Die biomedizinische Forschung ist auf der Suche nach neuen Therapien für Krankheiten wie Diabetes, Krebs und neurologische Störungen. Dabei spielen Tierversuche eine wichtige, aber auch ethisch umstrittene Rolle. Dieser Artikel beleuchtet die Notwendigkeit von Tierversuchen, insbesondere im Hinblick auf die Erforschung komplexer biologischer Prozesse und die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden, und stellt alternative Ansätze vor.
Die Rolle des mTOR-Komplexes in der Zellforschung
Der mTOR-Komplex (mammalian Target of Rapamycin) ist ein zentraler Regulator des Zellstoffwechsels. Er beeinflusst, ob sich eine Zelle teilt oder in einen Ruhezustand eintritt, beispielsweise bei Nährstoffmangel. Prof. Dr. Volker Haucke vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin erforscht diesen Komplex und seine Bedeutung für verschiedene Erkrankungen.
mTOR und Krebs
Eine Fehlregulation des mTOR-Komplexes kann zur Entstehung von Tumoren beitragen, da entartete Zellen trotz unzureichender Nährstoffversorgung unkontrolliert wachsen und sich teilen. Daher wird der mTOR-Komplex als potenzielles Ziel für Krebstherapien betrachtet.
mTOR und zelluläres Altern
Auch beim zellulären Altern spielt mTOR eine wichtige Rolle. Er reguliert den Abbau defekter Proteine in Zellen. Eine Veränderung der mTOR-Regulation könnte dazu beitragen, die Abbauwege in alten Zellen und Geweben zu stärken.
Der "Aus-Schalter" für mTOR
Die Forschung am FMP zielt darauf ab, Substanzen zu finden, die den mTOR-Komplex gezielt aktivieren oder deaktivieren können. Ein solcher "Aus-Schalter" könnte möglicherweise zur Therapie von Diabetes eingesetzt werden, da die Glukoseaufnahme bei Diabetes-Patienten gestört ist und Übergewicht und Typ-2-Diabetes oft mit einer chronischen Aktivierung von mTOR einhergehen. Ein Hemmstoff könnte auch in der Krebstherapie von Nutzen sein.
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Tierversuche in der mTOR-Forschung
Obwohl viele Experimente mit menschlichen Tumorzellen in Kulturen durchgeführt werden, sind Tierversuche in bestimmten Bereichen der mTOR-Forschung unerlässlich.
Mausmodelle
In einem Mausmodell wurde der neu entdeckte "Aus-Schalter" für den mTOR-Komplex genetisch entfernt. Diese Versuche sollen Aufschluss darüber geben, wie wichtig der mTOR-Komplex in verschiedenen Geweben ist und ob ein Inhibitor oder Aktivator nur für Tumore in bestimmten Organen relevant ist.
Interaktionen im Gewebe
Tierversuche sind notwendig, um komplexe Interaktionen im Gewebe zu verstehen. Komplexe Strukturen wie das Gehirn können derzeit nicht adäquat in zellulären Modellen dargestellt werden.
Alternative Methoden und das 4R-Prinzip
Tierversuche sind ein emotionales Thema, da sie oft schwer nachvollziehbar erscheinen. Forschende der Max-Planck-Institute betonen, dass Tierversuche in der biomedizinischen Grundlagenforschung unverzichtbar sind, aber ethisch gerechtfertigt und durch alternative Methoden ergänzt werden müssen.
Computergestützte Modelle und Zellkulturen
In der Grundlagenforschung können computergestützte Modelle, zellbasierte Kulturen oder Studien am Menschen bereits eingesetzt werden.
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Organ-on-a-Chip-Technologie
Die Organ-on-a-Chip-Technologie, bei der organähnliche Strukturen aus Stammzellen gezüchtet werden, bietet vielversprechende Ansätze, etwa in der Medikamentenentwicklung. Bio-Chips liefern bereits vielversprechende Ergebnisse bei der Testung von Wirkstoffen.
Das 4R-Prinzip
Das 4R-Prinzip - Reduction, Refinement, Replacement und Responsibility - ist gesetzlich vorgeschrieben und setzt hohe ethische Standards. Die konsequente Umsetzung dieser Prinzipien ist Voraussetzung für die Genehmigung von Tierversuchen. Ein vollständiger Verzicht auf Tierversuche ist derzeit nicht möglich, da selbst die Validierung von Organ-on-a-Chip-Resultaten Tierexperimente erfordert.
Forschung an anderen Hirnzellen: Astrozyten und Mikroglia
Wissenschaftler der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) haben das Zusammenspiel von Astrozyten und Mikroglia, den Abwehrzellen des Gehirns, beschrieben. In Tierversuchen mit Mäusen wurde gezeigt, dass Astrozyten die Mikroglia aktivieren.
Die Rolle der Mikroglia
Mikrogliazellen erkennen pathogene Substanzen und beseitigen sie.
Die Rolle der Astrozyten
Astrozyten bilden die Mehrheit der Gliazellen im zentralen Nervensystem von Säugetieren und Menschen. Sie aktivieren die Mikroglia und sind wichtig für die Beseitigung von geschädigtem Myelin, das die Axone schützend umhüllt.
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Dopamin-Neurone und Verhaltenssteuerung
Ein LIN-Forschungsteam um Dr. Michael Schleyer hat herausgefunden, dass ein einzelnes Dopamin-Neuron im Gehirn von Fruchtfliegenlarven sowohl Suchverhalten auslösen als auch abschalten kann.
Die Doppelfunktion von Dopamin
Dopamin ist ein belohnender Botenstoff, der beim Menschen und bei Tieren eine wichtige Rolle spielt. Das DAN-i1 Neuron kann sowohl als Belohnung wirken als auch das erlernte Verfolgen einer Duftspur abschalten.
Verschaltungsmotiv
Das DAN-i1 Neuron hat zwei Zielgebiete: Zellen im "Gedächtniszentrum" und Zellen, die das Gedächtniszentrum mit der Ausführung des gelernten Verhaltens verbinden.
Künstliche Aktivierung von Nervenzellen im Zebrafischgehirn
Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Neurobiologie in Martinsried können einzelne Nervenzellen im Gehirn eines Zebrafischs identifizieren, die bestimmte Bewegungssignale auslösen können.
Optogenetik
Die Optogenetik ermöglicht es, zu unterscheiden, ob bestimmte Nervenzellen für ein Verhalten essentiell sind.
Hologramme
Die Forscher stimulieren mehrere, ausgewählte Zellen im dreidimensionalen Nervengewebe durch Licht, während sie gleichzeitig die Netzwerkaktivität im Gehirn der untersuchten Zebrafischlarve aufnehmen.
Verhaltenskommando
Es kann nun verfolgt werden, wie ein Verhaltenskommando sich von wenigen Zellen ausgehend durch das Gehirn ausbreitet und eine physikalische Aktion auslöst.
Neue Erkenntnisse zur Behandlung chronischer Schmerzen
Neurowissenschaftler haben einen möglichen neuen Ansatzpunkt gefunden, um Patienten mit chronischen Schmerzen zu behandeln. Im Hirnstamm gibt es bestimmte Nervenzellen, die je nach Situation Schmerzsignale aufrechterhalten oder unterdrücken können.
Y1R-Neuronen
Im Nucleus parabrachialis lateralis (LPBN) des Hirnstamms gibt es eine spezielle Gruppe von Nervenzellen, die den Y1-Rezeptor (Y1R) tragen. Diese Neuronen werden aktiviert, wenn jemand Hunger, Angst oder Durst hat - und auch, wenn jemand akute oder chronische Schmerzen hat.
Neuropeptid Y (NPY)
Das Neuropeptid Y (NPY) wird von anderen Neuronentypen im gesamten Gehirn ausgeschüttet, wenn akute Bedrohungen wie Hunger oder Angst Vorrang haben. Dieses Signalmolekül bindet an die Y1-Rezeptoren auf den Neuronen im LPBN des Hirnstamms und hemmt so dort eingehende Schmerzsignale.
Mögliche Therapieansätze
Mediziner könnten messen, wie aktiv die Y1R-Neuronen sind und damit objektiv überprüfen, ob der chronische Schmerzreiz vorhanden ist. Die Y1R-Neuronen könnten gezielt durch Medikamente aktiviert und vom Schmerzreiz abgelenkt werden. Möglicherweise lassen sich die Nervenzellen dieser neu entdeckten Hirnschaltstelle auch durch Bewegung oder Meditation mit der Zeit wieder beruhigen und in den Ruhezustand zurückversetzen.
Mosaikartige Genveränderungen in Tieren
Forschende der ETH Zürich haben eine Methode entwickelt, mit der sie in Tieren jede Zelle anders genetisch verändern können. Damit können sie in einem einzigen Experiment untersuchen, wozu früher viele Tierversuche nötig waren.
CRISPR/Cas-Genschere
Mit Hilfe der Crispr/Cas-Genschere werden in den Körperzellen eines einzelnen Tiers mosaikartig mehrere Dutzend Genveränderungen gleichzeitig vorgenommen. In jeder Zelle ist höchstens ein Gen verändert, die verschiedenen Zellen eines Organs sind aber auf unterschiedliche Weise verändert.
Adeno-assoziierte Viren (AA-Viren)
Um die Information darüber, welche Gene die Crispr/Cas-Genschere zerstören soll, in die Körperzellen der Mäuse zu bringen, verwenden die Forschenden das Adeno-assoziierte Virus (AA-Virus).
Mikrodeletionssyndrom 22q11
Die Forschenden der ETH Zürich haben zusammen mit Kolleg:innen der Universität Genf neue Hinweise zu seltenen Erbkrankheiten bei Menschen, die als Mikrodeletionssyndrom 22q11 bezeichnet werden, gewonnen.
Vorteile der Methode
Die Analysen können nun in Lebewesen gemacht werden, denn in Kultur verhalten sich Zellen anders als im lebenden Organismus. Die Wissenschaftler:innen können den Tieren die AA-Viren einfach ins Blut spritzen.
Hirnorganoide als Alternative zu Tierversuchen
Forschende setzen Organoide ein, um Tierversuche zu reduzieren - etwa bei Studien zur Hirnentwicklung.
Genetische Manipulation von Hirnorganoiden
Forschenden am Deutschen Primatenzentrum (DPZ) - Leibniz-Institut für Primatenforschung in Göttingen ist es gelungen, Hirnorganoide schnell und effektiv genetisch zu manipulieren.
Mikroinjektion und Elektroporation
Für die genetische Manipulation wird die Mikroinjektion und Elektroporation genutzt. Dabei wird genetisches Material mit einer sehr dünnen Kanüle in die Organoide injiziert und mit Hilfe eines kleinen elektrischen Impulses in die Zellen eingebracht.
Vergleichende Studien
Die Methode eignet sich gleichermaßen für Hirnorganoide aus Menschen, Schimpansen, Rhesusmakaken und Weißbüschelaffen. Das ermöglicht vergleichende Studien zur physiologischen und evolutionären Gehirnentwicklung bei Primaten.
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