Neurodegenerative Erkrankungen und andere Hirnfunktionsstörungen stellen eine wachsende Herausforderung für die Medizin dar. Dieser Artikel beleuchtet die vielfältigen Ursachen von Gendefekten im Gehirn, von erblichen Faktoren bis hin zu äußeren Einflüssen, und gibt Einblicke in aktuelle Forschungsansätze.
Zunehmende Bedeutung neurodegenerativer Erkrankungen
Der Anteil älterer Menschen an der Bevölkerung nimmt in Deutschland stetig zu. Im Alter kommt es häufig zum Verlust von Nervenzellen und Zellfunktionen. Da neurodegenerative Erkrankungen eng mit Alterungsprozessen verbunden sind, stellen sie eine wichtige medizinische Herausforderung der kommenden Jahrzehnte dar. Experten schätzen, dass bereits heute rund 1,5 Millionen Deutsche an einer Demenz erkrankt sind. Neben der Parkinson-Erkrankung und verschiedenen Demenzformen gibt es eine Vielzahl weiterer neurodegenerativer Erkrankungen.
Die Anfälligkeit der Nervenzellen
Die Nervenzellen des Gehirns sind sehr langlebig, können sich aber bei Verletzungen schwer oder gar nicht regenerieren. Die Ursachen für Neurodegeneration, also das Absterben von Nervenzellen, sind je nach Krankheit unterschiedlich und oft nur teilweise bekannt. Bei bestimmten Formen der Parkinson- oder Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung führt eine genetische Besonderheit zur Zusammenlagerung von Eiweißstoffen in den Nervenzellen. Diese Aggregate beeinträchtigen die Zellfunktion und führen letztendlich zum Zelltod. Bei Menschen mit der Huntington-Krankheit tritt eine bestimmte genetische Sequenz im Erbgut viel häufiger auf als bei gesunden Menschen.
Einfluss des Immunsystems
Neuere wissenschaftliche Erkenntnisse zeigen, dass auch das Immunsystem Auswirkungen auf die Entstehung und den Verlauf neurodegenerativer Erkrankungen haben kann. Immunzellen, die den Körper eigentlich schützen sollen, könnten im Gehirn Schäden anrichten und beispielsweise die Alzheimer-Krankheit antreiben.
Selektive Betroffenheit bestimmter Hirnbereiche
Charakteristisch für neurodegenerative Erkrankungen ist, dass meist nicht das gesamte Gehirn betroffen ist, sondern unterschiedliche, oft sehr genau umschriebene Bereiche oder Zelltypen. Bei der Parkinson-Erkrankung sind beispielsweise ausschließlich Nervenzellen betroffen, die den Botenstoff Dopamin produzieren, welcher für die Bewegungssteuerung benötigt wird. Folglich wirken Parkinson-Patienten in ihren Bewegungsabläufen steif und verlangsamt oder zeigen charakteristische Bewegungsmuster wie Muskelzittern (Tremor).
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Auch die Huntington-Krankheit betrifft Nervenzellen, die an der Steuerung von Bewegungsabläufen beteiligt sind. In diesem Fall produzieren die absterbenden Nervenzellen den Botenstoff Glutamat. Die betroffenen Menschen zeigen ausladende Bewegungen, die wie ein Tanz wirken können. Bei der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) gehen selektiv sogenannte Motoneurone zugrunde, Nervenzellen, die das Gehirn mit der Muskulatur verbinden. Wenn Motoneurone sterben, kann das Gehirn die Muskeln nicht mehr „ansteuern“.
Kinderdemenz: Eine seltene Form neurodegenerativer Erkrankungen
Demenz ist nicht allein eine Frage des Alters. Auch Kinder und Jugendliche können von fortschreitenden neurodegenerativen Erkrankungen des Gehirns betroffen sein. Mittlerweile sind mehr als 250 verschiedene Erkrankungen bekannt, die die kognitiven Fähigkeiten von Kindern beeinträchtigen. Diese werden zusammenfassend als „Kinderdemenz“ bezeichnet und zählen zu den seltenen Krankheiten: Je nach Krankheitsform der Kinderdemenz sind zwischen 1 von 2.000 und 1 von 500.000 Neugeborenen betroffen. Beispiele sind die zerebrale Form der X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie (X-ALD), die Metachromatische Leukodystrophie (MLD), die Neuronalen Ceroidlipofuszinosen (NCL), das Alpers Syndrom und die Niemann-Pick-Krankheit Typ C.
In den meisten Fällen entwickeln sich die betroffenen Kinder und Jugendlichen zunächst völlig unauffällig und haben altersgemäße, kognitive und motorische Fähigkeiten. Abhängig von der Erkrankungsform verlieren sie diese Fähigkeiten jedoch unaufhaltsam wieder, es kommt zu Störungen oder zum gänzlichen Verlust motorischer und kognitiver Fähigkeiten sowie häufig auch zu Hör- und Sehstörungen. Viele der jungen Patienten leiden zudem unter Krampfanfällen. Die betroffenen Kinder werden zunehmend pflegebedürftig und schließlich bettlägerig. Meist führen die Erkrankungen in den ersten beiden Lebensjahrzehnten zum Tod.
Ursachen der Kinderdemenz
Ursache für Kinderdemenz sind erbliche Gendefekte, die oftmals einen gestörten Stoffwechsel im Gehirn zur Folge haben. Das kann bedeuten, dass wichtige Bausteine für den Aufbau, die Erhaltung und die Funktion von Hirngewebe und Nervenzellen fehlen oder toxische Stoffwechselprodukte nicht ordnungsgemäß abgebaut werden und sich ablagern.
Forschungsansätze und Therapieentwicklungen bei Kinderdemenz
2009 entdeckte und beschrieb das Team um die Göttinger Kinder-Neurologin Prof. Dr. Jutta Gärtner, die auch am DZNE forscht, erstmals eine bis dahin nicht bekannte Form der Kinderdemenz: die cerebrale Folatdefizienz (CFD). Die Forschenden hatten erkannt, dass defekte Transportsysteme verhindern, dass Folat - eine unverzichtbare Substanz für eine gesunde Nervenzellfunktion - aus dem Blut ins Gehirn transportiert wird. Auf der Grundlage dieser Erkenntnis gelang es, den defekten Transporter an der Blut-Hirn-Schranke zu identifizieren und eine Therapie zu entwickeln. Betroffene Kinder bekommen Folat in das Blut und direkt in die Gehirnflüssigkeit verabreicht, wodurch sich bei rechtzeitiger Behandlung ein Ausbruch der Erkrankung bzw.
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Auch für einige andere dieser seltenen neurodegenerativen Erkrankungen bei Kindern existieren wirkungsvolle Behandlungsansätze, bei denen fehlende Substanzen oder Enzyme von außen zugeführt werden, so etwa bei der MLD und einer speziellen Form der NCL. Bei einigen Erkrankungen wie beispielsweise der X-ALD kann eine Transplantation von blutbildenden Stammzellen (hämatopoetischen Stammzellen) oder eine Gentherapie hilfreich sein.
Forschende des DZNE untersuchen detailliert den genetischen Hintergrund und die biochemischen und zellbiologischen Mechanismen, die zur Krankheitsentstehung führen. Sie wollen so die Grundlage für neue Therapieansätze für die verschiedenen Erkrankungen schaffen. Ein weiterer wichtiger Forschungsbereich widmet sich den Parallelen zwischen Kinderdemenzen und neurodegenerativen Erkrankungen des Erwachsenenalters. Schließlich fahnden Forschende auch nach geeigneten Biomarkern, um verschiedene Kinderdemenzen möglichst früh zu erkennen und eine präzise Diagnose zu stellen. Eine frühe Diagnose ist zum Beispiel für solche Kinderdemenzen entscheidend, bei denen es gelingt, den neurodegenerativen Verlauf durch Verabreichen der fehlenden bzw. defekten Substanzen zu verlangsamen oder sogar zu stoppen. Je früher die Behandlung beginnt, umso geringer ist der Verlust an Nervenzellen und damit motorischer und kognitiver Fähigkeiten.
Genetische Ursachen und erbliche Veranlagung
Bei zahlreichen Störungen des Gehirns und Nervensystems spielen genetische Faktoren eine wichtige Rolle. Studien bei schizophrenen und manisch-depressiven Patienten zeigten, dass zumindest eine Veranlagung für diese Erkrankungen vererbt werden kann. Allerdings scheint ein Ausbruch dieser Erkrankungen durch Umwelteinflüsse begünstigt zu werden. Erbliche Faktoren und die Umwelt der Patienten wirken hier offenbar zusammen. Reine Erbkrankheiten weisen häufig Defekte im Stoffwechsel der Nervenzellen auf.
Medulloblastom: Angeborene Gendefekte als Ursache
Bei einem bestimmten Typ von Medulloblastomen - gefährlichen Hirntumoren bei Kindern - sind die Ursachen in 40 Prozent aller Fälle angeboren. Das zeigt eine aktuelle Genomanalyse von Wissenschaftlern des Hopp-Kindertumorzentrums (KiTZ), des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologie (EMBL) und zahlreichen Kollegen weltweit. Eine besondere Rolle spielt dabei ein genetischer Defekt, der bei 15 Prozent dieser Kinder auftritt und dazu führt, dass die Produktion und der Abbau von Eiweißen aus dem Gleichgewicht geraten. Die Wissenschaftler vermuten, dass Störungen im Proteinhaushalt eine bislang unterschätzte Ursache auch bei anderen Tumorarten sein könnten.
Durch einen angeborenen genetischen Defekt konnten diese Patienten in 15 Prozent der Fälle im Tumor das Protein Elongator Complex Protein 1 (ELP1) nicht mehr herstellen. Der Elongator Proteinkomplex ist daran beteiligt, dass Eiweiße nach Anleitung des genetischen Codes korrekt zusammengebaut und gefaltet werden. Ohne ELP1 gerät ein großer Teil des Proteinhaushaltes durcheinander: Besonders der Zusammenbau und die Faltung größerer Proteine funktioniert nicht mehr richtig und die Anhäufung dieser funktionslosen oder funktionsveränderten Proteine setzt die Zelle permanent unter Stress. Indem die Forscher auch das Erbgut einiger Eltern und Großeltern untersuchten, stellten sie zudem fest, dass der krebsauslösende ELP1-Gendefekt erblich ist. Damit ist dies der bislang häufigste angeborene Gendefekt, der mit dem Medulloblastom in Zusammenhang gebracht werden konnte. Die aktuellen Ergebnisse zeigen, dass etwa 40 Prozent der Kinder und Jugendlichen, die an einem Medulloblastom dieses Subtyps leiden, eine angeborene genetische Veranlagung dafür haben.
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Erblich bedingte Ursachen für Krebs im Vorfeld zu erkennen, kann helfen, die richtige Therapieentscheidung zu treffen und das Rückfallrisiko bei Kindern zu senken. Beispielsweise können bei einer erblichen Veranlagung zu DNA-Brüchen, bestimmte Chemotherapien oder Strahlentherapie zu Sekundärtumoren führen.
Huntington-Krankheit: Eine vererbbare Erkrankung
Die Huntington-Krankheit ist eine seltene vererbbare Erkrankung, bei der es zu einem schrittweisen Untergang von Nervenzellen im Gehirn kommt. Neben den unkontrollierbaren Bewegungen kommt es zu kognitiven Problemen (z.B. Schwierigkeiten bei der Planung, Konzentration, Entscheidungsfindung) und psychiatrischen Symptomen (z.B. Die Krankheit wurde erstmals von dem Arzt George Huntington 1872 beschrieben und nach ihm benannt. Die Bewegungsstörung kann ungewollte und unregelmäßige, teils überschwängliche, ausladende Bewegungen, sogenannte Überbewegungen (Hyperkinesien) umfassen. Des Weiteren kann es zu Störungen der Aussprache (Dysarthrie) und Schluckbeschwerden (Dysphagie) kommen. Zu den kognitiven Störungen zählen zunächst leichte Störungen der Konzentration, Aufmerksamkeit und des Gedächtnisses. Das Denken kann umständlich und verlangsamt sein. Es fällt schwer, komplexe Aufgaben zu bewältigen. Psychiatrische Störungen können Verhaltensauffälligkeiten wie eine vermehrte Reizbarkeit und Aggressivität sein.
Das Gen, das die Huntington-Krankheit verursacht, wurde im Jahr 1993 entdeckt. Die Huntington-Krankheit wird autosomal-dominant vererbt. Bei gesunden Menschen gibt es im sogenannten Huntington Gen einige Wiederholungen der drei Basen Cytosin, Adenin und Guanin (abgekürzt CAG). Es handelt sich um eine autosomal-dominante Erkrankung. Das bedeutet, wenn man den verursachenden Gendefekt hat, wird sich die Erkrankung entwickeln, meist zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr.
Autosomal-rezessive cerebelläre Ataxie (ARCA): Erbliche Koordinationsstörungen
Die Erkrankungsgruppe der autosomal-rezessiven cerebellären Ataxie, kurz ARCA, gehört dazu. Nur rund drei bis sechs von 100.000 Personen leiden in Deutschland an dieser Erbkrankheit, die auf den zunehmenden Verlust von Nervenzellen im Kleinhirn beruht und sich in Koordinationsstörungen äußert. Aufgrund eines genetischen Fehlers sterben bei ihnen Nervenzellen, die für den flüssigen Bewegungsablauf zuständig sind.
HPDL-Gen: Ursache für spastische Bewegungsstörung
Unter der Leitung von Wissenschaftlern aus Jena, Tübingen und München konnte ein internationales Forscherteam Veränderungen im HPDL-Gen als Ursache für eine fortschreitende spastische Bewegungsstörung identifizieren. Bei 17 von der seltenen Krankheit Betroffenen reichten die Beeinträchtigungen von Auffälligkeiten des Gehirns von Geburt an, bis zu Bewegungsstörungen der Beine, die erst im Jugendalter einsetzten.
Weitere Ursachen für Hirnfunktionsstörungen
Fehlfunktionen von Gehirn und Nervensystem können durch eine ganze Reihe von Faktoren verursacht werden. Durch äußere Einwirkung, Vererbung oder einer Kombination von beidem kann das komplexe Geflecht geschädigt werden und zu neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen führen. Allerdings sind die genauen Ursachen und Zusammenhänge bei vielen Krankheiten bislang noch unbekannt.
Die häufigste Ursache für eine Schädigung von Gehirn und Nervensystem ist eine mangelnde Durchblutung. Durch seine große Aktivität hat das Gehirn den größten Energiebedarf aller Organe. Es benötigt etwa 20% der gesamten Blutmenge, die vom Herzen in den Körperkreislauf gepumpt wird, und durch die Sauerstoff und Nährstoffe zu den Nervenzellen im Gehirn gelangen. Eine Unterbrechung dieser Versorgung, z.B. durch Aussetzen des Herzens, Ersticken oder Blutunterzuckerung führt zu einer Schädigung oder sogar zum Absterben der Nervenzellen. Auch Gehirntumoren, krankhafte Veränderungen von Blutgefäßen, mechanische Verletzungen durch Unfälle, Blutungen ins Gehirn und Entzündungen können die Ursache für Funktionsstörungen sein.
Störungen der Hirnfunktion können auch durch äußere Einflüsse verursacht werden. Ein Beispiel dafür sind Infektionen durch Bakterien und Viren. Sie können bei den Patienten zum Beispiel zu einer Entzündung der Hirnhäute führen. Solche Entzündungen schädigen das Gehirn und können sogar tödlich enden. Das Virus, das die Kinderlähmung verursacht, greift Nervenzellen vor allem im Rückenmark an, die an der Steuerung der Körperbewegung beteiligt sind. Andere Viren, wie beispielsweise Herpes-zoster-Viren der Gürtelrose, können jahrelang unbemerkt bleiben, bevor sie Schädigungen verursachen. Auch Giftstoffe können zu schweren Beeinträchtigungen von Gehirn und Nervensystem führen. Die Folgen einer Quecksilbervergiftung sind Gedächtnisschwund und Muskelzittern. Blei kann Verhaltensstörungen und Lernschwierigkeiten hervorrufen. Neuronale Funktionsstörungen können auch durch das körpereigene Immunsystem ausgelöst werden. Dabei werden bestimmte Zellen im Gehirn und Nervensystem paradoxerweise als fremd eingestuft und von den Immunzellen geschädigt.
Rett-Syndrom: Eine seltene Entwicklungsstörung
Das Rett-Syndrom ist eine sehr seltene Entwicklungsstörung, die fast nur Mädchen betrifft. Die ersten Anzeichen treten etwa zwischen dem 6. und 18. Lebensmonat auf. Dieses Protein spielt eine große Rolle bei der Reifung von Nervenzellen und ihrer Vernetzung. Von der genetischen Mutation sind mit einer Häufigkeit von 1 zu 10.000 Mädchen betroffen. Laut aktuellem Forschungsstand kann die Entwicklungsstörung auch bei Jungen (male rett, engl. männliches Rett-Syndrom) vorkommen. Die Symptome zeigen sich bei ihnen unterschiedlich und schwerwiegender als bei Mädchen. Für Mädchen, die an diesem genetischen Defekt erkrankt sind, liegt die Lebenserwartung in der Regel bei mehr als 40 Jahren.
Der typische Verlauf des Rett-Syndroms wird in vier Stadien unterteilt: Zwischen dem 6. und 18. Monat treten erstmals Anzeichen eines Entwicklungsstopps auf. Zwischen dem ersten und dem vierten Lebensjahr verlernen betroffene Kinder entweder teilweise oder vollständig die bereits erworbenen motorischen und sprachlichen Fähigkeiten. Ab dem fünften Jahr stabilisiert sich der Zustand, Kinder machen erneut kleinere Entwicklungsfortschritte und sie öffnen sich emotional wieder mehr. In späteren Lebensjahren kann es zu einer Verschlechterung der motorischen Fähigkeiten, zu Lähmungen und Verkrampfungen der Muskulatur und zusätzlichen Erkrankungen wie Epilepsie oder Skoliose kommen.
Fachleute unterscheiden drei Varianten des Rett-Syndroms bei Mädchen:
- Variante mit erhaltener Sprache (Zapella-Variante)
- Variante mit Anfällen im frühen Kindesalter (Hanefeld-Variante)
- Angeborenes Rett-Syndrom (Rolando-Variante)
Forschung und Therapieansätze
Es gibt noch keine Behandlungsmöglichkeit, mit der sich die ursächliche Genmutation heilen ließe. Deshalb liegt der Fokus in der Therapie darauf, die Symptome und Begleiterkrankungen zu lindern. So werden Epilepsie und Skoliose etwa medikamentös behandelt. Ergo- und Musiktherapie, Logopädie und Physiotherapie unterstützen bei der motorischen und sprachlichen Entwicklung beziehungsweise dem Erhalt der Fähigkeiten. Das verbessert die Lebensqualität der Betroffenen.
Das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)
Das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e. V. (DZNE) erforscht die Ursachen von Störungen des Nervensystems und entwickelt Strategien zur Prävention, Therapie und Pflege bei Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson oder Amyotrophe Lateralsklerose (ALS). Dabei kooperiert es eng mit Universitäten, deren Kliniken und außeruniversitären Einrichtungen auf nationaler und internationaler Ebene. Das DZNE ist eines von sechs Zentren der Gesundheitsforschung (DZG), die vom Bundesministerium für Bildung und Forschung zur Bekämpfung der wichtigsten Volkskrankheiten eingerichtet wurden.