Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, die durch wiederholte, unprovozierte Anfälle gekennzeichnet ist, die auf eine plötzliche, abnorme elektrische Aktivität im Gehirn zurückzuführen sind. Diese Anfälle manifestieren sich als vorübergehende subjektive Zeichen und/oder objektivierbare Symptome aufgrund einer pathologisch exzessiven und/oder synchronisierten neuronalen Aktivität im Gehirn. Die Phänomenologie variiert beträchtlich, von kurzen motorischen oder sensiblen Episoden über Absencen bis hin zu komplexen Bewegungs- und Bewusstseinsphänomenen und tonisch-klonischen Anfällen.
Epidemiologie der Epilepsie
Epilepsien gehören zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. In Industrieländern liegt die Prävalenz bei 0,5-0,9 Prozent, die Neuerkrankungsrate bei 40-70 pro 100.000 Einwohnern pro Jahr. Die jährliche kumulative Inzidenz beträgt 67,77 pro 100.000 Personen, wobei zwei Spitzen zu verzeichnen sind: in den ersten fünf Lebensjahren und nach dem 50. Lebensjahr. Im höheren Alter steigt die Inzidenz auf 90-150 pro 100.000 Personen bei den über 65-Jährigen und die Prävalenz auf 1-2 Prozent bei den über 85-Jährigen. Dieser Anstieg ist oft mit Epilepsien nach Schlaganfällen, Hirntumoren und Demenzerkrankungen verbunden. Schätzungsweise erleiden 5 Prozent der Bevölkerung mindestens einmal im Leben einen Krampfanfall, ohne dass sich eine aktive Epilepsie entwickelt.
Klassifikation der Epilepsien
Die internationale Liga gegen Epilepsie (ILAE) überarbeitete 2017 ihre Klassifikation, die nun eine dreistufige Grundstruktur aufweist:
- Bestimmung des Anfallstyps: Unterscheidung zwischen generalisiertem, fokalem und unklarem Beginn. Generalisierte Epilepsien umfassen Absence-Epilepsien des Kindes- und Jugendalters, juvenile myoklonische Epilepsien und Epilepsieformen mit ausschließlich generalisierten tonisch-klonischen Anfällen.
- Art der Epilepsie: Die Ätiologien werden in strukturelle, genetische, infektiöse, metabolische, immunologische und unbekannte Ursachen unterteilt.
- Ätiologie: Ursachen werden unterschieden in strukturelle, genetische, infektiöse, metabolische, immunologische und unbekannte Ursachen.
Strukturelle Ursachen
Strukturelle Epilepsien sind mit umschriebenen pathologischen Hirnveränderungen assoziiert, die erworben oder genetisch bedingt sein können. Beispiele sind Hirntumore, Hirninfarkte, Kontusionsdefekte, vaskuläre Malformationen, Enzephalozelen, fokale kortikale Dysplasien, Polymikrogyrie, hypothalamische Hamartome oder Hippocampussklerose. Perinatale Hirnschädigungen infolge von Sauerstoffmangel können ebenfalls Epilepsie verursachen.
Genetische Ursachen
In den letzten Jahren wurden Hunderte von Genen und Genveränderungen identifiziert, die Epilepsie (mit)verursachen können. Die Mehrzahl der Fälle von idiopathischen generalisierten Epilepsien (IGE) sind polygenetische Erkrankungen, bei denen das Erkrankungsrisiko von genetischen Suszeptibilitätsfaktoren und Umwelteinflüssen abhängt. Monogenetische Epilepsien, bei denen nur ein Gen betroffen ist, weisen eine beachtliche phänotypische und genotypische Heterogenität auf. Beispiele sind das Dravet-Syndrom und das Ohtahara-Syndrom.
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Infektiöse Ursachen
Infektionen sind weltweit eine häufige Ursache von Epilepsie. Typische Beispiele sind Neurozystizerkose, Tuberkulose, HIV, zerebrale Malaria, subakute sklerosierende Panenzephalitis, zerebrale Toxoplasmose und kongenitale Infektionen. Post-infektiöse Entwicklungen einer Epilepsie sind ebenfalls möglich.
Metabolische Ursachen
Eine metabolisch verursachte Epilepsie ist die direkte Folge einer Stoffwechselstörung, die epileptische Anfälle als Kernsymptomatik aufweist. Die meisten metabolisch bedingten Epilepsien haben einen genetischen Hintergrund und sind selten erworben. Beispiele sind Hypoparathyreoidismus, Hämochromatose, Porphyrie, Störungen des Aminosäurestoffwechsels, Pyridoxin-abhängige Epilepsie, Hyponatriämie, Urämie und Hyper-/Hypoglykämie.
Immunologische Ursachen
Eine immunologische Epilepsie ist auf eine autoimmun vermittelte Entzündung des ZNS zurückzuführen, wie die Kalium-Kanal-Antikörper (LGI1)-bedingte limbische Enzephalitis und die NMDA-Rezeptor-Antikörper assoziierte Enzephalitis.
Unbekannte Ursachen
Neben den differenzierbaren Epilepsien gibt es Formen, deren Ursache (noch) nicht bekannt ist. Die neurobiologischen Zusammenhänge der Epileptogenese sind nicht vollständig verstanden, aber eine neuronale Übererregung, Fehlkoordinationen von Erregung und Hemmung, veränderte Zellmembraneigenschaften und eine fehlerhafte Erregungsübertragung spielen eine Rolle.
Pathophysiologie der Epilepsie
Die dem epileptischen Anfall zugrunde liegenden paroxysmalen Depolarisationsstörungen (PDS) sind meist auf ein Ungleichgewicht von exzitatorischen und inhibitorischen Neurotransmitterwirkungen zurückzuführen. Glutamat und Aspartat wirken als erregende Neurotransmitter, während Gamma-Aminobuttersäure (GABA) als hemmende Signalsubstanz eine entscheidende Rolle spielt. Neurotransmitter-Synthesestörungen und ein gesteigerter Abbau oder eine Rezeptor-Blockade von GABA-Rezeptoren können Anfälle auslösen. Pathologische Veränderungen an spannungsabhängigen Ionenkanälen (Kalium, Natrium, Calcium) beeinflussen ebenfalls die neuronale Erregbarkeit.
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Paroxysmale Depolarisationsshift (PDS)
Der PDS ist als gemeinsamer Nenner der fokalen Epileptogenese anzusehen. Elektrophysiologisch handelt es sich um eine Serie hochfrequenter Aktionspotenziale, die durch eine Hyperpolarisation beendet wird. Auf zellulärer Ebene korreliert der PDS mit interiktalen eleptiformen Signalen (Spikes) im EEG. Während eines epileptischen Anfalls wird der PDS in eine anhaltende Depolarisation der Zellen überführt.
Klinische Manifestationen
Die Symptome der unterschiedlichen Epilepsieformen variieren stark und richten sich nach der Lokalisation und dem Ausmaß der neuronalen Fehlerregung sowie nach der Art des Anfallgeschehens. Mögliche Symptome sind Parästhesien auf der Haut, orale Automatismen, visuelle Halluzinationen oder komplexe Anfallsbewegungen. Die ILAE unterscheidet zwischen Anfällen mit fokaler, generalisierter oder unbekannter Ausbreitung, die in Formen mit motorischen und nicht-motorischen Bewegungsstörungen eingeteilt werden. Bei fokal beginnenden Anfällen wird zusätzlich unterschieden, ob der Patient bei Bewusstsein ist oder nicht.
Anfälle mit fokalem Beginn
Epileptische Anfälle mit fokalem Beginn haben ihren Ursprung in einem begrenzten Neuronensystem innerhalb einer Hemisphäre. Sie werden entsprechend der motorischen Initialsymptomatik klassifiziert und in Anfälle mit und ohne Bewusstseinsstörung eingeordnet.
Fokal beginnende Anfälle mit motorischer Initialsymptomatik
Ein Beginn mit motorischen Störungen kann gekennzeichnet sein durch Automatismen, atonische Anfälle, klonische Anfälle, epileptische Spasmen, hyperkinetische Anfälle, myoklonische Anfälle oder tonische Anfälle. Diese Anfälle können in einen Status epilepticus (SE) übergehen.
Fokal beginnende Anfälle ohne motorische Initialsymptomatik
Fokale Anfälle ohne initial-motorische Störungen können autonom, mit Arrest-Symptomatik, kognitiv, emotional oder sensorisch sein. Daneben gibt es fokal beginnende und zu bilateral tonisch-klonischen Anfällen übergehende Ereignisse.
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Fokal beginnende Anfälle ohne Bewusstseinseinschränkung
Fokal beginnende Anfälle ohne Bewusstseinseinschränkung können im Verlauf zu einer Bewusstseinsstörung führen oder in generalisierte Anfälle übergehen. Wesentliche Formen sind Fokal beginnende Anfälle mit motorischen Symptomen und Ausbreitungstendenz (Jackson-Anfälle) und Fokal beginnende Anfälle mit motorischen Symptomen ohne Ausbreitungstendenz.
Generalisierte Anfälle
Generalisierte Anfälle sind sehr komplex und gehen in der Regel mit starken Bewusstseinseinschränkungen einher. Im Gegensatz zu fokalen Anfällen breiten sich diese auf beiden Gehirnhälften aus. Beispiele sind Absencen, myoklonische Anfälle und tonisch-klonische Anfälle.
Diagnose der Epilepsie
Ausgangspunkt für die Diagnose einer manifesten Epilepsie ist das Auftreten mindestens eines spontanen Anfalls, der nicht durch eine unmittelbar vorangegangene erkennbare äußere Ursache ausgelöst wurde. Die Anamneseerhebung umfasst Fragen zu familiärer Häufung, bestehenden und vorangegangenen Erkrankungen sowie zur Art der Anfälle. Zur Diagnose möglicher neurologischer Grunderkrankungen wird eine individuelle Untersuchung verschiedener Nervenfunktionen durchgeführt. Mithilfe der EEG lassen sich die Hirnströme des Patienten messen und eine Epilepsieveranlagung bzw. -erkrankung ableiten. Bildgebende Verfahren wie MRT oder CT können strukturelle Ursachen identifizieren.
Behandlung der Epilepsie
Die Behandlung basiert nahezu immer auf einer medikamentösen Therapie, ggf. begleitet von nicht pharmakologischen Maßnahmen wie ketogener Diät und Psychotherapie. Ziel der Therapie ist die Anfallsfreiheit bei möglichst geringen Nebenwirkungen.
Medikamentöse Therapie (Antikonvulsiva)
Antikonvulsiva sind Medikamente, die zur Therapie von verschiedenen Epilepsie-Arten angewendet werden. Sie heben die Krampfschwelle an und unterdrücken somit zu einem gewissen Anteil Krampfanfälle. Das genaue Wirkprinzip der einzelnen Wirkstoffe ist unterschiedlich und für manche Stoffe noch nicht klar. Antikonvulsiva wirken auf die Konzentrationen von Botenstoffen (Neurotransmittern) im Gehirn wie beispielsweise die Gamma-Amino-Buttersäure. Diese hemmt die Erregbarkeit und die Fähigkeit der Nerven, Reize weiterzuleiten.
Die Wahl des Antiepileptikums hängt von der Anfallsform, dem Epilepsie-Syndrom, Begleiterkrankungen und der Verträglichkeit ab. Einige Wirkstoffe werden in Notfallsituationen direkt in die Vene verabreicht. Die Therapiedauer ist individuell unterschiedlich und wird erst nach längerer Anfallsfreiheit (2-5 Jahre) ausschleichend abgesetzt. Regelmäßige Plasmaspiegel-Kontrollen sind bei einigen Medikamenten erforderlich.
Mögliche Nebenwirkungen von Antikonvulsiva
Antikonvulsiva sind mit zahlreichen Nebenwirkungen assoziiert, darunter Müdigkeit, Gangunsicherheit, Schwindel, Konzentrationsstörungen und Veränderungen von Blutwerten. Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind ebenfalls möglich.
Antikonvulsiva und Schwangerschaft
Antikonvulsiva sollten während einer Schwangerschaft möglichst vermieden werden, da einige Wirkstoffe die Verfügbarkeit von Folsäure verändern und das Risiko für kindliche Fehlbildungen erhöhen können.
Nicht-medikamentöse Therapien
Ketogene Diät
Die ketogene Diät ist eine fettreiche, kohlenhydratarme und proteinmodifizierte Diät, die zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt wird, insbesondere bei Kindern, deren Anfälle nicht ausreichend auf Medikamente ansprechen. Die Diät zielt darauf ab, den Körper in einen Zustand der Ketose zu versetzen, in dem er Fett anstelle von Glukose als Hauptenergiequelle nutzt. Die dabei entstehenden Ketonkörper können eine anfallsunterdrückende Wirkung haben.
Vagusnervstimulation (VNS)
Die Vagusnervstimulation ist eine weitere nicht-medikamentöse Therapieoption für Patienten mit therapieresistenter Epilepsie. Dabei wird ein kleines Gerät unter die Haut im Brustbereich implantiert, das elektrische Impulse an den Vagusnerv im Hals sendet. Diese Impulse können dazu beitragen, die Anfallshäufigkeit zu reduzieren.
Tiefe Hirnstimulation (THS)
Die tiefe Hirnstimulation ist ein neurochirurgisches Verfahren, bei dem Elektroden in bestimmte Hirnregionen implantiert werden, um die neuronale Aktivität zu modulieren. THS kann bei Patienten mit fokalen Epilepsien eingesetzt werden, die nicht für eine Resektionsoperation geeignet sind.
Resektive Chirurgie
Bei einer fokalen Epilepsie, die nicht oder nur unzureichend auf eine medikamentöse Therapie anspricht, kann die auslösende Hirnregion auch vollständig oder teilweise operativ entfernt werden (resektive Verfahren). Eine sorgfältige Lokalisation der betroffenen Region mittels EEG ist notwendig. Eine Anfallsfreiheit ist allerdings nur möglich, wenn die Funktion des Areals eine vollständige Entfernung des betroffenen Gehirngewebes erlaubt.
Mikronährstoffe bei Epilepsie
Bei Epilepsiepatienten ist ein Mangel an Mikronährstoffen sehr häufig, der durch Epilepsiemedikamente verstärkt werden kann. Ein Mangel an Mikronährstoffen kann wiederum die Entstehung von Epilepsieanfällen fördern.
Vitamin D
Vitamin D3 hat eine wichtige Bedeutung im Hirnstoffwechsel und beeinflusst verschiedene Hirnfunktionen. Bereits vor Beginn einer epileptischen Behandlung sind die Vitamin-D3-Spiegel bei den Patienten niedriger als bei gesunden Kontrollpersonen. Durch die Einnahme von anfallssuppressiven Medikamenten (ASMs) können erhebliche Vitamin-D3-Defizite auftreten.
Oxidativer Stress und Antioxidantien
Epilepsie ist durch eine neuronale Übererregbarkeit charakterisiert, was einen vermehrten Energieverbrauch der Nervenzellen bewirkt. Dies führt zu einem erhöhten oxidativen Stress als Folge der Erkrankung. Bei Epilepsiepatienten bestehen also eine erhöhte Bildung von ROS und eine ausgeprägte antioxidative Imbalance. Die Antiepileptika der älteren Generation rufen oxidativen Stress hervor. Antioxidantien wie Vitamin C und Vitamin E könnten bei der antiepileptischen Therapie eine Rolle spielen.
B-Vitamine
ASMs können verschiedene Mängel im Bereich der B-Vitamine auslösen. Eine höhere Aufnahme von Vitamin B1 war mit einem niedrigeren Epilepsierisiko assoziiert. Über die Hälfte der mit ASMs behandelten Patienten zeigten Störungen in der Folsäureversorgung. Die Einnahme von ASMs vermag auch eine Hyperhomocysteinämie auszulösen, so dass sich bei Epilepsiepatienten auf jeden Fall die Kontrolle des Homocysteinspiegels empfiehlt. Viele Patienten mit Epilepsie haben auch einen Vitamin-B6-Mangel.
Magnesium und Zink
Ein schwerer Magnesiummangel kann Krampfanfälle auslösen. Zink ist für die Funktionsfähigkeit verschiedener Neurotransmittersysteme erforderlich. Sowohl niedrige wie auch hohe Zink-Konzentrationen im Gehirn können das Epilepsierisiko erhöhen.
Status epilepticus (SE)
Obwohl die meisten epileptischen Anfälle selbstlimitierend sind und nur wenige Sekunden oder Minuten dauern, können sie in manchen Fällen länger anhalten und in einen Status epilepticus (SE) übergehen. Ein SE ist klinisch definiert als ein epileptischer Anfall, der länger als fünf Minuten andauert, oder als eine Serie von Anfällen ohne zwischenzeitliche vollständige Erholung. Ein SE ist ein häufiger neurologischer Notfall und kann zu dauerhaften Hirnschäden und verschiedenen systemischen Komplikationen führen.
Behandlung des Status epilepticus
Benzodiazepine (BZDs) werden aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit und des schnellen Wirkungseintritts seit Jahrzehnten in der First-Line-Therapie bei Krampfanfällen eingesetzt. Im weiteren Verlauf des Statuts epilepticus kommt es durch verschiedene zelluläre Prozesse zu einer vermehrten Glutamat-induzierten Erregung. Glutamatrezeptor(NMDA)-Antagonisten wie Ketamin können daher in refraktären Stadien hilfreich sein.
Aus der Gruppe der Benzodiazepine werden in der Tiermedizin hauptsächlich Midazolam (MDZ) und Diazepam (DZP) zur Therapie des SE eingesetzt, wobei nur DZP derzeit für Kleintiere zugelassen ist. MDZ kann in einer Dosis von 0,2-0,5 mg/kg i. v., i. m. oder i. n. (intranasal) gegeben werden. DZP lässt sich als Bolus oder Dosis von 0,5-1 mg/kg i. v. oder rektal verabreichen.
Die i. m. Gabe von MDZ kann genauso effektiv sein wie die i. v. Gabe, da keine Zeitverzögerung durch das Legen eines Venenkatheders entsteht. Die maximale Serumkonzentration ist nach 10-15 min erreicht. In neueren Studien zeigte sich i. n. MDZ nicht nur gegenüber rektaler DZP-Gabe, sondern auch gegenüber i. v. MDZ überlegen, besonders wenn die Zeit eingerechnet wird, die man benötigt, um einen Venenkatheder zu legen.
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