GABA-Synapse: Funktion, Ablauf und Bedeutung

Die Informationsverarbeitung im Gehirn basiert auf komplexen Netzwerken von Nervenzellen, die über Synapsen miteinander kommunizieren. Diese Kommunikation erfolgt hauptsächlich durch chemische Signalübertragung mittels Neurotransmittern. Einer der wichtigsten Neurotransmitter in diesem Prozess ist Gamma-Aminobuttersäure (GABA), der eine entscheidende Rolle bei der Regulation der neuronalen Aktivität spielt. Wissenschaftler aus Jena und Tübingen konnten erstmals die Funktion des Neurotransmitters GABA im lebenden Organismus messen und veröffentlichten ihre Ergebnisse im Fachjournal Nature Communications. Sie belegen, dass der im erwachsenen Gehirn hemmend wirkende Botenstoff die unreifen Nervenzellen in der frühen Hirnentwicklung aktiviert.

Grundlagen der synaptischen Übertragung

Die Funktionsweise der meisten Synapsen beruht auf der Freisetzung von Neurotransmittern aus der präsynaptischen Zelle. Diese Neurotransmitter diffundieren über den synaptischen Spalt und binden an spezifische Rezeptoren auf der postsynaptischen Zelle. Diese Bindung kann entweder eine erregende oder hemmende Wirkung auf die postsynaptische Zelle haben. Jeder Neurotransmitter definiert ein System - eine spezifische Maschinerie, die für Synthese, Ausschüttung, Wirkung, Wiederaufnahme und Abbau des Transmitters zuständig ist, etwa das dopaminerge System oder das cholinerge System. Schnelle Kommunikation beruht in der Regel auf den Aminosäure-Neurotransmittern Glutamat, GABA oder Glycin, die Ionenkanäle in der Zelle aktivieren. Durch ihre längerfristige, das Gesamtsystem modulierende Wirkung haben auch Amin-Transmitter wie die „Glückshormone“ Serotonin und Dopamin herausragende Bedeutung.

Rezeptoren und ihre Subtypen

Jeder Neurotransmitter hat seine eigenen, spezifischen Rezeptoren - und in der Regel viele verschiedene davon, die sogenannten Subtypen. Unterscheiden lassen sie sich in Laboruntersuchungen beispielsweise dadurch, wie sie auf andere chemische Verbindungen reagieren. So gibt es bei den Glutamatrezeptoren drei Subtypen. Einer davon lässt sich außer durch Glutamat auch durch eine als „AMPA“ bezeichnete Substanz aktivieren, ein anderer durch die Aminosäure NMDA und der dritte durch die so genannte Kainsäure. Solche Verbindungen, auf welche die Rezeptorsubtypen ansprechen, heißen auch Agonisten. Im Gegensatz dazu stehen die Antagonisten, die einen Rezeptor blockieren statt aktivieren. Unterscheiden lassen sich Rezeptoren auch noch durch ihren Wirkmechanismus. Alle Glutamatrezeptoren etwa, ob nun AMPA-, NMDA- und Kainat-Rezeptor, öffnen bei Aktivierung direkt einen Ionenkanal in der postsynaptischen Membran (ionotrope Rezeptoren).

Chemische Einteilung der Neurotransmitter

Die heute bekannten Neurotransmitter lassen sich großteils in drei Substanzklassen einordnen. Die drei häufigsten Transmitter Glutamat, GABA und Glycin sind Aminosäuren - kleine Bausteine von Eiweißmolekülen, wie sie im Körper überall vorhanden sind. Serotonin, Dopamin und weitere Transmitter gehören zu den Aminen, die durch enzymatische Reaktionen aus Aminosäuren gebildet werden. Die dritte Gruppe bilden die Neuropeptide, von denen bis heute mehr als 50 entdeckt wurden. Peptide sind kurze Kettenmoleküle aus Aminosäuren und können von der Zelle genau wie Proteine (lange Aminosäureketten) entsprechend genetisch codierter Baupläne synthetisiert werden.

Historischer Kontext

Im 19. Jahrhundert lieferte die Entdeckung des synaptischen Spalts ein Indiz dafür, dass die Signalübertragung zwischen Nervenzellen chemisch erfolgen könnte. Die hohe Geschwindigkeit der Übertragung ließ viele Forscher dennoch an einen elektrischen Mechanismus glauben. Nicht so Otto Loewi. Der in Frankfurt geborene, später in die USA emigrierte Pharmakologe träumte nach eigener Aussage eines Nachts vom entscheidenden Experiment, wachte davon auf und setzte es sofort erfolgreich um. Dazu legte Loewi ein noch schlagendes Froschherz in eine Salzlösung und stimulierte elektrisch den Vagusnerv, was erwartungsgemäß den Herzschlag verlangsamte. Als Loewi dann ein zweites Froschherz in die gleiche Lösung legte, schlug auch dieses langsamer. Es musste also einen „Vagusstoff“ geben, der die neuronale Kommunikation vermittelt.

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GABA: Der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter

GABA (Gamma-Aminobuttersäure) ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem von Säugetieren. GABA kommt im zentralen Nervensystem vor und wirkt inhibitorisch - also hemmend. GABA wirkt beispielsweise im sogenannten Mandelkern - also dem Bereich des Gehirns, der unsere Emotionen verarbeitet - an der Regulation von Angst- und Stressreaktionen mit. Im Schlafzentrum des Gehirns wiederum beeinflusst der Botenstoff unter anderem den Schlaf-Wach-Rhythmus. GABA sorgt für eine Hyperpolarisation der postsynaptischen Membran (IPSP) -> Hemmung der Erregung. GABA-Rezeptoren befinden sich vorwiegend im Gehirn und der Bauchspeicheldrüse. Im Gehirn sind sie u.a. an der Einleitung und Aufrechterhaltung des Schlafes beteiligt. In der Bauchspeicheldrüse hemmen sie die Produktion von Glucagon.

GABA-Rezeptoren und ihre Funktion

Die Wirkung von GABA wird über spezifische Rezeptoren vermittelt, die sich auf der postsynaptischen Membran befinden. Es werden ionotrope und metabotrope Rezeptoren unterschieden. Ionotrope Rezeptoren (bzw. ligandengesteuerte Ionenkanäle) sind Rezeptoren, an denen Liganden binden und zur Öffnung des Ionenkanals führen. Sie sind Membranrezeptoren und gleichzeitig stellen sie einen Ionenkanal dar. Die Öffnung des Ionenkanals bewirkt das Einströmen von Ionen, die das Membranpotential verändern. Liganden sind Stoffe (z. B. Neurotransmitter), die nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip an den Ionenkanälen binden und sie aktivieren. Die Aktivierung kann durch Loslösen des Moleküls wieder rückgängig gemacht werden. Den ligandengesteuerten Ionenkanal kannst du dir wie eine Pore an der postsynaptischen Membran vorstellen. Hier strömen Ionen heraus oder herein.

GABAa-Rezeptoren

GABAa-Rezeptoren sind Chlorid-Ionen(Cl-)-Kanäle. Wenn ein Neurotransmitter wie GABA Kaliumkanäle aktiviert, führt dies zu einem massiven Ausstrom von Kalium-Ionen. Setzen sich die Neurotransmitter dagegen an Chloridkanäle, kommt es zu einem Einstrom von Chlorid-Ionen. Außerhalb der Zelle herrscht bekanntlich eine deutlich höhere Konzentration an Chlorid-Ionen als im Zellinnern. Die Folge ist auch hier eine Hyperpolarisierung der postsynaptischen Membran, was zu einer Hemmung der Erregung führt. Dieses Prinzip gilt zumindest für GABAa-Rezeptoren.

GABA und die Steuerung des Blutzuckerspiegels

In der Bauchspeicheldrüse, wo GABA ebenfalls in geringen Mengen vorkommen, wirkt die y-Aminobuttersäure an der Steuerung des Blutzuckerspiegels mit. Die Abgabe des Hormons Glucagon, welches für einen Anstieg des Blutzuckerspiegels sorgt, wird gehemmt.

GABA-Synthese

GABA wird sowohl im Gehirn als auch in der Bauchspeicheldrüse zu GABA (C4H9NO2) decarboxyliert. Dabei spaltet das Enzym Glutamat-Decarboxylase ein Kohlenstoffdioxid-Molekül (CO2) aus der Aminosäure ab. Im Gehirn ist GABA mit einem Anteil von ungefähr 1/3 der häufigste vorkommende Neurotransmitter.

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Ablauf der Reizweiterleitung an der GABA-Synapse

Die Reizweiterleitung an einer Synapse, an der GABA als Neurotransmitter fungiert, folgt einem spezifischen Ablauf:

1. Ankunft eines Aktionspotentials: Ein ankommendes Aktionspotential an der präsynaptischen Membran führt zur Öffnung von Calcium-Kanälen.
2. Calcium-Einstrom: Der Einstrom von Calcium-Ionen in die präsynaptische Zelle löst die Exozytose von GABA-haltigen Vesikeln aus.
3. Freisetzung von GABA: GABA wird in den synaptischen Spalt freigesetzt.
4. Bindung an GABA-Rezeptoren: GABA diffundiert über den synaptischen Spalt und bindet an GABA-Rezeptoren auf der postsynaptischen Membran.
5. Öffnung von Ionenkanälen: Die Bindung von GABA an den Rezeptor führt zur Öffnung von Chlorid-Kanälen (bei GABAa-Rezeptoren) oder zur Aktivierung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (bei GABAb-Rezeptoren).
6. Ionenfluss: Der Einstrom von Chlorid-Ionen in die postsynaptische Zelle führt zu einer Hyperpolarisation der Membran.
7. Inhibitorisches postsynaptisches Potential (IPSP): Die Hyperpolarisation der postsynaptischen Membran erzeugt ein inhibitorisches postsynaptisches Potential (IPSP), das die Erregbarkeit der Zelle verringert und die Wahrscheinlichkeit für die Auslösung eines Aktionspotentials reduziert.
8. Beendigung der Wirkung: Die Wirkung von GABA wird durch verschiedene Mechanismen beendet, darunter die Wiederaufnahme von GABA in die präsynaptische Zelle oder in Gliazellen sowie der Abbau von GABA durch Enzyme.

GABA in der frühen Hirnentwicklung

Wissenschaftler aus Jena und Tübingen konnten erstmals die Funktion des Neurotransmitters GABA im lebenden Organismus messen und veröffentlichten ihre Ergebnisse jetzt im Fachjournal Nature Communications. Sie belegen, dass der im erwachsenen Gehirn hemmend wirkende Botenstoff die unreifen Nervenzellen in der frühen Hirnentwicklung aktiviert. Anhand von Gewebeschnitten hatten sie bereits vor Jahrzehnten herausgefunden, dass GABA unreife Nervenzellen im sich entwickelnden Gehirn aktiviert. Im erwachsenen Hirn hingegen hemmt GABA die Nervenzellaktivität und moduliert auf diese Weise eine Vielzahl neuronaler Prozesse, das war schon länger bekannt. PD Dr. Knut Kirmse und Prof. Dr. Knut Holthoff von der Klinik für Neurologie des Uniklinikums Jena konnten diese Zweifel jetzt aus- räumen. Hierfür schauten sie neu- geborenen Mäusen beim Denken zu: In Kooperation mit Kollegen von der Universität Tübingen untersuchten sie mittels spezieller Kalzium-Bildgebungstechniken so- wie elektrophysiologischer Messungen die Signalprozesse in der Sehrinde von 3-4 Tage alten Tieren. „Damit konnten wir erstmals die depolarisierende, also aktivierende Wirkung von GABA auf die unreifen Nervenzellen im intakten Organismus nachweisen“, erklärt Knut Holthoff. ‚Denken‘ ist dafür aber der falsche Begriff, denn die Tiere können in dem Alter noch nicht sehen oder auf optische Reize reagieren. Was die Wissenschaftler messen, ist vielmehr spontane Aktivität. Dabei vereint der Neurotransmitter GABA zwei gegensätzliche Prinzipien: Aktivierung und Hemmung. „GABA depolarisiert zwar die Neuronen, ist aber nicht imstande Aktionspotentiale auszulösen. Auf diese Weise wird eine überbordende Netzwerkaktivität vermieden“, so Holthoff. Diese Ergebnisse der Jenaer Neurowissenschaftler tragen zu einem besseren Verständnis der neurobiologischen Reifungsprozesse bei. Sie haben aber auch Bezug zu klinischen Fragestellungen.

Klinische Bedeutung von GABA

Störungen im GABA-System können zu verschiedenen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen führen. Dazu gehören:

• Angststörungen: Ein niedriger GABA-Spiegel im Gehirn wird mit Angstzuständen in Verbindung gebracht.
• Schlafstörungen: GABA spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation des Schlaf-Wach-Rhythmus. Ein Mangel an GABA kann zu Schlafstörungen führen.
• Epilepsie: Ein Ungleichgewicht zwischen erregenden und hemmenden Neurotransmittern, einschließlich GABA, kann epileptische Anfälle auslösen.
• Depressionen: Einige Studien deuten darauf hin, dass ein niedriger GABA-Spiegel mit Depressionen in Verbindung stehen kann.
• Autismus-Spektrum-Störung: neurologische Entwicklungsstörung, die durch reduzierte soziale Fähigkeiten, eingeschränkte Interessen und soziale Interaktionen sowie sich wiederholende und stereotype Verhaltensweisen gekennzeichnet ist.
• Schizophrenie: schwere chronische psychische Störung. Schizophrenie ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein psychotischer Symptome, desorganisierten Sprechens oder Verhaltens, Affektverflachung, Avolition, Anhedonie, verminderte Aufmerksamkeitsfähigkeit und Alogie.
• Chorea Huntington: progressive neurodegenerative Erkrankung mit autosomal-dominanter Vererbung. Sie wird durch vervielfältigte CAG-Triplett-Wiederholungen (Cytosin-Adenin-Guanin) im Huntingtin-Gen (HTT) verursacht. Zum klinischen Erscheinungsbild im Erwachsenenalter gehören eine Bewegungsstörung, die als Chorea bezeichnet wird. Es handelt sich dabei um abrupte, unwillkürliche Bewegungen des Gesichts, des Rumpfes und der Extremitäten.
• Parkinson-Krankheit: neurodegenerative Erkrankung, bei der die Produktion von Dopamin durch Zerstörung der produzierenden Zellen in der Substantia nigra vermindert ist.

Therapeutische Ansätze

Verschiedene Medikamente zielen auf das GABA-System ab, um neurologische und psychiatrische Erkrankungen zu behandeln. Dazu gehören:

• Benzodiazepine: Diese Medikamente verstärken die Wirkung von GABA, indem sie an GABAa-Rezeptoren binden und deren Aktivität erhöhen. Sie werden häufig zur Behandlung von Angstzuständen und Schlafstörungen eingesetzt.
• Barbiturate: Ähnlich wie Benzodiazepine verstärken Barbiturate die Wirkung von GABA, haben aber ein höheres Risiko für Nebenwirkungen und Abhängigkeit.
• Antiepileptika: Einige Antiepileptika erhöhen den GABA-Spiegel im Gehirn oder verstärken die Wirkung von GABA, um epileptische Anfälle zu verhindern.
• Muskelrelaxantien: Einige Muskelrelaxantien wirken, indem sie die GABA-Rezeptoren im Rückenmark aktivieren und die Muskelspannung reduzieren.

GABA-Ergänzungsmittel und Ernährung

Es gibt bereits Therapiemethoden, die am GABA-Stoffwechsel ansetzen - aber nicht durch GABA-haltige Ernährung oder mit Nahrungsergänzungsmitteln, sondern in Form von Arzneimitteln. GABA ist von Natur aus in geringen Mengen in einigen Lebensmitteln enthalten. Dazu gehören laut dem Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) zum Beispiel fermentierte Produkte wie Kimchi, Miso und Tempeh, pflanzliche Nahrungsmittel wie Tomaten, Keimlinge, Spinat, Brokkoli, Kohl, Blumenkohl, Rosenkohl, Süßkartoffeln sowie grüner, schwarzer und Oolong-Tee. Zudem gibt es Nahrungsergänzungsmittel mit GABA - mehr dazu hier.„Die Theorie, dass man GABA über die Ernährung oder über Nahrungsergänzungsmittel zu sich nimmt und dadurch Angst oder Stress reduziert, ist als Idee durchaus zulässig“, erklärt Erbguth. „Allerdings fehlen dafür bislang eindeutige Beweise.“Zum einen ist nicht ganz klar, ob GABA überhaupt in ausreichenden Mengen aus dem Blutkreislauf ins Gehirn übertritt. Denn der Neurotransmitter kann die sogenannte Blut-Hirn-Schranke nicht oder nur in geringen Mengen passieren. Zum anderen sind die Studien, die der Einnahme von GABA eine positive Wirkung bescheinigen, sehr fraglich, zum Beispiel, weil die Teilnehmerzahl zu gering ist oder weil die Studien nicht von unabhängigen Wissenschaftlern durchgeführt wurden.

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