Friedreich-Ataxie und Vitamin-D-Therapie: Ein umfassender Überblick

Die Friedreich-Ataxie (FA) ist eine seltene, fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch eine Vielzahl von Symptomen und Komplikationen gekennzeichnet ist. Obwohl es derzeit keine Heilung gibt, zielen Behandlungen darauf ab, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die Friedreich-Ataxie, einschließlich ihrer Ursachen, Symptome, Diagnose und Behandlungsoptionen, mit besonderem Schwerpunkt auf der Rolle von Vitamin D bzw. Nikotinamid und neuen Therapieansätzen wie Omaveloxolon.

Einführung in die Friedreich-Ataxie

Die Friedreich-Ataxie (FA) ist die häufigste Form der erblichen Ataxien. Trotz ihrer Seltenheit ist die Friedreich-Ataxie die weltweit häufigste vererbte Ataxie mit einer Prävalenz von 1/20.000-1/250.000 Personen in Europa. Erste Symptome treten typischerweise in der Pubertät auf, darunter Störungen der Koordination, des Gleichgewichts, der Reflexe, der Aussprache und beim Schlucken. Die Friedreich-Ataxie beginnt meist vor dem 25. Lebensjahr, typischerweise zwischen dem 8. und 15. Lebensjahr, das Erkrankungsalter kann jedoch von der frühen Kindheit bis ins Erwachsenenalter variieren. Neben den massiven körperlichen Einschränkungen kommt es im Laufe der fortschreitenden Erkrankung zu Komorbiditäten wie Herzwandverdickung und Diabetes mellitus. Viele Patient*innen sind bereits im jungen Erwachsenenalter auf einen Rollstuhl angewiesen. Die durchschnittliche Lebenserwartung beträgt ca. 35-40 Jahre, wobei die Prognose stark variieren kann.

Ursachen und Pathophysiologie

Die Friedreich-Ataxie ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, meist verursacht durch eine homozygote GAA-Repeat-Expansion im FXN-Gen (96 %). Seltener liegt eine GAA-Expansion auf einem Allel in Kombination mit einer inaktivierenden Mutation (z. B. Missense- oder Spleißstellenvariante) auf dem anderen Allel vor. Das FXN-Gen kodiert Frataxin, ein mitochondriales Protein, das für die Eisenhomöostase und Biogenese von Eisen-Schwefel-Clustern essenziell ist. Der dazugehörige Signalweg ist bei der FRDA dysreguliert und spielt für die zelluläre Redox-Homöostase eine zentrale Rolle. Ein Frataxinmangel führt infolgedessen zu einer reduzierten mitochondrialen ATP-Produktion, Eisenakkumulation, einer beeinträchtigten Reaktion auf oxidativen Stress und letztlich zum Zelltod. FXN-defiziente Zellen können eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber oxidativem Stress aufweisen: Ohne FXN akkumuliert Eisen innerhalb der Mitochondrien und reagiert mit Sauerstoff, sodass freie Radikale entstehen und die mitochondrialen antioxidativen Kapazitäten beeinträchtigt sind. Neuronen und Kardiomyozyten gelten als besonders vulnerabel, da sie den größten Anteil an FXN produzieren.

Die verminderte Frataxin Expression wird auf eine Heterochromatisierung des Frataxin Gens durch die verlängerten GAA-Trinukleotidwiederholungen zurückgeführt. Die Bildung des Heterochromatin kann durch Histon-Deazetylase-Inhibitoren (HDACi) antagonisiert und in Eurchromatin überführt werden.

Oxidativer Stress und seine Rolle

Oxidativer Stress ist ein wichtiger Treiber der FA-Pathophysiologie. Hervorgerufen wird er durch einen Mangel des mitochondrialen Proteins Frataxin sowie eine Beeinträchtigung des Nrf2-Signalweges. Ein Mangel an Frataxin erhöht die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber oxidativem Stress, was zu Zellschäden und neurodegenerativen Veränderungen führt. Es ist offensichtlich, dass oxidativer Stress einer der Haupttreiber der mitochondrialen Dysfunktion in FRDA ist. Darüber hinaus gibt es verschiedene Mitwirkende und -wege, die zu oxidativem Stress führen.

Lesen Sie auch: Friedreich-Ataxie: Symptome, Ursachen und Behandlung

Symptome der Friedreich-Ataxie

Die Friedreich-Ataxie ist durch eine Vielzahl von neurologischen und nicht-neurologischen Symptomen gekennzeichnet. Ataxie ist das Leitsymptom und in 77 % das erste Anzeichen. Die Ataxie beruht v. a. auf einer Schädigung der Hinterstränge, Spinalwurzeln und peripheren Nerven mit Verlust der Tiefensensibilität, während das Kleinhirn meist später betroffen ist.

Neurologische Symptome

• Progrediente Stand- und Gangataxie
• Störungen der Koordination und des Gleichgewichts
• Verwaschene Sprache (Dysarthrie)
• Schluckstörungen (Dysphagie)
• Fehlende Muskeleigenreflexe
• Verminderte Vibrationsempfindung
• Unwillkürliche Augenbewegungen
• Spastik
• Neuropathische Schmerzen
• Miktionsstörungen
• Distal betonte Paresen

Nicht-neurologische Symptome

• Kardiomyopathie (Verdickung der Herzwand)
• Diabetes mellitus oder gestörte Glukosetoleranz
• Skoliose
• Fußdeformitäten
• Affektive Störungen (Angst, Depression)
• Seh- und Hörstörungen
• Verzögerte Wachstumsgeschwindigkeit in der Pubertät

Kardiale Erkrankungen treten bei 40-85 % der Patientinnen mit Friedreich-Ataxie auf. Das kardiale Leitmerkmal ist die hypertrophe Kardiomyopathie, die sich typischerweise durch eine konzentrische und symmetrische Verdickung der linken Ventrikelwand auszeichnet. Eine Skoliose ist das häufigste nichtneurologische Symptom der Friedreich-Ataxie und tritt bei 63-90 % der Patientinnen auf, insbesondere wenn die Erkrankung vor der Pubertät beginnt. Ein Diabetes mellitus tritt bei etwa 7-9 % der Menschen mit Friedreich-Ataxie auf, während bei rund 30 % eine gestörte Glukosetoleranz nachgewiesen wird.

Diagnose der Friedreich-Ataxie

Die Diagnosesicherung erfolgt bei klinischem Verdacht molekulargenetisch durch Nachweis einer FXN-Gen-Mutation. Ferner können eine kraniale MRT und Elektrophysiologie zusätzliche diagnostische Hinweise liefern. Magnetresonanztomographisch zeigt sich typischerweise eine Atrophie des Myelons (insbesondere des zervikalen Myelons) und des Kleinhirns. Elektrophysiologisch besteht meist eine sensibel betonte axonale Neuropathie mit starker Reduktion oder Ausfall der Muskelsummenaktionspotenziale z. B.

Zur Diagnostik gehören das Elektrokardiogramm, das häufig bereits sehr früh Repolarisationsstörungen mit T‑Wellen-Inversion zeigt, sowie die Echokardiographie zur Darstellung einer Verdickung des Ventrikelseptums und der linken Ventrikelwand.

Therapieansätze bei Friedreich-Ataxie

Die klinische Versorgung der Friedreich-Ataxie ist überwiegend symptomorientiert und unterstützend mit dem Ziel, die Funktionalität möglichst lange zu erhalten. Regelmäßige Verlaufsuntersuchungen sind unerlässlich. Die häufigsten Symptome lassen sich am effektivsten im Rahmen eines multidisziplinären Behandlungskonzepts lindern, das rehabilitationsmedizinische Maßnahmen und medikamentöse Therapien gemäß den jeweiligen Leitlinien umfasst. Die unterstützende Behandlung beinhaltet Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie.

Lesen Sie auch: Erfahren Sie mehr über spät beginnende Friedreich-Ataxie

Symptomatische Behandlungen

• Physiotherapie: Verbesserung von Gangbild, Gleichgewicht, Koordination, Körperhaltung und Muskelkraft.
• Ergotherapie: Anpassung des Wohnraums, Hilfsmittelversorgung.
• Logopädie: Behandlung von Sprach- und Schluckstörungen.
• Medikamentöse Therapien: Behandlung von Spastik, neuropathischen Schmerzen, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, Diabetes und Depressionen.
• Orthopädische Maßnahmen: Behandlung von Skoliose und Fußdeformitäten.

Die Physiotherapie zielt insbesondere auf die Verbesserung von Gangbild, Gleichgewicht, Koordination, Körperhaltung und Muskelkraft ab.

Omaveloxolon: Eine neue Therapieoption

Anfang 2024 wurde Omaveloxolon von der Europäischen Kommission zur Behandlung der Friedreich-Ataxie bei Patient*innen ab 16 Jahren zugelassen. Es aktiviert den Nrf2-Signalweg (Nrf2: „nuclear factor erythroid 2‑related factor 2“), der antioxidative Gene reguliert, die mitochondriale Funktion unterstützt und oxidativen Stress auf zellulärer Ebene reduzieren soll. Auf welche Weise genau der therapeutische Effekt zustande kommt, ist nicht bekannt.

Klinische Studien zu Omaveloxolon

In der Phase-2-Studie MOXIe (n = 103) zeigte sich nach 48 Wochen eine Verbesserung der mFARS um 1,55 Punkte in der Behandlungsgruppe gegenüber einer Verschlechterung um 0,85 Punkte unter Placebo. In der offenen Verlängerungsstudie (72 Wochen) blieb die Verbesserung in der initial mit Omaveloxolon behandelten Gruppe mit −2,91 Punkten bestehen. Eine vergleichende Auswertung mit dem US-amerikanischen Register FACOMS (Friedreich Ataxia Clinical Outcome Measures Study; „propensity score-matched“) zeigte eine Differenz von −3,6 Punkten zugunsten der Omaveloxolongruppe nach 3 Jahren. Insgesamt entspricht die beobachtete Verbesserung dem Vermeiden von etwa 2 Jahren Krankheitsprogression, basierend auf Vergleichskohorten ähnlichen Alters (FACOMS).

Dosierung und Anwendung von Omaveloxolon

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 150 mg, also drei Hartkapseln mit je 50 mg. Die Einnahme sollte auf nüchternen Magen mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit erfolgen. Bei mäßiger Leberfunktionsstörung sollte die tägliche Dosis auf 100 mg reduziert werden. Treten bei dieser Dosierung Nebenwirkungen auf, ist eine Reduzierung auf 50 mg pro Tag zu erwägen.

Omaveloxolon wird vorwiegend über CYP3A4 verstoffwechselt. Die gleichzeitige Behandlung mit moderaten oder starken CYP3A4-Hemmern wird nicht empfohlen. Ist diese nicht vermeidbar, ist die Dosis von Omaveloxolon zu reduzieren. Ebenfalls nicht empfohlen wird die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren, da diese die Wirkspiegel von Omaveloxolon deutlich herabsetzen können.

Lesen Sie auch: Hoffnungsschimmer bei Friedreich-Ataxie

Nebenwirkungen und Überwachung

Häufige Nebenwirkungen sind transiente Erhöhungen der Aminotransferasen, Cholesterinerhöhungen sowie u. a. gesteigerte BNP-Werte, Kopfschmerzen, Gewichtsverlust und Übelkeit. Leberwerte, Lipidprofil und BNP sollten initial monatlich, danach vierteljährlich kontrolliert werden. Omaveloxolon sollte pausiert werden, wenn die Leberwerte das 5‑Fache des oberen Referenzwerts überschreiten.

In klinischen Studien kam es unter der Behandlung zu einem Anstieg unter anderem der Leberwerte (ALT, AST und Bilirubin), der Cholesterolwerte (LDL und HDL) sowie des Herzmarkers BNP. Leberfunktionstests sollten vor der Behandlung, in den ersten drei Monaten monatlich und danach in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden. Lipidwertanomalien sind gemäß den geltenden klinischen Leitlinien zu behandeln.

Kontraindikationen

Skyclarys soll während Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden. Das Arzneimittel kann die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva herabsetzen.

Nikotinamid (Vitamin B3)

In einer kürzlich publizierten klinischen proof-of-concept Studie konnte bei 10 Patienten mit Friedreich Ataxie gezeigt werden, dass durch Einnahme des Klasse III HDACi Nikotinamid (Vitamin B3), die Frataxin Spiegel in Blutzellen auf Werte gesunder heterozygoter Anlageträger angehoben werden konnten. Diese Erhöhung der Frataxin Spiegel könnte daher zu einer Verlangsamung oder einer Unterbrechung der Erkrankungsprogression führen. Nikotinamid überwindet die Blut-Hirn-Schranke und wurde bereits früher in Studien zur Behandlung anderer Indikationen in hoher Dosis über längere Zeiträume verabreicht.

Es wird aktuell untersucht, ob eine Behandlung mit dem HDACi Nikotinamid zur Beeinflussung des klinischen Verlaufs der Friedreich Ataxie führt, in einer randomisierten, doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Studie im Parallelgruppen-Design. Der primäre Endpunkt ist die Stabilisierung der neurologischen Ataxie-Symptomatik gemessen mit dem validierten klinischen Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA).

Weitere potenzielle Therapieansätze

Neben Omaveloxolon und Nikotinamid werden verschiedene andere Therapieansätze für die Friedreich-Ataxie erforscht, darunter:

• Antioxidantien: Resveratrol, Dimethylfumarat (DMF), Acetyl-L-Carnitin (ALCAR) und Deferipron.
• Mitochondriale Funktion verbessern: Medikamente, die die mitochondriale Funktion verbessern und den Energiestoffwechsel unterstützen.
• FXN-Ersatztherapie: Ansätze, die darauf abzielen, den Frataxin-Spiegel im Körper zu erhöhen.
• Gentherapie: Eingriffe in die FXN-Genexpression, um die Produktion von Frataxin zu steigern.

Studien haben gezeigt, dass DMF die Frataxin-Proteinspiegel in Lymphozyten von FRDA-Patienten erhöhen kann. Die Möglichkeit, DMF in Kombination mit Oma-Ologolone oder Resveratrol oder einem der Antioxidantien zu verabreichen, die eine bemerkenswerte Verbesserung der neurologischen Funktion zeigen, könnte in zukünftigen Studien geprüft werden. Klinische Studien mit der Kombination von Coenzym Q10 und Vitamin E, bei denen eine verlangsamte Neurodegeneration in Verbindung mit erhöhten klinischen Verbesserungen dokumentiert wurde, deuten darauf hin, dass die Kombinationstherapie positive Ergebnisse erzielen könnte.

Bedeutung der multidisziplinären Betreuung

Die Behandlung der Friedreich-Ataxie erfordert einen multidisziplinären Ansatz, der die Expertise verschiedener Fachrichtungen vereint. Regelmäßige Verlaufsuntersuchungen sind unerlässlich. Die häufigsten Symptome lassen sich am effektivsten im Rahmen eines multidisziplinären Behandlungskonzepts lindern, das rehabilitationsmedizinische Maßnahmen und medikamentöse Therapien gemäß den jeweiligen Leitlinien umfasst.

Beteiligte Fachbereiche

• Neurologie
• Kardiologie
• Endokrinologie
• Orthopädie
• Logopädie
• Physiotherapie
• Ergotherapie
• Psychologie/Psychiatrie

tags: #friedreich #ataxie #vitamin #d