Die Neurowissenschaften haben in den letzten Jahren enorme Fortschritte gemacht, insbesondere beim Verständnis der komplexen Funktionen des Gehirns. Ein wichtiger Ansatzpunkt ist dabei der Vergleich zwischen dem Gehirn von Maus und Mensch, der Aufschluss über grundlegende Mechanismen und evolutionäre Veränderungen geben kann. Dieser Artikel beleuchtet verschiedene Aspekte dieses Vergleichs, von der Modellierung von Hirnfunktionen über die Entschlüsselung des Erbguts bis hin zur Untersuchung spezifischer Gene, die für die Entwicklung des menschlichen Gehirns von Bedeutung sind.
Der Thalamus: Eine zentrale Schaltstelle für Kognition
Lange Zeit wurde der Thalamus hauptsächlich für die Verarbeitung von Sinnesreizen verantwortlich gemacht. Aktuelle Studien zeigen jedoch, dass er eine zentrale Rolle bei kognitiven Prozessen spielt. Forschende der Ruhr-Universität Bochum und des Massachusetts Institute of Technology (MIT) haben Lernprozesse in den Gehirnen von Mäusen und Menschen untersucht und in mathematischen Modellen nachgebildet. Dabei fanden sie heraus, dass der mediodorsale Nukleus im Thalamus entscheidend zur kognitiven Flexibilität beiträgt.
Die Forschenden beobachteten die Gehirnaktivität von menschlichen Probanden mittels funktioneller Kernspintomografie, während diese zwei verschiedene Reize in unterschiedlichen Abfolgen mit der Fingerspitze ertasten mussten und den nächsten Reiz vorhersagen sollten. Das Team des MIT ließ Mäuse eine ähnliche Lernaufgabe absolvieren und bildete deren Gehirnaktivität in einem mathematischen Modell nach. "Beim Lesen der entsprechenden Arbeit haben wir sofort die große Ähnlichkeit zwischen den Aktivierungsmustern bei Mäusen und Menschen gesehen", berichtet Burkhard Pleger.
Die beiden Forschungsteams erweiterten das mathematische Mausmodell um die menschlichen Komponenten und wandten es auf die Lernaufgabe an. Das Modell gelangte überwiegend zu denselben Ergebnissen wie die Versuchspersonen. "Die Übereinstimmung lag bei fast 90 Prozent und damit sehr hoch", so Pleger. Das Netzwerkmodell zeigt, dass der mediodorsale Nukleus im Thalamus in ständigem Austausch mit Regionen des präfrontalen Kortex steht, was die Bedeutung des Thalamus für kognitive Prozesse unterstreicht.
Die Erkenntnisse sind aus mehreren Gründen von Interesse: Kognitive Flexibilität ist überlebenswichtig und steht bei vielen psychiatrischen Erkrankungen im Zentrum der Pathologie. Zudem können die mittels mathematischer Modelle erklärten Prozesse nachgeahmt werden.
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HYPOMAP: Ein detaillierter Zellatlas des menschlichen Hypothalamus
Ein weiterer wichtiger Forschungsbereich ist die Untersuchung des Hypothalamus, einer Hirnregion, die lebenswichtige Funktionen wie Schlaf, Körpertemperatur, Hunger und Durst steuert. Forschende des Max-Planck-Instituts für Stoffwechselforschung in Köln und des Institute of Metabolic Science-Metabolic Research Laboratories (IMS-MRL) der University of Cambridge haben einen hochauflösenden räumlichen Zellatlas des menschlichen Hypothalamus namens HYPOMAP erstellt.
HYPOMAP ermöglicht es, spezifische Zellen zu identifizieren, ihre genaue Position zu bestimmen und ihre Nachbarzellen zu analysieren. Der Zellatlas wird der Wissenschaft zur Verfügung gestellt und könnte die Entwicklung neuer Medikamente gegen Fettleibigkeit und Diabetes revolutionieren. Viele Erkenntnisse über den Hypothalamus basieren auf Studien an Mäusen. "Wir wissen, dass sogenannte GLP-1-Agonisten wie Semaglutid beim Menschen helfen, aber um besser zu verstehen, wie sie genau wirken und möglicherweise Nebenwirkungen zu reduzieren, müssen wir den menschlichen Hypothalamus besser kennen lernen", erklärt Lukas Steuernagel.
Die Forschenden analysierten insgesamt elf menschliche Gehirne und erstellten eine detaillierte Karte des Hypothalamus, die auf Einzelzellebene zeigt, wo sich jede Zelle befindet und welche Gene in ihr exprimiert sind. Mit Hilfe von HYPOMAP konnten sie mehr über die Neuronen und Schaltkreise erfahren, die Appetit und Nahrungsaufnahme regulieren, und Zellen identifizieren, die auf neue Klassen von Medikamenten gegen Diabetes und Fettleibigkeit ansprechen.
Ein Vergleich mit einem Zellatlas der Maus zeigt, dass der Hypothalamus von Menschen und Maus Ähnlichkeiten, aber auch wichtige Unterschiede aufweist. So besitzen einige Nervenzellen der Maus Rezeptoren für GLP-1, die beim Menschen fehlen. "Unsere Karte des menschlichen Hypothalamus ist entscheidend für die Grundlagenforschung. Wir können jetzt gezielt die Nervenzellen im Gehirn der Maus untersuchen, die auch im Menschen vorkommen", erklärt Jens C. Brüning. HYPOMAP bestätigt die wichtige Rolle des Gehirns bei der Kontrolle des Körpergewichts und ermöglicht es, neue Gene zu identifizieren, die mit Fettleibigkeit in Verbindung stehen.
Die Rolle des Gens ARHGAP11B bei der Entwicklung des Neokortex
Im Laufe der menschlichen Evolution vergrößerte sich der Neokortex, der evolutionär jüngste Teil der Großhirnrinde, drastisch. Forschende des Max-Planck-Instituts für molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG) in Dresden zeigten, dass das menschenspezifische Gen ARHGAP11B die Bildung von mehr neuronalen Vorläuferzellen anregt und so mehr Nervenzellen entstehen. Das Einbringen des ARHGAP11B Gens führte zu einem vergrößerten Neokortex in Embryonen von Mäusen, neugeborenen Frettchen und Föten von Weißbüschelaffen.
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In einer aktuellen Studie konnten die Forschenden zeigen, dass Mäuse, in denen das menschenspezifische Gen ARHGAP11B während der Entwicklung aktiv ist, ein größeres Gehirn bilden, das bis ins Erwachsenenalter bestehen bleibt. Zudem wiesen diese Mäuse verbesserte kognitive Fähigkeiten auf. Die Forscher testeten die Intelligenz der Mäuse mit Labyrinthtests des räumlichen Gedächtnisses sowie Tests der Ängstlichkeit und der geistigen Flexibilität. "Wir fanden heraus, dass die ARHGAP11B-Mäuse mit ihrem größeren Gehirn weniger Fehler beim Finden der Wasserflasche machten als die Wildtyp-Mäuse", berichtet Lei Xing.
Die Ergebnisse belegen, dass die menschenspezifische Genvariante ARHGAP11B einen entscheidenden Einfluss auf Hirnentwicklung und kognitive Fähigkeiten hat. "Unsere Studie legt nahe, dass die durch ARHGAP11B verursachte Vergrößerung des Neokortex tatsächlich zu einer besseren kognitiven Leistung führt, was wichtige Hinweise auf die Rolle dieses menschenspezifischen Gens in der Evolution des Menschen gibt", sagt Wieland Huttner.
Unterschiede im Hippocampus von Maus und Mensch
Der Hippocampus ist eine Hirnregion, die für das Erinnern zuständig ist. Er ist mittlerweile gut erforscht, allerdings vor allem bei Mäusen. Ein österreichisches Forschungsteam hat herausgefunden, dass sich der Hippocampus von Maus und Mensch stark unterscheidet. Beim Menschen gibt es vergleichsweise weniger Verbindungen zwischen Nervenzellen als bei Mäusen, aber diese wenigen Verbindungen funktionieren zuverlässiger und präziser.
Die Forschenden nutzten gesundes menschliches Hirn-Material, das von Neurochirurgen bei der Behandlung von Epilepsiepatienten entnommen wurde. Die Ergebnisse zeigen, dass die Erkenntnisse über den Hippocampus von Mäusen nicht ohne Weiteres auf den Menschen übertragen werden können.
Das Mouse ENCODE-Projekt: Entschlüsselung der Genregulation bei der Maus
Die Maus ist das am häufigsten in Experimenten für den Menschen verwendete Tier. Viele medizinische Erkenntnisse und Therapien sind ihr zu verdanken. Es gibt jedoch auch unzählige Wirkstoffe, die im Mausversuch vielversprechend scheinen, dann aber beim Menschen versagen. Das Mouse ENCODE-Projekt hat erstmals die Kontrollzentren der Genregulation bei der Maus entschlüsselt und zeigt, dass die Unterschiede zwischen Maus und Mensch größer sind als bisher gedacht.
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Mensch und Maus teilen rund 70 Prozent ihrer proteinkodierenden Gene. Diese Gene machen aber nur rund 1,5 Prozent des gesamten Erbguts beider Organismen aus. Der große Rest entfällt auf DNA-Wiederholungen und auf Abschnitte, die lange Zeit als funktionslos galten, sich aber inzwischen als wichtige Kontrollzentren der Genaktivität erwiesen haben.
Das internationale Konsortium von Forschern analysierte die Genaktivität in 124 verschiedenen Arten von Mäusegeweben und Zellen und erzeugte mehr als 1.000 Datensätze. "Es gibt eine substanzielle Anzahl von Mäusegenen, die auf ganz andere Weise reguliert werden als ihre Gegenparts beim Menschen", berichtet Bing Ren. "Und diese Unterschiede sind nicht zufällig, sie konzentrieren sich entlang bestimmter Stoffwechselwege, beispielsweise in Genen, die das Immunsystem regulieren."
Die Genregulation ist demnach mehr artspezifisch als gewebespezifisch. Zudem binden viele Moleküle, die das Ablesen der Gene steuern, bei der Maus an ganz anderen Stellen im Genom als beim Menschen. Rund die Hälfte der bei der Maus existierenden Bindungsstellen gibt es beim Menschen nicht. Die neuen Erkenntnisse könnten dazu beitragen, die medizinische Forschung künftig effektiver zu machen. "Lange Zeit galt die Annahme, dass alles, was bei der Maus entdeckt wurde, auch beim Menschen gilt, aber das stimmt nicht", sagt Ren.
Mensch und Maus: Genetische Unterschiede und ihre Auswirkungen
US-amerikanische, schwedische und britische Forscher haben das Erbgut von Mäusen erneut untersucht und herausgefunden, dass die kleinen Nager mehr als tausend Gene mehr als der Mensch haben. Bei ihrer aktuellen Analyse fanden die Genetiker nur noch 20.210 Mäuse-Gene. Beim Menschen seien es 19.042, also mehr als tausend weniger als bei der Maus. 15.178 Gene bei Mensch und Maus sind der neuen Analyse zufolge verwandt und stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab.
Die Differenz komme aber auch dadurch zustande, dass es einige der Mäuse-Gene im Menschen nicht gebe. Dies betreffe zum Beispiel die Baupläne für Proteine zur Wahrnehmung von Gerüchen und Pheromonen. Es wurde jedoch nur das Erbgut eines einzigen Labormausstammes erfasst.
Indirekte Neurogenese: Der Schlüssel zur Intelligenz?
Stammzellen im Gehirn des Menschen produzieren wesentlich mehr Nervenzellen als die entsprechenden Stammzellen bei Mäusen. Nervenzellen entstehen im Gehirn des Embryos aus Stammzellen, die sich stetig teilen. Höhere Organismen vermehren ihre Nervenzellen über einen Umweg, die indirekte Neurogenese. Im Lauf der Evolution entstand die indirekte Neurogenese und wurde immer weiter verfeinert. Bei Menschen sind die "intermediate progenitors" bereits viel komplexer und teilen sich häufiger als bei Mäusen. Das Teilungsmuster der intermediate progenitors korreliert eng mit der Höhe der Intelligenz. Außer beim Menschen kommt es in dieser Form nur bei anderen Primaten vor.