankungen wie die Kardiomyopathie und Skoliose zu schärfen.
Genetische Ursachen der Friedreich-Ataxie
Die Friedreich-Ataxie wird autosomal-rezessiv vererbt und ist in ca. 96% der Fälle durch eine homozygote GAA-Trinukleotid-Repeat-Expansion im ersten Intron des Frataxin-Gens (FXN) auf Chromosom 9 bedingt. In ca. 4% der Fälle liegt eine GAA-Trinukleotid-Repeat-Expansion auf einem Allel zusammen mit einer anderen inaktivierenden Mutation, z. B. eine Missense-, Nonsense-, Spleiß- oder Insertions-/Deletionsvariante, vor.
Die GAA-Trinukleotid-Repeat-Expansion reduziert die FXN-Expression und führt zu verringerten Spiegeln von Frataxin, einem hochkonservierten Protein, das mit der inneren Mitochondrienmembran in Verbindung steht. Patienten mit Friedreich-Ataxie weisen unterschiedliche Ausmaße der verbliebenen Frataxin-Expression auf.
Das Frataxin-Protein spielt eine wesentliche Rolle im mitochondrialen Eisenstoffwechsel und der ATP-Produktion. Die Gewebe mit der höchsten Frataxin-Expression sind die Hinterstränge, kortikospinalen und spinozerebellären Bahnen und der Nucleus dentatus im Kleinhirn im zentralen Nervensystem sowie die Spinalganglien und sensorischen peripheren Nerven im peripheren Nervensystem. Außerhalb des Nervensystems zeigte sich eine hohe Expression von Frataxin vor allem im Herzen, in den Beta-Zellen des Pankreas, in der Leber, der Skelettmuskulatur, im Thymus, der Haut, den Zähnen und im braunen Fettgewebe.
Diagnose der Friedreich-Ataxie
Schwierigkeiten beim Erkennen der Anzeichen von Friedreich-Ataxie können zu einer verzögerten Diagnose, Überweisung an spezialisierte Zentren und Zugang zu potenziellen Therapien führen. Die Diagnose von Friedreich-Ataxie erfolgt typischerweise im Kindes- oder Jugendalter auf der Grundlage eines klinischen Verdachts bei Symptomen und wird durch einen spezifischen Gentest gesichert, der eine Mutation im FXN-Gen identifiziert. Der Gentest kann als Teil der Regelversorgung der gesetzlichen Krankenversicherungen vom Arzt veranlasst werden. Eine spät einsetzende Friedreich-Ataxie kann aufgrund der manchmal atypischen klinischen Präsentation schwieriger zu erkennen sein.
Klinische Manifestationen der Friedreich-Ataxie
Aus klinischer Sicht ist die Friedreich-Ataxie eine neurologische Erkrankung mit mehreren Multisystemmanifestationen, die fortschreiten und zu erheblichen Behinderungen führen können. Die neurologischen Symptome der Friedreich-Ataxie sind bedingt durch eine Hinterstrangdegeneration, eine axonale Neuropathie und in geringerem Ausmaß eine zerebelläre Dysfunktion. Letztere manifestiert sich häufig erst später im Krankheitsverlauf.
Klinisch-neurologisch zeigen sich typischerweise eine Gang-, Rumpf- und Zeigeataxie, Dysarthrie, Areflexie, Pallhypästhesie und, im Krankheitsverlauf, eine meist distal betonte Muskelatrophie, Kraftminderung der Extremitäten, Spastik und Pyramidenbahnzeichen sowie Dystonien. Atypische Präsentationen mit erhaltenen Muskeleigenreflexen oder Spastizität mit minimaler oder keiner Ataxie können insbesondere bei Patienten mit spät einsetzender Friedreich-Ataxie nach dem 25. Lebensjahr auftreten. Die zunehmende Verschlechterung trägt im fortgeschrittenen Stadium zu schweren Behinderungen bei.
Nicht-neurologische Manifestationen der Friedreich-Ataxie
Kardiomyopathie
Kardiomyopathie tritt bei zwei Dritteln aller von Friedreich-Ataxie betroffenen Patienten auf. Sie ist komplikativ mit Herzinsuffizienz und Arrhythmien, meist Vorhofflimmern oder Vorhofflattern, assoziiert und ist mit 60 % die häufigste Todesursache bei Friedreich-Ataxie. Kennzeichnend für die Friedreich-Ataxie-assoziierte Kardiomyopathie sind invertierte T-Wellen im EKG und eine linksventrikuläre und septale Hypertrophie in der Echokardiographie. Die Ejektionsfraktion ist initial normal und nimmt erst später im Verlauf der Erkrankung ab. Ein Kardio-MRT ist für eine genauere und zuverlässigere Beurteilung der Septumhypertrophie und der linksventrikulären Gesamtmasse geeignet. Im Gegensatz zur Echokardiographie kann mithilfe des Kardio-MRTs auch schon eine kardiale Fibrose objektiviert werden.
Diabetes mellitus
Etwa 10 % der Patienten mit Friedreich-Ataxie entwickeln einen Diabetes mellitus, in der Regel viele Jahre nach dem Auftreten der ersten Symptome, wobei die Schätzungen zur Prävalenz sehr unterschiedlich sind. Diabetes kann einen unabhängigen negativen Einfluss auf das Wohlbefinden von Patienten mit Friedreich-Ataxie haben. Die Patientenversorgung sollte daher standardmäßig alle 1-2 Jahre Diabetestests, z. B. den HbA1c umfassen.
Skoliose
Studien haben gezeigt, dass nach klinischer Beurteilung bei etwa zwei Dritteln der Patienten mit Friedreich-Ataxie eine Skoliose vorliegt, nach radiologischer Beurteilung sogar bei bis zu 100 %. Insbesondere während der Pubertät kommt es häufig zu einem raschen Fortschreiten der Skoliose. Die Diagnose einer Skoliose wird durch die Bestimmung des Cobb-Winkels, welcher zur Messung einer Wirbelsäulenverkrümmung in der Frontal- oder Sagittalebene herangezogen wird, auf antero-posterioren und lateralen Röntgenaufnahmen der gesamten Wirbelsäule bestätigt.
Die Überwachung des Cobb-Winkels ist von wesentlicher Bedeutung und ist ein wesentlicher Faktor in der Planung, wann und welche Art von Intervention erforderlich ist. Bracing ist eine nicht-chirurgische Option und kann zur Behandlung von Skoliosepatienten mit Krümmungen von 25-45 Grad erwogen werden. Bei Krümmungen > 45 Grad und erheblichen Einschränkungen auf die Lebensqualität und Alltagskompetenz durch die Skoliose ist eine Operation meist indiziert. Die präoperative Beurteilung sollte möglichst nach einer multidisziplinären Evaluation erfolgen.
Management der Friedreich-Ataxie
Im Fall eines positiven bestätigenden Gentests kann ggf. eine genetische Beratung der Geschwister erwogen werden. Zur vollständigen Beurteilung sollten Patienten mit einem positiven Gentest an lokale/regionale Friedreich-Ataxie-Spezialisten (Neurologen/Ataxiezentren) überwiesen werden. Da Friedreich-Ataxie eine Multisystemerkrankung ist, erfordert die Betreuung eines Patienten mit Friedreich-Ataxie ein interdisziplinäres Behandlungsteam.
Für die Beurteilung der neurologischen Dysfunktion und des klinischen Fortschreitens stehen verschiedene klinische Bewertungsskalen zur Verfügung. Die beiden meist genutzten Skalen sind die Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA) und die modifizierte Friedreich´s Ataxia Rating Scale (mFARS).
Die SARA wurde nicht speziell für Friedreich-Ataxie entwickelt, in longitudinalen Beobachtungsstudien zeigte sie jedoch eine gute Eignung zur Erfassung der Progredienz der Ataxie bei Patienten mit Friedreich-Ataxie. Die Skala besteht aus 8 Items zu Gangataxie, Standataxie, Rumpfataxie (Sitzen), Sprechen, Finger-Folge-Test, Finger-Nase-Versuch, Diadochokinese und Knie-Hacke-Versuch. Der Gesamtscore beträgt 40 Punkte. Im Vergleich zur modifizierten Friedreich’s Ataxia Rating Scale (mFARS) wird hier die Gangtestung proportional höher bewertet, so dass die SARA für Patienten mit drohendem Verlust der Gehfähigkeit möglicherweise besser geeignet ist. Der Zeitaufwand für SARA liegt zwischen 10 und 15 Minuten.
Die mFARS wurde speziell für die Friedreich Ataxie entwickelt und ist eine klinische Skala über 4 Domänen (Bulbärmuskulatur, Koordination der oberen und unteren Extremitäten, Stabilität der aufrechten Körperhaltung), deren Gesamtscore 93 Punkte beträgt. Dabei korrelieren höhere Werte mit einer schlechteren neurologischen Funktion. In der mFARS wird die Standtestung proportional höher gewertet als in der SARA, so dass der mFARS für Patienten in sehr frühen Ataxiestadien möglicherweise besser geeignet ist. SARA und mFARS werden als primärer Endpunkt in der Forschung und in klinischen Studien verwendet. Im klinischen Alltag ist die mFARS mit einem Zeitaufwand von 30 min jedoch weniger geeignet. Die psychometrischen Qualitäten der Skalen sind in vielerlei Hinsicht vergleichbar und die Wahl hängt z. T.
Zur Beurteilung der Einschränkungen im Alltag ist insbesondere die Activities of Daily Living (ADL) Skala geeignet, welche im Rahmen eines strukturierten Interviews erhoben wird. Symptomorientierte Maßnahmen und die Behandlung von internistischen Begleiterkrankungen und Skelettdeformationen haben einen wichtigen Stellenwert in der Therapie der Friedreich-Ataxie. Die Therapiemöglichkeiten umfassen nichtmedikamentöse Verfahren wie Physio- und Ergotherapie, Logopädie, Bein- oder Fußstützen und Hilfsmittel wie Rollator und Rollstuhl sowie medikamentöse Therapeutika. Insbesondere die Physiotherapie hat auch einen verlaufsmodifzierenden Effekt.
Omaveloxolon: Ein neuer Therapieansatz
Am 9. Februar wurde mit Omaveloxolon erstmals ein Medikament zur Behandlung der Friedreich-Ataxie bei Patienten ab 16 Jahren in Europa zugelassen. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass Omaveloxolon die Mitochondrienfunktion verbessern und oxidativen Stress reduzieren kann.
An der zellulären Reaktion auf oxidativen Stress sind der Transkriptionsfaktor Nrf2 und das zytoplasmatische Protein Keap1 beteiligt. Unter normalen physiologischen Bedingungen ist Nrf2 an Keap1 gebunden und wird im Cytosol abgesondert. Bei oxidativem Stress führt die Oxidation von Keap1 zur Freisetzung und Translokation von Nrf2 in den Zellkern, wo es die Expression von Stressreaktionsgenen induziert. Bei Patienten mit Friedreich-Ataxie ist der Nrf2-Signalweg beeinträchtigt, so dass Nrf2 bei oxidativem Stress nicht in den Zellkern gelangen kann, um dort die notwendigen Stressreaktionsgene zu aktivieren.
Omaveloxolon ist ein Nrf2-Aktivator, der den Keap1-vermittelten Abbau von Nrf2 stört, was in präklinischen Modellen zu Verbesserungen der mitochondrialen Dysfunktion, oxidativem Stress und Entzündungen führte. Omaveloxolon ist für die Behandlung der FA bei Patienten ab 16 Jahren zugelassen und die empfohlene Dosis beträgt 150 mg einmal täglich.
Die Zulassung erfolgte auf der Grundlage der Ergebnisse aus der klinischen Phase-II-Studie MOXIe, einer internationalen, doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Parallelgruppenstudie. Eingeschlossen wurden 103 Patienten im Alter zwischen 16 und 40 Jahren mit genetisch bestätigter Friedreich-Ataxie, die auf der mFARS einen Wert zwischen 20 und 80 Punkten erreichten. Die Studienteilnehmer erhielten 1:1-randomisiert Omaveloxolon (150 mg einmal täglich) oder Placebo. Der primäre Endpunkt war die Differenz im mFARS-Wert zwischen Omaveloxolon und Placebo Gruppen in Woche 48, wobei in den klinischen Studien zu Omaveloxolon die mFARS zusätzliche Fragen zur Bulbärmuskulatur beinhaltet und somit auf einen Gesamtscore von 99 Punkten kommt.
Die Behandlung mit Omaveloxolon verbesserte die neurologische Funktion signifikant, gemessen an der Reduktion der mFARS-Ausgangswerte im Vergleich zu Placebo nach 48 Behandlungswochen in der vollständigen Analysegruppe (FAS) (Δ -2,4 Punkte; p=0,014). Sensitivitätsanalysen, bei denen auch Patienten mit Pes cavus berücksichtigt wurden, bestätigten die Analyse des primären Endpunkts. Die Verbesserungen unter Omaveloxolon im mFARS waren in allen Subgruppen (Stratifizierung nach Alter, Geschlecht, GAA-Repeatlänge, Status der Gehfähigkeit) konsistent. Omaveloxolon wurde im Allgemeinen gut vertragen, es gab nur wenige Therapieabbrüche oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse.
Allerdings war eine sehr häufige Nebenwirkung der Anstieg der Aminotransferasen, der sich meist nach ca. 12 Wochen regredient zeigte. Ab einem Anstieg über das 5-Fache des oberen Referenzwertes, oder einem Anstieg auf das über 3-Fache des oberen Referenzwerts bei gleichzeitigem Anstieg auf das über 2-Fache des Bilirubins sollte daher die Therapie mit Omaveloxolon pausiert werden, bis sich die Leberwerte normalisiert haben. Ebenfalls zeigte sich unter Therapie mit Omaveloxolon häufig ein Anstieg der Cholesterinwerte (Gesamtcholesterin und LDL). Weniger häufig kam es auch zu einem Anstieg des natriuretischen Peptids Typ B (BNP), meist ohne weitere Anzeichen einer Herzinsuffizienz. Aufgrund dessen sollte eine Kontrolle der Leberwerte, Lipidwerte und des BNP-Werts vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden. Es wird ein regelmäßiges Monitoring der Leberwerte empfohlen: in den ersten 3 Monaten wird bei stabilen Werten mindestens eine monatliche Kontrolle empfohlen, danach mindestens alle 3 Monate. Weitere Nebenwirkungen beinhalten Kopfschmerzen, Gewichtsabnahme und verminderter Appetit, Übelkeit und Erbrechen, Diarrhoe, Rückenschmerzen. Omaveloxolon ist ein Substrat von CYP3A4.
Fallbeispiel
Eine 21-jährige Patientin stellt sich mit seit 3 Jahren progredienten Gehschwierigkeiten vor. Sie berichtet über häufiges Stolpern, Gleichgewichtsprobleme, Ungeschicklichkeit und eine sich verschlechternde Handschrift. Zudem sei eine verwaschene Sprache aufgefallen, begleitet von gelegentlichen unwillkürlichen Augenbewegungen. In der Vorgeschichte ist eine milde Skoliose bekannt, die im Alter von 16 Jahren diagnostiziert wurde. Die Familienanamnese ist hinsichtlich neurologischer Erkrankungen unauffällig.
Klinisch-neurologisch imponieren eine Gang‑, Gliedmaßen- und Rumpfataxie, intermittierende „square wave jerks“ der Augen, fehlende Muskeleigenreflexe sowie eine verminderte Vibrationsempfindung an den unteren Extremitäten. Im EKG (Elektrokardiogramm) zeigen sich Repolarisationsstörungen mit negativen T‑Wellen, die Echokardiographie ist unauffällig.
Prognose der Friedreich-Ataxie
Die Friedreich-Ataxie ist eine langsam progrediente und in der Regel lebenslimitierende Erkrankung. Viele Patient*innen sind bereits im jungen Erwachsenenalter auf einen Rollstuhl angewiesen. Die durchschnittliche Lebenserwartung beträgt ca. 35-40 Jahre, wobei die Prognose stark variieren kann. Ein früher Erkrankungsbeginn, große GAA-Repeat-Expansionen sowie das Vorliegen von Diabetes mellitus und Kardiomyopathie (insbesondere mit Fibrosenachweis im MRT) gelten als ungünstige prognostische Faktoren.
Daten aus den natürlichen Verlaufsstudien European Friedreich’s Ataxia Consortium for Translational Studies (EFACTS) und Friedreich’s Ataxia Clinical Outcome Measures (FACOMS) ergaben krankheitsstadienabhängige jährliche Progressionsraten für SARA bzw. mFARS. Für SARA wurde eine mittlere Zunahme von 0,8 Punkten/Jahr und für den mFARS von 1,8 Punkten/Jahr berichtet. Zur Beurteilung der alltäglichen Handlungskompetenz wird zudem die „activities of daily living“ (ADL) mit einer krankheitsspezifischen Skala eingesetzt, welche ebenfalls zur Abbildung der Krankheitsprogression validiert ist.
Therapie der Friedreich-Ataxie
Die klinische Versorgung der Friedreich-Ataxie ist überwiegend symptomorientiert und unterstützend mit dem Ziel, die Funktionalität möglichst lange zu erhalten. Regelmäßige Verlaufsuntersuchungen sind unerlässlich. Die häufigsten Symptome lassen sich am effektivsten im Rahmen eines multidisziplinären Behandlungskonzepts lindern, das rehabilitationsmedizinische Maßnahmen und medikamentöse Therapien gemäß den jeweiligen Leitlinien umfasst. Die unterstützende Behandlung beinhaltet Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie.
Die Physiotherapie zielt insbesondere auf die Verbesserung von Gangbild, Gleichgewicht, Koordination, Körperhaltung und Muskelkraft ab. Erste Studien lieferten Hinweise darauf, dass regelmäßige körperliche Aktivität einen potenziell krankheitsmodifizierenden Einfluss bei Patient*innen mit Ataxie haben könnte. Für die Friedreich-Ataxie sind die bisherigen Befunde jedoch widersprüchlich und möglicherweise durch geringe Fallzahlen eingeschränkt.
Anfang wurde Omaveloxolon von der Europäischen Kommission zur Behandlung der Friedreich-Ataxie bei Patient*innen ab 16 Jahren zugelassen. Es aktiviert den Nrf2-Signalweg (Nrf2: „nuclear factor erythroid 2‑related factor 2“), der antioxidative Gene reguliert, die mitochondriale Funktion unterstützt und oxidativen Stress auf zellulärer Ebene reduzieren soll. Auf welche Weise genau der therapeutische Effekt zustande kommt, ist nicht bekannt. In der Phase-2-Studie MOXIe (n = 103) zeigte sich nach 48 Wochen eine Verbesserung der mFARS um 1,55 Punkte in der Behandlungsgruppe gegenüber einer Verschlechterung um 0,85 Punkte unter Placebo. In der offenen Verlängerungsstudie (72 Wochen) blieb die Verbesserung in der initial mit Omaveloxolon behandelten Gruppe mit −2,91 Punkten bestehen. Eine vergleichende Auswertung mit dem US-amerikanischen Register FACOMS (Friedreich Ataxia Clinical Outcome Measures Study; „propensity score-matched“) zeigte eine Differenz von −3,6 Punkten zugunsten der Omaveloxolongruppe nach 3 Jahren. Insgesamt entspricht die beobachtete Verbesserung dem Vermeiden von etwa 2 Jahren Krankheitsprogression, basierend auf Vergleichskohorten ähnlichen Alters (FACOMS).
Häufige Nebenwirkungen sind transiente Erhöhungen der Aminotransferasen, Cholesterinerhöhungen sowie u. a. gesteigerte BNP-Werte (BNP: B‑natriuretisches Peptid, Kopfschmerzen, Gewichtsverlust und Übelkeit. Leberwerte, Lipidprofil und BNP sollten initial monatlich, danach vierteljährlich kontrolliert werden. Omaveloxolon sollte pausiert werden, wenn die Leberwerte das 5‑Fache des oberen Referenzwerts überschreiten.
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