Einführung
Fehlbildungen und angeborene Entwicklungsstörungen sind ein wichtiges Thema in der Medizin, insbesondere in der Pädiatrie und klinischen Genetik. Sie können vielfältige Ursachen haben und sich in unterschiedlicher Ausprägung zeigen. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über verschiedene Aspekte von Fehlbildungen, von ihrer Definition und Klassifizierung über häufige Ursachen bis hin zu spezifischen Syndromen und kulturellen Referenzen.
Definition und Klassifizierung von Fehlbildungen
Etwa 3-6 % aller Neugeborenen haben große Fehlbildungen, was in Deutschland jährlich etwa 12.000-40.000 betroffene Kinder bedeutet. Zusätzlich wird bei einer ähnlichen Anzahl von Kindern, die zunächst als gesund gelten, bis zum fünften Lebensjahr eine Fehlbildung festgestellt. Fehlbildungen sind die häufigste Todesursache im ersten Lebensjahr und der häufigste Grund für stationäre Aufnahmen und Vorstellungen in der genetischen Sprechstunde.
Das Erkennen und Einordnen von Fehlbildungen ist daher eine wesentliche Aufgabe von Pädiatern und klinischen Genetikern. Patienten können einzelne oder multiple Fehlbildungen aufweisen.
Arten von Fehlbildungen
Einzelne Fehlbildungen lassen sich in folgende Kategorien einteilen:
- Große morphologische Defekte: Diese schränken die Lebens- oder Funktionsfähigkeit ein und erfordern eine Korrektur.
- Kleine morphologische Defekte: Diese sind meist nur kosmetischer Natur. Hierbei sind Fehlbildungen von kleinen Anomalien zu unterscheiden.
- Kleine Fehlbildungen: Qualitative Störungen, wie z. B. zusätzliche Mamille oder rudimentärer sechster Finger. Diese sind immer pathologisch.
- Kleine Anomalien: Quantitative Störungen, wie z. B. weiter Augenabstand, abfallende Lidachse oder kurze Finger. Diese können normale intrafamiliäre Extremvarianten sein oder auf eine morphologische Fehlentwicklung hinweisen. Eine Unterscheidung ist nur durch die Untersuchung von Familienangehörigen möglich. Kleine Anomalien, die andere Familienangehörige nicht haben, sind als pathologisch zu werten und können auf Syndrome hinweisen.
Ursachen von Fehlbildungen
Fehlbildungen und angeborene Entwicklungsstörungen des Menschen haben verschiedene Ursachen:
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- Genmutationen: Etwa 20 % der Fehlbildungen sind auf Genmutationen zurückzuführen.
- Chromosomenaberrationen: 3-5 % der Fälle werden durch Chromosomenaberrationen verursacht.
- Teratogene Noxen: 5-10 % der Fehlbildungen sind auf teratogene Einflüsse zurückzuführen.
- Unbekannte Ursachen: Bei 65-70 % der Fälle bleibt die Ursache unbekannt.
Häufige monogene Syndrome
Im Folgenden werden einige häufigere monogene Syndrome als kurze Zusammenfassung dargestellt:
Angelman-Syndrom
Das Angelman-Syndrom wurde 1965 von Angelman beschrieben und ist gekennzeichnet durch:
- Retardierung
- Postnatale Mikrozephalie
- Leichte Gesichtsdysmorphien
- Fehlende Sprache
- Ataxie
- Krampfanfälle (MIM 105830)
Ursache ist ein Funktionsausfall des Gens Ubiquitinproteinligase (UBE3A), das im Gehirn nur auf dem maternalen Allel exprimiert wird (Imprinting) und auf dem Chromosom 15 (15q11-13) lokalisiert ist.
Der Funktionsausfall des Gens beruht in den meisten Fällen auf einer zytogenetisch oder molekulargenetisch nachweisbaren (maternalen) Deletion der Region 15q11-q13 (70-75 %). Weitere Ursachen sind Mutationen des Gens UBE3A (5 %), paternale uniparentale Disomie des Chromosoms 15 (1-2 %), Imprinting-Mutation (etwa 3 %) oder chromosomale Rearrangements (1-2 %).
Klinische Merkmale:
- Fütterungsschwierigkeiten und Gedeihstörungen
- Fühlbare Muskelzuckungen in den ersten Lebensmonaten
- Mikro-, Brachyzephalus (90 %)
- Tief liegende (blaue) Augen
- Schielen
- Mittelgesichtshypoplasie
- Breiter Mund (75 %)
- Kleine Zähne (60 %)
- Zungenprotrusion (70 %)
- Prominentes Kinn (95 %)
- Blonde Haare (65 %) und helle Haut
- Schwere psychomotorische Retardierung
- Fehlende aktive Sprachentwicklung (98 %)
- Besseres Sprachverständnis
- Rumpfhypotonie und Extremitätenhypertonie (85 %)
- Breitbasiger, steifer, unsicherer, roboterartiger Gang (100 %)
- Debilität bis Imbezillität
- Phasenartig ablaufende Krampfanfälle (80 %) zwischen dem 1. und 3. Lebensjahr
- Pathologisches EEG mit charakteristischen Veränderungen
- Fröhliche Grundstimmung und häufiges Lachen
Diagnostik:
- Methylierungstest zum Nachweis einer ausschließlich paternalen Expression des Genbereichs (etwa 80 % der Patienten)
- FISH oder MLPA zum Nachweis einer Mikrodeletion bzw. uniparentalen Disomie
- Konventionelle Chromosomenanalyse zum Ausschluss einer Translokation
Therapie:
- Antikonvulsive Behandlung (Valproinsäure, Phenobarbital, Carbamazepin)
- Nonverbale Kommunikationsformen (Handzeichen, Bildertafeln, Gebärdensprache)
- Krankengymnastik, Physiotherapie, Ergotherapie zur Stärkung des Gleichgewichts und zur Erhaltung der Mobilität
Wiederholungsrisiko:
- Sporadische Fälle sind die Regel.
- Kleines Wiederholungsrisiko (<1 %) bei Deletion und uniparentaler Disomie.
- Bei Translokation hängt das Risiko von der Art der Translokation ab.
Noonan-Syndrom
Das Noonan-Syndrom wurde 1963 von Noonan und Ehmke beschrieben und ist charakterisiert durch:
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- Auffällige Fazies mit Hypertelorismus
- Leichte mentale Retardierung
- Herzfehler
- Kleinwuchs (MIM 163950)
Ursache sind Mutationen im PTPN11-Gen (40-60 %) sowie seltener in den Genen SOS1 (10 %), RAF1 (10 %), KRAS (<2 %), BRAF, NRAS, SHOC2 und MEK1. Das Genprodukt SHP-2 ist ein Schlüsselprotein in verschiedenen Signaltransduktionswegen bei der embryonalen Entwicklung.
Klinische Merkmale:
- Polyhydramnion in etwa einem Drittel der Schwangerschaften
- Geburtslänge im unteren Normbereich
- Postpartaler Gewichtsverlust durch subkutane Ödeme
- Häufige Fütterungsprobleme (40-76 %)
- Hypertelorismus mit abfallender Lidachse (95 %)
- Epikanthus
- Ptosis (42 %)
- Tief sitzende, posterior rotierte Ohren mit dicker Helix (90 %)
- Tiefes Philtrum mit prominenter Oberlippe (95 %)
- Hoher Gaumen (45 %)
- Mikrogenie (25 %)
- Kurzer Hals mit überschüssigen Nackenfalten und tiefer Nackenhaargrenze (23-55 %)
- Herzfehler (Pulmonalstenose, ASD, hypertrophe Kardiomyopathie, VSD)
- Thoraxfehlbildung mit oberer Schildbrust und unterer Trichterbrust (70-95 %)
- Cubitus valgus (50 %)
- Hepatosplenomegalie (26 %)
- Nierenfehlbildungen (11 %)
- Hodenhochstand bei männlichen Patienten (60-77 %)
- Café-au-lait-Flecken (10 %), Pigmentnävi (25 %), Lentigines, Keratosis pilaris
- Spärliche und dünne (11 %) oder dicke und gelockte Haare (29 %)
- „Fetal pads“ an Fingern und Zehen (67 %)
- Periphere Lymphödeme, pulmonale Lymphangiektasien und Chylothorax (20 %)
- Blutungsstörungen (20-58 %)
- Antimikrosomale Schilddrüsenantikörper (30 %)
- Motorische Verzögerung (25 %)
- Sprachentwicklungsverzögerung (20 %)
- Hörstörung (12-40 %)
- Strabismus oder Visusstörungen (94 %)
- IQ von 64-127 (Median von 102)
- Längen- und Gewichtsentwicklung im unteren Normbereich
- Verzögerte Pubertät
- Infertilität bei männlichen Patienten (etwa die Hälfte)
Diagnostik:
- Klinische Diagnose
- Karyogramm zum Ausschluss eines Turner-Syndroms
- Mutationstestung im PTPN11-Gen und anderen relevanten Genen
Differenzialdiagnose:
- Turner-Syndrom bei Mädchen
- Kardiofaziokutanes Syndrom
- Costello-Syndrom
- Williams-Beuren-Syndrom
- Aarskog-Syndrom
- LEOPARD-Syndrom
Vererbung:
- Autosomal-dominant mit stark variabler Expressivität
- Direkte Eltern-Kind-Vererbung in 30-75 % der Fälle
- Sporadische Fälle sind anscheinend Neumutationen
Prader-Willi-Syndrom
Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) wurde 1956 erstmals von Prader, Labhart und Willi beschrieben. Es ist charakterisiert durch:
- Postnatale Hypotonie und Gedeihstörung
- Psychomotorische Retardierung
- Adipositas ab dem 3.-5. Lebensjahr
- Kleinwuchs
- Hypogenitalismus
- Leichte Dysmorphien (MIM 176270)
Ursache ist eine paternale Deletion des Chromosomenbereichs 15q11-13 (70 %), eine maternale uniparentale Disomie (29 %) oder eine Imprinting-Mutation (<1 %). In der ausschließlich paternal exprimierten kritischen PWS-Region gibt es 6 Gene (MKRN3, MAGEL2, NDN, PWRN1,NPAP1, SNURF-SNRPN sowie einen Cluster kleiner nukleolärer RNAs (snoRNA).
Klinische Merkmale:
- Schwere Muskelhypotonie (80-90 %) mit vermindertem Saugen und Gedeihstörung
- Mikropenis und hypoplastisches Skrotum bei männlichen Säuglingen (81 %)
- Hypoplasie der Labien bei Mädchen (89 %)
- Dolichozephalie
- Strabismus
- Zeltförmiger Mund
- Zäher Speichel (Karies!)
- Hypopigmentierung (etwa die Hälfte)
- Psychomotorische Retardierung (97 %)
- Esssucht mit extremer Adipositas
- Verhaltensstörungen (Passivität, Sturheit, Stimmungslabilität, fehlende soziale Kompetenz)
- Perseverieren an bestimmten Themen oder Worten
- Zwanghaftes Kratzen und „Herumpitteln“ an kleinen Hautwunden
- Plötzliches Einschlafen während des Tages
- Intelligenz von normal bis schwer retardiert (IQ <70)
- Kleinwuchs infolge eines Wachstumshormonmangels
- Kleine Hände und Füße
- Skoliose im Adoleszentenalter
- Hypogonadotroper Hypogonadismus
- Folgeschäden der Adipositas im Erwachsenenalter (Hypertonie, Arthrose, Diabetes mellitus, Apnoen)
Diagnostik:
- Genetische Untersuchung zum Nachweis der Ursache
Differenzialdiagnose:
- Im Säuglingsalter (Floppy infant): Andere Ursachen für Muskelhypotonie
- Im Kindesalter: Andere Ursachen für Adipositas und Entwicklungsverzögerung
Therapie:
- Testosteron oder hCG zur Verbesserung des Hypogonadismus bei Knaben
- Krankengymnastik zur Verbesserung des Muskeltonus
- Kalorienreduzierte, ausgewogene Diät (geringerer Energiebedarf von etwa 50-70 % im Vergleich zu Normalpersonen)
- Wachstumshormon zur Verbesserung des Wachstums und zur Verminderung des Körperfettanteils
- Verhaltensmanagement zur Steuerung des Essverhaltens und zur Schaffung von Routinen
- Sportliche Aktivitäten
Wiederholungsrisiko:
- Sporadische Fälle sind die Regel.
- Kleines Wiederholungsrisiko (<1 %) bei Deletion und uniparentaler Disomie.
- Bei Translokation hängt das Risiko von der Art der Translokation ab.
Sotos-Syndrom
Das Sotos-Syndrom, das erstmals 1964 durch Sotos et al. beschrieben wurde, ist gekennzeichnet durch zumeist bereits bei Geburt bestehender Übergröße mit auffälliger Fazies und leichter psychomotorischer Retardierung (MIM 117550). Das Sotos-Syndrom tritt …
Kulturelle Referenzen: "Knockin' on Heaven's Door" und der Ausdruck "Gehirn pusten"
Der Ausdruck "Gehirn pusten" (oder "Gehirn wegblasen") ist eine umgangssprachliche Redewendung, die oft verwendet wird, um eine Situation zu beschreiben, in der jemand erschossen wird oder eine Person stark zu verängstigen. Sie taucht auch in Filmen auf, wie z.B. im Film "Knockin' on Heaven's Door".
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Moritz Bleibtreu und "Knockin' on Heaven's Door"
Der Film "Knockin' on Heaven's Door" aus dem Jahr 1997 verhalf Moritz Bleibtreu zum Durchbruch. Im Film spielte er die Rolle des Abdul, eines Gangsters mit vermutlich türkischen Wurzeln. Seine Figur verwendete oft falsche Redewendungen, die seine Gangsterkollegen zur Verzweiflung trieben. Ein bekanntes Zitat aus dem Film ist: "Allah … Rutsch rüber oder soll ich erst dein Gehirn pusten, oder was?".
Bleibtreu wurde von Til Schweiger für die Rolle ausgewählt, weil er beim Casting die Waffe unkonventionell hielt, ähnlich wie in Tarantino-Filmen. Die Rolle des Abdul war für viele Einwanderer eine Identifikationsfigur, stieß aber auch auf Kritik, da Bleibtreu als deutscher Schauspieler einen Ausländer darstellte.
"Stand der Dinge" von Jim Rakete
Der Starfotograf Jim Rakete veröffentlichte einen Bildband namens "Stand der Dinge", der 100 berühmte Persönlichkeiten des deutschen Films mit Requisiten aus ihren Filmen zeigt. Moritz Bleibtreu ist in dem Bildband mit einer Beretta aus "Knockin' On Heavens Door" und dem Zitat "Soll ich Dir das Gesicht pusten, oder was?" zu sehen.
Weitere Aspekte im Zusammenhang mit dem Gehirn
Kopfballtraining und Gedächtnisleistung
Eine Studie der Universität Regensburg untersuchte den Einfluss von Kopfballtraining auf die Aufnahmefähigkeit und das Gedächtnis. Die Ergebnisse zeigten, dass ein kurzes Kopfballtraining die Leistungen in diesen Tests nicht veränderte.
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) bei Fußballprofis
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine Erkrankung des motorischen Nervensystems. Fußballprofis haben ein erhöhtes Risiko, an ALS zu erkranken. Eine Studie der Universität Turin fand unter 7.325 Profis fünf erkrankte Spieler, während statistisch nur 0,77 erwartet wurden.