Levodopa in der Parkinson-Therapie: Erfahrungen, Studien und Perspektiven

Levodopa, oft als L-Dopa abgekürzt, ist ein Eckpfeiler in der Behandlung der Parkinson-Krankheit. Seit seiner Einführung in den 1960er Jahren hat es die Lebensqualität vieler Patienten erheblich verbessert. Dieser Artikel beleuchtet die Erfahrungen mit Levodopa, die neuesten Forschungsergebnisse, insbesondere die LEAP-Studie, und gibt einen umfassenden Überblick über die Anwendung, Wirkung und mögliche Nebenwirkungen dieses Medikaments.

Parkinson-Krankheit und Dopaminmangel

Im Gehirn produzieren bestimmte Neuronen Dopamin, einen Neurotransmitter, der für die Steuerung von Bewegungsabläufen unerlässlich ist. Bei der Parkinson-Krankheit degenerieren diese Dopamin-produzierenden Neuronen im Mittelhirn, was zu einem Dopaminmangel führt. Erste motorische Symptome treten auf, wenn etwa die Hälfte dieser dopaminergen Neuronen abgestorben sind.

Die Parkinson-Krankheit ist durch eine Trias von Symptomen gekennzeichnet:

• Tremor: Unwillkürliches Zittern, oft in Ruhe.
• Rigor: Muskelsteifheit.
• Bradykinese/Hypokinese: Bewegungsverlangsamung oder -armut.

Zusätzlich zu diesen motorischen Symptomen können auch nicht-motorische Beschwerden auftreten, wie z. B. Verlust des Geruchssinns, Depressionen, Schlafstörungen und Schmerzen.

Levodopa: Ein Game-Changer in der Parkinson-Therapie

Levodopa verbessert Parkinson-Symptome wie den typischen Tremor. Die Behandlung mit Levodopa (L-Dopa) oder die direkt wirkenden Dopamin-Rezeptoragonisten gelten als wirksamste medikamentöse Standardtherapie der Parkinson-Erkrankung. Levodopa ist eine Vorstufe von Dopamin, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden und im Gehirn in Dopamin umgewandelt werden kann. Dadurch kann der Dopaminmangel ausgeglichen und die Symptome gelindert werden.

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Wirkmechanismus von Levodopa

Da das fehlende Dopamin nicht direkt als Tablette oder Spritze über den Blutkreislauf zugeführt werden kann, wird Levodopa als Vorstufe von Dopamin verabreicht. Erst im Gehirn wird es in Dopamin umgewandelt. Als Dopaminvorstufe wird L-Dopa als sogenanntes „Prodrug“ erst im Gehirn zum fehlenden Botenstoff Dopamin umgewandelt, hat aber nur eine kurze Wirkdauer und muss daher mehrmals am Tag eingenommen werden. Um zu verhindern, dass es bereits vor dem Überwinden der Blut-Hirn-Schranke in Dopamin umgewandelt wird, kommen zusätzlich Wirkstoffe wie Carbidopa und Benserazid zum Einsatz. Dabei handelt es sich um Decarboxylase-Hemmer, welche die Umwandlung von Levodopa im Blutkreislauf hemmen, da sie die entsprechenden Enzyme blockieren, welche für die Umwandlung benötigt werden. So wird sichergestellt, dass das L-Dopa das Gehirn erreicht. Dort wird die Umwandlung dann nicht mehr blockiert, da weder Carbidopa noch Benserazid die Blut-Hirn-Schranke passieren können.

L-Dopa gelangt über den oberen Abschnitt des Dünndarms ins Blut, wobei der Spiegel nach etwa einer Stunde am höchsten ist, sofern das Medikament auf leeren Magen (nüchtern) eingenommen wurde.

Kombinationstherapie mit COMT-Hemmern

Außerdem werden L-Dopa-Präparate teilweise mit einem COMT-Hemmer wie Entacapon kombiniert, welches den Abbau des Dopamins hemmt, um die Wirkdauer des Medikaments zu verlängern.

Vorteile von Levodopa

• Wirksamkeit: Levodopa lindert vor allem zwei der drei sogenannten Parkinson-Trias, nämlich die Bewegungsverlangsamung (Bradykinese) und die Muskelsteifheit (Rigor). Zumindest zu Therapiebeginn ist die Behandlung mit L-Dopa sehr wirksam, die Symptome verbessern sich deutlich.
• Kostengünstig: Levodopa ist kostengünstig und sehr wirksam.
• Schneller Wirkungseintritt: Ist die optimale Einstellung erfolgt, so können die Medikamente ihre Wirkung bereits nach 30 bis 60 Minuten entfalten und entsprechende Symptome lindern. Wasserlösliche Tabletten beschleunigen den Wirkungseintritt (z. B. zur Unterbrechung akuter Phasen schlechter Beweglichkeit, die in Schüben auftreten können), während Retard- oder Depot-Tabletten ihn verzögern, was insbesondere für die Medikation während der Nacht wichtig ist.

Herausforderungen und Nebenwirkungen

Obwohl es besser verträglich ist als etwa Dopaminagonisten und zudem als das wirksamste Medikament bei Morbus Parkinson gilt, kommt es durch die verhältnismäßig schnell ansteigende notwendige Dosierung auch häufiger zu Spätkomplikationen wie Wirkungsschwankungen. Zusätzlich zum schnellen Dopaminabbau gewöhnt sich das Gehirn nämlich auch an den Wirkstoff, wodurch die notwendige Dosis weiter ansteigt und mit ihr auch das Risiko für Nebenwirkungen. So kann es sogar dazu kommen, dass aufgrund der Nebenwirkungen weitere Medikamente zur Linderung ebendieser eingenommen werden müssen.

• Wirkungsschwankungen (Fluktuationen): Im Verlauf kann es jedoch nach jahrelanger Einnahme (3 bis 8 Jahre, meistens nach 5 Jahren) zu Schwankungen in der Wirksamkeit bzw. Spätkomplikationen kommen. Das Gehirn ist mit den Jahren immer weniger dazu fähig, das aus der Vorstufe L-Dopa gewonnene Dopamin zu speichern. Es kann das Dopamin also nicht nach und nach bedarfsgerecht verbrauchen. Gleichzeitig wird der Dopaminmangel immer größer, da die dopaminproduzierenden Zellen in der schwarzen Substanz weiter absterben und eine immer höhere Dosierung erforderlich machen, während das Gehirn aber zunehmend empfindlicher auf das medikamentös zugeführte Dopamin reagiert. Dies führt zu den bereits erwähnten Fluktuationen, sogenannten „On“- und „Off“-Phasen. Kurz nach der Einnahme des Medikaments sind die Betroffenen wieder sehr beweglich, vielleicht sogar überbeweglich (On), doch die Wirkung lässt schnell nach und die Patientinnen und Patienten werden wieder unbeweglich und starr (Off). Ohne eine Anpassung der Medikation und Dosierung verkürzen sich die Abstände zwischen diesen Phasen immer mehr. Übrigens: Auch in Off-Phasen kann es zu Überbewegungen kommen.
• Dyskinesien: Parkinson-Patientinnen und -Patienten, die über längere Zeiträume mit Levodopa behandelt werden, können Dyskinesien entwickeln. Dies ist eine sehr unangenehme Nebenwirkung, die starke Störungen im Bewegunsablauf verursacht. Diese unwillkürlichen Bewegungen treten bei ca. 90 Prozent der betroffenen Personen nach langjähriger Behandlung auf - häufig, wenn nach einer Levodopa-Gabe die Konzentrationen im Blut am höchsten sind. Bisher ist noch nicht abschließend geklärt, wie sich diese Nebenwirkungen ausbilden könnten.
• Weitere Nebenwirkungen: Zwar ist Levodopa in der Regel gut verträglich und die Nebenwirkungen können durch eine schrittweise Anpassung an die Bedürfnisse der Patientinnen und Patienten meist lange vermieden oder gelindert werden. Früher oder später sind Wirkungsschwankungen und eine erhöhte Dosis jedoch sehr wahrscheinlich. Und mit erhöhter Dosis nehmen häufig auch die Nebenwirkungen zu, zum Beispiel Magen-Darm-Beschwerden, starkes Herzklopfen oder ein plötzlicher Blutdruckabfall, sowie ausgeprägte Tagesmüdigkeit, Verhaltensänderungen oder medikamenteninduzierte Psychosen. Oft werden dann zusätzliche Medikamente gegen die Nebenwirkungen eingenommen. Psychosen & Halluzinationen.
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten: Es gibt unzählige Wechselwirkungen zwischen Medikamenten. L-Dopa-haltige Medikamente und Dopaminagonisten ersetzen fehlendes Dopamin im Gehirn. Die Wirkung entfaltet sich über die Aktivierung intakter dopaminerger Nervenzellen durch Stimulation von Dopamin-Rezeptoren (Bindungsstellen an der Oberfläche der Zellen). Es verbieten sich bei der Parkinson-Krankheit Medikamente, welche diese Dopaminbindungsstellen im Gehirn besetzen und dadurch die Aufnahme von Dopamin einschränken oder verhindern. Bei diesen Mitteln handelt es sich in erster Linie um Medikamente gegen seelische und psychische Erkrankungen, sogenannte Neuroleptika. L-Dopa/Benserazid-haltige Präparate: Benserazid kann als Nebenwirkung Durchfall auslösen. Die Kombination mit anderen Durchfall-auslösenden Arzneistoffen, wie z. B. den COMT-Hemmern Entacapon oder Tolcapon, sollte deshalb überwacht werden. Unter der Kombination von L-Dopa und COMT-Hemmern (z. B. Entacapon, Tolcapon) mit Eisenpräparaten ist eine Wirkungsabschwächung durch Chelatbildung (unlösliche Verbindungen) möglich. Eisenpräparate sollten deshalb immer im Abstand von 2 Stunden nach der L-Dopa- bzw. Nicht-selektive, irreversible MAO-Hemmer wie Tranylcypromin: Blutdruck-Krise, zusammen mit Brustschmerzen, Atemnot und Sehstörungen oder anderen neurologischen Ausfällen (hypertensive Krise). Trizyklische Antidepressiva (z. B. Blutdrucksenker (z. B.
• Kontraindikationen: Es gibt zahlreiche Kontraindikationen, die den Einsatz von Levodopa unmöglich machen. Diese hängen stark davon ab, ob es sich um eine L-Dopa/Carbidopa-Kombination, L-Dopa/Benserazid-Kombination oder L-Dopa/Carbidiopa/Entacapon-Kombination handelt. Die entsprechende Verordnung von Levodopa erfolgt deshalb stets in enger Absprache mit den behandelnden Ärzten.

Die LEAP-Studie: Neue Erkenntnisse zur frühzeitigen Levodopa-Therapie

In der Vergangenheit wurde oft berichtet, dass die Behandlung mit der Substanz schädlich für die Neuronen sein könnte, weil diese verstärkt zur Bildung von Sauerstoffradikalen führt. Ein Team von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern an der Technischen Universität Braunschweig in Kooperation mit dem Labor von Prof. Marcel Leist an der Universität Konstanz konnte jetzt zeigen, dass es sich in fast allen dieser Studien um Artefakte durch zu viel Sauerstoff in den Zellkultur-Experimenten handelte. Vielmehr konnte der Einfluss von Levodopa erstmalig ohne störende Sauerstoffradikale untersucht und auch Effekt des Medikaments auf den Stoffwechsel der Neurone und deren Mitochondrien bestimmt werden. Es sieht so aus, als wenn Levodopa die Energieversorgung der Neurone stört und dies auch die Ursache für Levodopa-Nebenwirkungen sein könnte.

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Die Ergebnisse der aktuell im New England Journal of Medicine publizierten Studie „Delayed-start Trial Levodopa in Early Parkinson’s Disease“ (LEAP) belegen, dass die L-Dopa-Einnahme über zwei Jahre keine negativen Effekte hat.

Die LEAP-Studie untersuchte, ob eine frühzeitige Behandlung mit Levodopa eine vorteilhafte krankheitsmodifizierende Wirkung auf Parkinson-Symptome und die funktionelle Gesundheit hat. In dieser randomisierten, plazebokontrollierten, multizentrischen Doppelblindstudie mit frühem bzw. verzögertem Beginn von Levodopa bei Parkinson-Krankheit wurden zur Differenzierung zwischen den direkten symptomatischen Effekten und möglichen krankheitsmodifizierenden Effekten von Levodopa insgesamt 445 Patienten mit Parkinson im Frühstadium eingeschlossen, deren Krankheitsschweregrad die Einleitung einer Medikation noch nicht zwingend erforderlich machte. Sie wurden randomisiert auf eine 40-wöchige Behandlung mit Levodopa/Carbidopa 100/25 mg dreimal täglich, einschließlich einer Dosissteigerung von zwei Wochen, oder auf eine 40-wöchige Plazebo-Therapie (dreimal täglich). In den Wochen 40-80 erhielten dann alle Patienten Levodopa/Carbidopa 100/25 mg TID. Primärer Endpunkt war der Unterschied in der Gesamtpunktzahl der „Unified Parkinson Disease Rating Scale“ (UPDRS) zwischen den Gruppen mit frühem und verzögertem Start am Studienende nach 80 Wochen. Sekundäre Endpunkte waren u.a. die Progressionsrate, der „AMC Linear Disability Score“, die vom Patienten beurteilte Lebensqualität mit dem Parkinson-Fragebogen-39, die Lebensqualität (EQ-5D), Nebenwirkungen und die Arbeitsfähigkeit.

Im Ergebnis zeigte sich nach fast zwei Jahren zwischen beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied im Krankheitsschweregrad (UPDRS, motorische Funktionen, geistige Leistungsfähigkeit, Alltagsaktivität). Es traten keine vermehrten Dyskinesien oder motorischen Einschränkungen auf. Die Frühstartergruppe war leicht im Vorteil, was die Wirkung von Levodopa auf die Symptome der Krankheit betrifft.

„Die frühzeitige Therapie mit L-Dopa war in dieser randomisierten Studie nicht mit zusätzlichen Risiken behaftet“, kommentiert Senior-Prof. Dr. Dr. h.c. Günther Deuschl, Parkinson-Experte vom Universitätsklinikum Schleswig-Holstein in Kiel, Mitautor der Studie. „Befürchtungen toxischer Effekte wurden damit nicht bestätigt. Die klinische Bedeutung der Daten ist enorm, weil damit die Toxizitätsdiskussion um diese Substanz so gut wie beendet ist. Dass womöglich im weiteren Verlauf Fluktuationen und Dyskinesien früher auftreten, lässt sich durch die Studie allerdings nicht ausschließen. Der Verlust an Lebensqualität in den ersten Jahren der Erkrankung kann aber durch Levodopa am besten behandelt werden.“

Implikationen der LEAP-Studie

Die LEAP-Studie hat Zweifel ausgeräumt und gezeigt, dass eine bewährte Therapie langfristig sicher ist. Die Auswirkungen dieser neuen Erkenntnis einer niederländischen Studie wird die Parkinson-Therapie weltweit verändern! Was die langfristige Wirkung und Nebenwirkungen betrifft, hat es keine negativen Folgen, wenn Levodopa bereits zu Beginn der Krankheit eingenommen wird. Im Gegenteil, je früher das Medikament eingenommen wird, desto eher kann die Krankheit behandelt und die Lebensqualität während des frühen Stadiums der Krankheit verbessert werden.

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Individuelle Therapieansätze und Patientenperspektiven

Trotz der positiven Ergebnisse der LEAP-Studie und der Wirksamkeit von Levodopa bleibt die Behandlung der Parkinson-Krankheit eine individuelle Herausforderung. Die Entscheidung für oder gegen eine frühzeitige Levodopa-Therapie sollte in enger Absprache zwischen Arzt und Patient getroffen werden, unter Berücksichtigung des Schweregrads der Symptome, des Alters des Patienten, möglicher Begleiterkrankungen und der individuellen Präferenzen.

Der Stellenwert der Selbsthilfe

Ich fand es für mich mit der Zeit wichtig, mich nicht immer zu fragen ,Warum ich?‘, sondern das Schöne am Leben wieder im Kleinen zu entdecken, mir eine Aufgabe zu suchen und meine Aktivitäten immer wieder an meine Möglichkeiten anzupassen.

Es ist ganz wichtig, dass man einen Neurologen hat, der einfühlsam und kompetent ist. Wichtig finde ich es auch, sich einer Selbsthilfegruppe anzuschließen, die aber darin konsequent ist, keine Gelder aus der Pharmaindustrie anzunehmen.

Weitere Therapieoptionen

Neben der medikamentösen Behandlung mit Levodopa gibt es weitere Therapieoptionen, die zur Linderung der Symptome und Verbesserung der Lebensqualität beitragen können:

• Tiefe Hirnstimulation (THS): Bei der THS werden Elektroden in bestimmte Hirnareale implantiert, die für die Steuerung von Bewegungen verantwortlich sind. Die Elektroden geben elektrische Impulse ab, die die Hirnaktivität modulieren und die Symptome reduzieren können.
• Pumpentherapie: Bei der Pumpentherapie wird Levodopa kontinuierlich über eine Pumpe in den Körper infundiert. Dies kann helfen, Wirkungsschwankungen zu reduzieren und eine stabilere Symptomkontrolle zu erreichen.
• Nicht-medikamentöse Therapien: Krankengymnastik, Ergotherapie, Logopädie und psychologische Betreuung können ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit spielen.

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