Einführung
Die Funktionsweise der meisten Synapsen basiert auf der biochemischen Signalübertragung mittels Neurotransmittern. Diese Neurotransmitter werden präsynaptisch ausgeschüttet und docken postsynaptisch an spezifische Rezeptoren anderer Neuronen an, wo sie erregend oder hemmend wirken. Jeder Neurotransmitter definiert ein System - eine spezifische Maschinerie, die für Synthese, Ausschüttung, Wirkung, Wiederaufnahme und Abbau des Transmitters zuständig ist. In diesem Artikel wird die Funktion der GABA-Rezeptor-Synapse detailliert erläutert, wobei auf die verschiedenen Aspekte und ihre Bedeutung für das zentrale Nervensystem eingegangen wird.
Neurotransmitter und ihre Rezeptoren
Neurotransmitter wandern in der Regel von der Synapse des sendenden Neurons über einen synaptischen Spalt zu einer postsynaptischen Membran, die auf Axon, Dendriten oder Zellkörper einer weiteren empfangenden Nervenzelle sitzen kann. Sie werden auf der Ausgangsseite, also in der Synapse, auf Vorrat gebildet und in kleinen Bläschen, den Vesikeln, gespeichert. Läuft ein Aktionspotenzial ein, entleeren sich die Vesikel in den synaptischen Spalt. An der postsynaptischen Membran passen die Transmittermoleküle zu bestimmten Rezeptor-Proteinen wie der Schlüssel ins Schloss. Dort können sie erregend oder hemmend wirken - das hängt jeweils vom Transmitter selbst und in vielen Fällen auch vom speziellen Rezeptortyp ab. Auf jeden Fall entsteht ein Input, den das postsynaptische Neuron zusammen mit den von anderswo einlaufenden Signalen weiterverarbeiten kann. Nach der Signalübertragung heißt es aufräumen: Damit die Synapse wieder neu funktionsfähig wird, müssen die Transmittermoleküle aus dem Spalt verschwinden. Zumindest bei denjenigen Substanzen, die für schnelle Kommunikation zuständig sind, hilft die präsynaptische Membran mit: Transportproteine sorgen für die Wiederaufnahme des Transmitters im Neuron. Dort wird er entweder wiederverwertet oder abgebaut. Jeder Transmitter braucht also eine speziell auf ihn abgestimmte Maschinerie, damit Synthese, Freisetzung, Wirkung und Wiederaufnahme reibungslos funktionieren.
Jeder Neurotransmitter hat seine eigenen, spezifischen Rezeptoren - und in der Regel viele verschiedene davon, die sogenannten Subtypen. Unterscheiden lassen sie sich in Laboruntersuchungen beispielsweise dadurch, wie sie auf andere chemische Verbindungen reagieren. So gibt es bei den Glutamatrezeptoren drei Subtypen. Einer davon lässt sich außer durch Glutamat auch durch eine als „AMPA“ bezeichnete Substanz aktivieren, ein anderer durch die Aminosäure NMDA und der dritte durch die so genannte Kainsäure. Solche Verbindungen, auf welche die Rezeptorsubtypen ansprechen, heißen auch Agonisten. Im Gegensatz dazu stehen die Antagonisten, die einen Rezeptor blockieren statt aktivieren. Unterscheiden lassen sich Rezeptoren auch noch durch ihren Wirkmechanismus. Alle Glutamatrezeptoren etwa, ob nun AMPA-, NMDA- und Kainat-Rezeptor, öffnen bei Aktivierung direkt einen Ionenkanal in der postsynaptischen Membran (ionotrope Rezeptoren).
Die Rolle von GABA im zentralen Nervensystem
Glyzin und GABA sind die beiden wichtigsten hemmenden Botenstoffe im zentralen Nervensystem. Die Aminosäure Glyzin ist neben der γ-Aminobuttersäure (GABA) im zentralen Nervensystem der wichtigste hemmende Botenstoff (Neurotransmitter). Glyzin und GABA werden in den Nervenendigungen in kleinen Membranbläschen, den sog. synaptischen Vesikeln, gespeichert. Bei Erregung der Nervenzelle verschmelzen diese Vesikel mit der Zellmembran und schütten so ihren Inhalt auf die Zielneurone aus. Hier binden beide Neurotransmitter an spezifische Rezeptoren und bewirken so eine Hemmung (Inhibition) dieser Zellen.
GABA (Gamma-Aminobuttersäure) ist einer der wichtigsten Neurotransmitter im zentralen Nervensystem. Im Gegensatz zu anregenden Botenstoffen wirkt GABA hemmend und beruhigend auf die Nervenzellen. Rund 60-75% aller Synapsen im Gehirn nutzen GABA als Neurotransmitter - eine beeindruckende Zahl, die zeigt, wie allgegenwärtig seine Rolle ist.
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Gamma-Aminobuttersäure (GABA) ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter des Zentralnervensystems. Nach Glutamat, dem wichtigsten exzitatorischen Neurotransmitter, ist die GABA-Konzentration im ZNS am höchsten. Paradoxerweise werden beide, GABA und Glutamat, aus derselben Aminosäurevorstufe gebildet. Glutamin wird durch Glutamat-Synthase zu Glutamat oxidiert, das in GABA-ergen Neuronen durch GAD (Glutamat-Decarboxylase; GAD: Kofaktor Vitamin B6) zu GABA umgewandelt wird. Bereits 1960 wurde die herausragende Bedeutung von GABA als inhibitorischer Neurotransmitter erkannt. Es wirkt bei zahlreichen neuronalen Vorgängen im ZNS modulierend mit, meistens unmittelbar antagonistisch gegenüber dem exzitatorischen Glutamat. 40% aller neuronalen Synapsen sind GABAerg. Die Mehrzahl dieser GABA-Neurone sind sog. „Interneurone“, die die Aktivität anderer Neurone kontrollieren. Daneben existieren jedoch auch effektorische, in die Peripherie projizierende GABAerge Neurone. GABA wirkt über interneuronale Synapsen in erster Linie durch Hemmung der präsynaptischen Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter.
GABA und Schlaf
Dass guter Schlaf und GABA zusammenhängen, ist wissenschaftlich gut belegt. GABA wirkt gewissermaßen als natürlicher Schlafhelfer im Gehirn: Es fördert das Abschalten am Abend und trägt zu tiefem, erholsamem Schlaf bei. Studien zeigen zum Beispiel, dass Menschen mit Schlafstörungen häufig verringerte GABA-Spiegel im Gehirn aufweisen. Umgekehrt führt eine erhöhte GABA-Aktivität dazu, dass wir schneller einschlafen und länger durchschlafen können. Medikamente wie gängige Schlaf- oder Beruhigungsmittel machen sich genau dies zunutze, indem sie die GABA-Wirkung verstärken. Sie docken an GABAA-Rezeptoren an und verstärken die hemmenden Signale - das Ergebnis: weniger Stress und innere Unruhe, verkürzte Einschlafzeit und höhere Schlafkontinuität.
GABA und Stress
GABA wirkt angstlösend und entspannend, indem es überaktive Hirnareale beruhigt. Es reguliert unter anderem Stress- und Angstgefühle, beeinflusst unseren Schlaf-Wach-Rhythmus und sogar Funktionen wie Gedächtnis und Schmerzempfinden. Interessanterweise ist GABA direkt an der Stressachse beteiligt - in der Amygdala (dem „Angstzentrum“ im Gehirn) wirkt GABA hemmend und bremst so übermäßige Stress- und Angstantworten.
GABA und seine vielfältigen Wirkungen
GABA wirkt anxiolytisch, analgetisch, relaxierend, antikonvulsiv und blutdruckstabilisierend. Außerdem besitzt GABA eine noch über Serotonin und Melatonin hinausreichende schlaffördernde Wirkung. Komplikationen des GABA-Mangels sind Heißhunger auf Zucker/Süßigkeiten, Parästhesien, Muskelverspannungen, Ohrgeräusche (Tinnitus), veränderte Geruchsempfindungen, nächtliches Schwitzen, Hyperventilation, Tachykardien, Gedächtniseinbußen, Impulsivität, Ungeduld, Ängste.
GABA-Rezeptoren: Typen und Funktionen
GABA-Rezeptoren sind Transmembranproteine in Nervenzellen, die spezifisch den Neurotransmitter γ-Aminobuttersäure (GABA) binden. Es gibt ionotrope und metabotrope GABA-Rezeptoren.
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GABAA-Rezeptoren
GABAA-Rezeptoren sind ligandenaktivierte Ionenkanäle, welche für Chlorid- und Bikarbonationen durchlässig sind. Es handelt sich um Heteropentamere, das heißt, sie sind aus fünf verschiedenen Untereinheiten aufgebaut (von griechisch penta-, „fünf …“, hétero, „verschieden“ und méros, „Teil“). Es gibt sieben Klassen homologer Untereinheiten. Die meisten GABAA-Rezeptoren im Gehirn sind aus zwei α-, zwei β- und einer γ-Untereinheiten aufgebaut. Der GABAA-Rezeptor ist sehr weit im Gehirn und Rückenmark verbreitet und der wichtigste inhibitorische Rezeptor im zentralen Nervensystem (ZNS). 30 % der Transmittermenge im ZNS entfallen auf GABA. Besondere Funktion hat er in den Basalganglien und dem Kleinhirn, wo er an der motorischen Kontrolle beteiligt ist. Die Purkinje-Zelle des Kleinhirns ist z. B. GABAerg. Im Thalamus wirkt GABA an der Einleitung und Aufrechterhaltung des Schlafs. Hier ist auch der Hauptangriffsort der pharmakologischen Beeinflussung durch Benzodiazepine und Barbiturate. Im Rückenmark befinden sich GABA-Rezeptoren auf Motorneuronen, und sie sind an der Reflex-Verschaltung ebenso wie der Koordination von Bewegungsabläufen beteiligt.
Bicucullin ist ein Antagonist des GABAA-Rezeptors. Picrotoxin blockiert den Chloridkanal des GABAA-Rezeptors. Neurosteroide sind Abbauprodukte von Androgenen und Progesteronen. Diazepam-binding Inhibitor (DBI) bindet an der Benzodiazepin-Bindestelle und verdrängt dadurch Benzodiazepine von dieser. Das Vorkommen von DBI im Nervensystem zeigt, dass es auch physiologische Agonisten der Benzodiazepin-Bindungsstelle gibt. Einige β-Carboline wirken an der Benzodiazepin-Bindestelle als inverse Agonisten, was bedeutet, dass sie die verschlossene Konformation des Ionenkanals stabilisieren. Es gibt Derivate, die aufmerksamkeitssteigernde bzw. angstauslösende Wirkung zeigen (arousal). Die Allgemeinanästhetika Etomidat und Propofol wirken praktisch ausschließlich über GABAA-Rezeptoren. Sie vermitteln die immobilisierende Wirkung (keine Reaktion auf schmerzhafte Stimuli wie z. B. während eines chirurgischen Eingriffs) über GABAA-Rezeptoren im Rückenmark, die wahrscheinlich aus α3- und α5-, β3- und γ2-Untereinheiten zusammengesetzt sind. Die hypnotische (schlafinduzierende) Wirkung wird unter anderem von α5, β3 und γ2 enthaltenden GABAA-Rezeptoren vermittelt. Die genaue Lokalisation dieser Rezeptoren und anderer Untereinheiten, die Hypnose vermitteln, sind noch unbekannt. Es darf nicht unterschätzt werden, dass die Substanzen, die stimulierend auf den GABAA-Rezeptor wirken, auch potenziell suchtauslösend sind. GABA-Rezeptoren unterliegen der pharmakologischen Toleranz.
GABAC-Rezeptoren
GABAC-Rezeptoren werden nicht durch Bicucullin gehemmt und sind nahezu insensitiv gegen Benzodiazepine, Barbiturate und Neurosteroide. Die Bezeichnung „GABAC-Rezeptor“ wird aber zur Zeit kontrovers diskutiert.
GABAB-Rezeptoren
Der metabotrope GABAB-Rezeptor wird von einem Transmembranprotein mit 7 Transmembrandomänen gebildet und liegt als Dimer vor.
Klinische Relevanz von GABA-Dysfunktion
Störungen der hemmenden Erregungsübertragung konnten bereits mit neurologischen Erkrankungen wie Epilepsie oder Hyperekplexie assoziiert werden. Durch die Analyse gentechnisch veränderter Mäuse wurden nun zwei neue Genorte, das Collybistin- und das Glyzintransporter 2-Gen, als an diesen Krankheiten beteiligt identifiziert. Genetische Untersuchungen an Patienten belegen, dass beide Genorte in der Tat Krankheitsgene beim Menschen darstellen. Aus früheren Studien an Mäusen ist bekannt, dass Störungen der Erregungsübertragung an inhibitorischen Synapsen schwerwiegende Konsequenzen für die Funktion des Nervensystems haben. So führen zum Beispiel Mutationen in den Rezeptorproteinen, die die Hemmung von Zielzellen durch GABA oder Glyzin vermitteln, zu Epilepsie beziehungsweise Hyperekplexie, das heißt zu Erkrankungen, welche auf Übererregbarkeit von Nervenzellen im Gehirn bzw. Rückenmark zurückzuführen sind. Auch die Inaktivierung von Genen für Ankerproteine, welche die Rezeptoren an der Synapse halten, oder für Transporter, die die Neurotransmitter nach erfolgter Signalweiterleitung in die umliegenden Zellen schaffen, verursachen schwere Fehlfunktionen der jeweiligen Synapsen.
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Defekte der inhibitorischen Neurotransmission können Ursache schwerer Erkrankungen bei Tier und Mensch sein. Die Wissenschaftler erwarten, dass die Identifizierung neuer, an der hemmenden Erregungsübertragung beteiligter Gene und Proteine weitere humanrelevante Pathogenesemechanismen aufdecken wird. Deren molekulare Untersuchung ist wichtig, weil sich darüber auch neue Therapieansätze erschließen lassen.
Collybistin und seine Rolle
In Zusammenarbeit mit Arbeitsgruppen in Braunschweig und Göttingen konnten Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Hirnforschung mit Collybistin ein weiteres Protein identifizieren, das für die Funktion von inhibitorischen Synapsen wichtig ist. Collybistin gehört zu einer großen Familie intrazellulärer Signalproteine, den so genannten kleinen GTPasen, die viele zelluläre Prozesse regulieren. Durch die Herstellung von sog. Knockout-Mäusen, in denen das Collybistin-Gen inaktiviert ist, konnten die Forscher zeigen, dass Collybistin für die synaptische Lokalisation von Gephyrin und bestimmten inhibitorischen GABAA-Rezeptorsubtypen in Vorderhirnbereichen wie dem Hippocampus und den Mandelkernen (Amygdala), nicht aber im Rückenmark, wichtig ist. Dies zeigt, dass inhibitorische Rezeptoren über unterschiedliche Regulationsmechanismen an Synapsen verankert werden können. Funktionell wird die Collybistin-Defizienz bei Mäusen an einer Reduktion der hemmenden Erregungsübertragung sichtbar. Auf der Verhaltensebene bewirkt sie neben einer milden Form von Epilepsie auch Störungen im Angst- und Lernverhalten.
Mutationen bzw. Defekte im Collybistin-Gen liegen Formen des Schwachsinns zugrunde, die ähnlich wie bei den Collybistin-defizienten Mäusen u.a.
GlyT2 und Hyperekplexie
Da GlyT2-defiziente Mäuse eine ähnliche Symptomatik wie Hyperekplexie-Patienten (verstärkte Schreckreaktion, spontaner Tremor sowie spastische Muskelkrämpfe) aufweisen, haben die Wissenschaftler um Eulenburg und Betz untersucht, ob Mutationen im GlyT2-Gen auch für die Entstehung humaner Formen der Hyperekplexie verantwortlich sein könnten. In der Tat konnten in mehreren Hyperekplexie-Patienten, bei denen keine Mutationen in Glyzinrezeptor-Genen gefunden wurden, Mutationen im GlyT2-Gen identifiziert werden, die zumindest teilweise zu defekten Transporterproteinen führen. Diese Assoziation von GlyT2-Mutationen mit der humanen Erbkrankheit Hyperekplexie wurde von einer weiteren Arbeitsgruppe bestätigt und erweitert, sodass Mutationen im GlyT2-Gen neben Mutationen in den Glyzinrezeptor-Genen heute zu den häufigsten genetischen Ursachen für Hyperekplexie gezählt werden.
Möglichkeiten zur Beeinflussung des GABA-Stoffwechsels
Es gibt bereits Therapiemethoden, die am GABA-Stoffwechsel ansetzen - aber nicht durch GABA-haltige Ernährung oder mit Nahrungsergänzungsmitteln, sondern in Form von Arzneimitteln.„Medikamente wie Benzodiazepine können die Blut-Hirn-Schranke passieren, binden an die GABA-Rezeptoren und aktivieren diese, sodass das bereits vorhandene GABA im Gehirn besser wirkt“, erklärt Erbguth. Das kann zum Beispiel Angstgefühle reduzieren und schlaffördernd wirken. Einige Epilepsie-Medikamente zielen ebenso auf das GABA-System im Gehirn ab. Sie erhöhen den GABA-Spiegel, normalisieren das Gleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung und können dadurch die für die Krankheit typischen Krampfanfälle verhindern.
Natürliche Wege zur Unterstützung des GABA-Systems
Es gibt zahlreiche natürliche Wege, wie du dein GABA-System positiv beeinflussen kannst. Dein Lebensstil hat direkten Einfluss auf diesen wichtigen Neurotransmitter.
Ernährung
Einige Lebensmittel enthalten von Natur aus GABA oder begünstigen dessen Produktion. Fermentierte Produkte (z.B. Kefir, Kimchi), Sojabohnen, Tomaten und insbesondere gekeimter Vollkornreis sind dafür bekannt, relevante Mengen GABA zu liefern. So wurde in weißem Tee etwa 0,5 g GABA pro kg und in Adzuki-Bohnen sogar über 2 g/kg gemessen.
Entspannung und Stressabbau
Praktiken wie Yoga, Meditation oder Atemübungen können die GABA-Aktivität nachweislich erhöhen. In einer Studie führte bereits eine einzige Yoga-Session bei Probanden zu einem 27% Anstieg der GABA-Konzentration im Gehirn - ein eindrucksvoller Beleg dafür, wie Entspannung direkt biochemisch wirkt. Regelmäßige Meditation oder auch moderater Ausdauersport aktivieren ebenfalls die körpereigenen Entspannungsmechanismen und steigern die Freisetzung von GABA.
Nährstoffe und Supplemente
Zusätzlich kann man dem Körper die Bausteine geben, die er für die GABA-Produktion braucht. Zum Beispiel unterstützen Magnesium und Vitamin B6 die Synthese von GABA (Magnesium wirkt zudem beruhigend auf das Nervensystem). Magnesium bindet etwa an GABA-Rezeptoren und fördert deren Aktivierung, wodurch die Erregbarkeit der Neuronen sinkt. Auch L-Glutamin, eine Aminosäure, die im Gehirn zu GABA umgewandelt werden kann, ist beliebt als abendliches Supplement zur Entspannung. Einige natürliche Pflanzenextrakte - allen voran Baldrianwurzel, Passionsblume und Melisse - fördern ebenfalls den Schlaf, teils indem sie an GABA-Rezeptoren andocken oder GABA indirekt beeinflussen. Diese Heilpflanzen werden seit Jahrhunderten bei Unruhezuständen eingesetzt, und ihre schlaffördernde Wirkung ist gut dokumentiert.