Epilepsie, ein neurologisches Krankheitsbild, das durch wiederholte epileptische Anfälle gekennzeichnet ist, präsentiert sich in vielfältigen Formen und Ausprägungen. Besonders im Kindesalter stellt sie eine erhebliche Herausforderung dar, sowohl für die betroffenen Kinder als auch für ihre Familien. Die Ursachen für Epilepsie sind vielfältig und reichen von äußeren Faktoren bis hin zu genetischen Veränderungen. Die vorliegende Abhandlung widmet sich den genetisch bedingten Epilepsieformen im Kindesalter, wobei ein besonderer Fokus auf den zugrundeliegenden Ursachen, den diagnostischen Möglichkeiten und den aktuellen Therapieansätzen liegt.
Epilepsie im Kindesalter: Ein Überblick
Epilepsien treten mit einer Häufigkeit von 0,5 bis 1 % auf, wobei knapp die Hälfte bereits im Kindesalter beginnt. Beinahe jede zweite Epilepsie-Erkrankung beginnt bereits im Kindesalter. Die Inzidenz ist im ersten Lebensjahr besonders hoch, fällt dann ab und steigt im höheren Lebensalter wieder an, was einer U-förmigen Kurve entspricht. Eine Epilepsie im Kindesalter kann sich durch plötzliche Stürze, Zuckungen und Bewusstseinsstörungen äußern, was bei Eltern oft Panik und Hilflosigkeit auslöst. Die Anfälle dauern in der Regel einige Sekunden oder wenige Minuten und hören von alleine wieder auf. Fünf Prozent aller Menschen erleben bis zum 20. Lebensjahr einen epileptischen Anfall. Dabei handelt es sich aber meist nur um einen sogenannten Gelegenheitsanfall.
Ursachen von Epilepsie im Kindesalter
Die Ursachen für Epilepsie sind sehr verschieden. Sie können durch Stoffwechselstörungen oder Hirnverletzungen ausgelöst werden, aber auch durch genetische Veränderungen. Die Medizin unterscheidet hier zurzeit strukturelle, infektiöse, metabolische, genetische und immunologische Ursachen. Strukturelle Veränderungen am Gehirn entstehen beispielsweise durch Schlaganfälle oder Tumore. Infektionen des Gehirns können unter anderem durch Borreliose hervorgerufen werden. Metabolische Veränderungen, also solche, die den Stoffwechsel betreffen, stehen z. B. mit seltenen Stoffwechselerkrankungen, wie der Phenylketonurie in Verbindung. Bei den immunologischen Ursachen handelt es sich um Entzündungsvorgänge im Gehirn, z. B. wenn die eigene Körperabwehr (Immunsystem) das Hirngewebe angreift und es zu einer Hirnhautentzündung kommt. Zusätzlich gibt es sogenannte kryptogene Epilepsien, die heute schlichtweg als Epilepsie mit unbekannter Ursache bezeichnet werden. Sie erfüllen also zum Beispiel die Kriterien wie Anfallshäufigkeit von nicht-provozierten Anfällen, nach denen eine Epilepsie laut Leitlinie definiert und von anderen Anfallsleiden abgrenzt wird. Jedoch ohne erkennbare strukturelle, immunologische, genetische, metabolische oder infektiöse Ursache.
Genetische Ursachen
In der heterogenen Gruppe der Epilepsien sind mindestens 50 % genetisch bedingt, wobei die Ursache in den meisten Fällen multifaktoriell bzw. polygen ist. Nur 1 bis 2 % der sog. idiopathischen Epilepsien folgt einem monogenen Erbgang. Zu diesen gehören unter anderem die epileptischen Enzephalopathien des Kindesalters (EIEE), die früh beginnen, einen schweren Verlauf zeigen, oft therapieschwierig sind und neben der fast immer vorhandenen Störung der kognitiven Entwicklung weitere Komorbiditäten zeigen. Es wird eine genetische Ursache vermutet. Häufig ist der Gendefekt schon identifiziert. Die Nervenzellen und/oder deren Netzwerk sind von Ihrem genetischen Programm her übererregbar. Betroffene tragen eine Veranlagung zur Epilepsie in sich, was „genetische Epilepsie“ genannt wird. Der Begriff „genetisch“ ist nicht mit „Erbkrankheit“ gleichzusetzen. Die wenigsten Epilepsien wurden als Gendefekt (also Mutation in einem für die Hirnfunktion wichtigen Gen mit der Folge einer Übererregung) ererbt.
Monogenetische Epilepsien
Wenn ein Gen, dass für die Hirnfunktion sehr wichtig ist und etwas mit der Erregung der Nervenzellen zu tun hat, krankhaft verändert ist, dann kann das zur Epilepsie führen (monogenetische Epilepsie). Es sind über 500 Gene, deren Mutation zur Epilepsie führen kann, bekannt. Diese Gene können im Labor einzeln oder im Rahmen der modernen Abklärung alle gleichzeitig untersucht werden (next generation sequencing, NGS).
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Polygenetische Epilepsien
Bei den meisten Menschen mit genetischer Epilepsie sind die Ergebnisse der Mutationssuche normal. Die exakte Ursache bleibt unklar. In den meisten dieser Fälle ist es so, dass gar nicht ein einziges, für das Gehirn wichtiges Gen krankhaft mutiert ist, sondern eine kritische Anzahl an Genen minimale Varianten ihrer Aktivität zeigen, die jede für sich eigentlich noch normal sind (Normvarianten). Dabei funktioniert das eine Gen vielleicht ein bisschen zu stark und ein anderes ein bisschen zu wenig. Erst die Kombination dieser Veränderungen führt dann zur Krankheit. Diese Veranlagung nennt man „polygenetisch“.
KCNA2-Gendefekt
Ursache dieser Form der frühkindlichen Epilepsie ist ein seltener Gendefekt. Mutationen im KCNA2-Gen führen zu geschädigten Kaliumkanälen im Gehirn. „Die Mutationen führen in manchen Unterformen der Erkrankung zu einer gesteigerten Aktivität des Kanals.
GRIN2A-Gen Mutationen
Mutationen im Gen für den Rezeptor des Neurotransmitters NMDA können im Gehirn sowohl die gutartige Rolando-Epilepsie, als auch seltene Epilepsien mit einem ungünstigeren Verlauf auslösen, wie mehrere Studien zeigen. Das Team um Holger Lerche vom Hertie-Institut für klinische Hirnforschung (HIH) in Tübingen hat zusammen mit Sarah von Spiczak von der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel eine wichtige Ursache der Rolando-Epilepsie entdeckt. Das Forscherteam um Lerche und von Spiczak untersuchte das Genmaterial von 400 Patienten mit Rolando-Epilepsie. Wie sie berichten, lagen bei 7,5 Prozent der Erkrankten Mutationen des Gens GRIN2A vor. Das Gen enthält die Erbinformation für Teile des NMDA-Rezeptors, einem wichtigen Ionenkanal im Gehirn. Das Team um Pierre Szepetowski von der Universität Aix-Marseille berichtet, dass 20 Prozent der Kinder mit LKS und CSWS Mutationen im GRIN2A haben. In einem weiteren Beitrag kann das Team um Heather Mefford von der University of Washington in Seattle dies für weitere Patienten mit Epilepsie-Aphasie Syndromen (EAS) bestätigen.
GABRB3 und ALG13-Gen Mutationen
Das Team um David Goldstein von der Duke University in Durham/North Carolina kann einige Fälle von West-Syndrom und Lennox-Gastaut Syndrom auf Mutationen in den Genen GABRB3 und ALG13 zurückführen. Mutationen im GABRB3-Gen waren zuvor mit einer weiteren Erkrankung, dem Angelman-Syndrom, in Verbindung gebracht worden.
VGAT-Gen Mutationen
Wissenschaftler*innen haben das Auftreten einer frühkindlichen epileptischen Enzephalopathie-Form einem ganz bestimmten Gen zuordnen können. Dieser Ursache kamen die Forschenden auf die Spur, indem sie die DNA-Sequenz von erkrankten Kindern im Vergleich zu ihren gesunden Eltern untersuchten. Dabei entdeckten sie, dass bei den Kindern das sogenannte VGAT-Gen, wissenschaftlich als SLC32A1 bezeichnet, neu entstandene Veränderungen aufweist. Das VGAT-Gen enthält den Bauplan für einen molekularen Transporter im Gehirn, der den wichtigen Botenstoff GABA in die Botenstoffbehälter innerhalb einer Nervenzelle - die sogenannten synaptischen Vesikel - transportiert. „Wir konnten nachweisen, dass die Veränderungen im VGAT-Gen vor allem dazu führen, dass der Transporter deutlich geringere Mengen an GABA in die Vesikel befördert. Entsprechend weniger davon steht dann bereit, um Signale weiterzuleiten. Das stört das Gleichgewicht der Botenstoffe und damit auch das Gleichgewicht zwischen den sogenannten hemmenden und erregenden Nervenzellen. Dies kann zur Überaktivität von Nervenzellen führen“, erklärt die Projektgruppenleiterin.
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CHKA-Gen Mutationen
Forschende haben zwei genetische Veränderungen im sogenannten CHKA-Gen gefunden. Bis dahin war nicht bekannt, dass dieses Gen eine Ursache für Erkrankungen ist. Die Experimente bestätigten, dass die Enzymkaskade durch die Mutationen im Gen eingeschränkt wird und wichtige Membranbausteine deshalb nicht gebaut werden können. Dadurch haben die Patienten alle eine ähnliche Symptomatik - schwere Entwicklungsstörung, Epilepsie, Bewegungsstörung und einen zu kleinen Kopf. „Das CHKA-Gen gehört zum Kennedy-Enzym-Pathway. Hierbei handelt es sich um einen von Enzymen gesteuerten Ablauf, in dem Schritt für Schritt ein bestimmter Membranbaustein neu gebaut wird. In diesem Pathway gibt es einige Gene, die bereits unter anderem mit Epilepsie assoziiert sind. Das heißt es ist naheliegend, dass ein weiteres Gen in so einem Signalweg einen ähnlichen Phänotyp auslöst.
ATP2B1-Gen Mutationen
Leipziger Human-Genetiker:innen haben eine Mutation im ATP2B1-Gen als potentielle Ursache identifiziert. Das Gen kodiert eine Kalziumpumpe, welche Kalzium-Ionen aus der Zelle heraustransportiert. Die Experimente zeigten, dass die Mutationen der Probanden tatsächlich die Pumpleistung von ATP2B1 beeinträchtigen und somit ursächlich für die Entwicklungsverzögerung sind. „Zusammenfassend konnten wir den Leipziger Fall endlich lösen und Mutationen im ATP2B1-Gen als neue Ursache für eine Entwicklungsverzögerung erstmalig beschreiben.
Strukturelle Ursachen
Die strukturellen Epilepsien wurden früher auch als symptomatische Epilepsie bezeichnet, ist sie als Folge einer bekannten Ursache wie einem Schlaganfall, Hirntumor oder einer Kopfverletzung bzw. Hirnverletzung entstanden. Die strukturellen Veränderungen können mitunter zu einem erhöhten Hirndruck oder Durchblutungsstörungen führen, die dann epileptische Anfälle begünstigen. Strukturelle Ursachen von Epilepsie lassen sich meist mittels Magnetresonanztomographie (MRT) feststellen. Hier findet man eine Läsion, also eine Auffälligkeit der Hirnstruktur. So kann z. B. eine Narbe im Gehirn zu einer Übererregbarkeit mit fokalen Anfällen aus genau dieser Region führen. Häufige Ursachen für strukturelle Epilepsien sind Narben nach Geburtsschaden, Schlaganfall, Unfall oder Entzündung (z. B.
Ein Teil dieser Fehlbildungen betrifft beide Hirnhälften und manchmal die gesamte Hirnrinde (Pachygyrie, Lissenzephalie, beidseitige Polymirkogyrie, Bandheterotopie). Die Betroffenen sind meist schwer behindert und haben schwierig zu behandelnde Epilepsien. Andere Fehlbildungen sind regional begrenzt und verursachen fokale Anfälle aus dieser Region (umschriebene Polymikrogyrie, noduläre Heterotopie). Eine besondere Rolle spielen die fokalen kortikalen Dysplasien (fokal= nicht überall, umschrieben; kortikal= die Hirnrinde betreffend; Dysplasie= Fehlanlage). Diese sind eine häufige Ursache schwer behandelbarer fokaler Epilepsien im Kindesalter und entgehen häufig einer Routine-MRT-Untersuchung, vor allem im Alter unter 2 Jahren. Bei Kindern mit entsprechend schwierigem Verlauf sollte unbedingt eine hochauflösende MRT mit gezielten Sequenzen zur Darstellung fokaler kortikaler Dysplasien durchgeführt und ggf. nach Abschluss der Hirnreifung wiederholt werden.
Infektiöse Ursachen
Auch die infektiösen Epilepsien wurden früher als strukturell bezeichnet. Ihnen liegt eine infektiöse Erkrankung (hervorgerufen durch Viren oder Bakterien) des Gehirns zugrunde, wie z. B.
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Metabolische Ursachen
Die metabolische Epilepsie wurde ebenfalls lange zu den strukturellen Epilepsien gezählt. Sie gehen aus Veränderungen im Stoffwechsel (Metabolismus) hervor, z. B.
Immunologische Ursachen
Ebenfalls bis vor Kurzem zu den strukturellen Epilepsien gezählt, unterscheidet man heute die immunologischen Epilepsien dahingehend, dass ihnen eine chronische Entzündung des Gehirns zugrunde liegt. Verursacht wird die Entzündung durch eine Autoimmunkrankheit, also eine Krankheit, bei der das Immunsystem den eigenen Körper angreift.
Diagnostik von Epilepsie im Kindesalter
Die klinische Differenzialdiagnose kann oft schwierig sein, weshalb die genetische Diagnostik auch mittels NGS zunehmend eine Möglichkeit der Ursachenklärung darstellt. Der Nachweis einer pathogenen Variante kann eine Verdachtsdiagnose bestätigen, was bei einigen Formen eine gezielte Therapie ermöglicht (z.B. beim Glucose-Transporter-Defekt).
Genetische Diagnostik
Mittels genetischer Diagnostik (in Blutzellen) können selten Abweichungen der Chromosomenzahl (z. B. Trisomie 21) festgestellt werden. Größere Verluste von genetischem Material oder ein abnormer Zugewinn (copy number variations) können mit der sogenannten Array-CGH festgestellt werden. Meist sind dann mehrere bis viele verschiedene Gene betroffen. In aller Regel sind diese Veränderungen schicksalhaft spontan entstanden und nicht ererbt. Eine Untersuchung der Eltern kann sinnvoll sein um zu prüfen, ob bei ihnen dieselbe Veränderung vorliegt. Solche copy number variations können, da sie sich in allen Körperzellen finden, vom Betroffenen weitervererbt werden. Von den etwa 20.000 Genen, die wir in jeder Körperzelle in uns tragen, haben tausende mit der Gehirnfunktion und -entwicklung zu tun. Wenn ein Gen, dass für die Hirnfunktion sehr wichtig ist und etwas mit der Erregung der Nervenzellen zu tun hat, krankhaft verändert ist, dann kann das zur Epilepsie führen (monogenetische Epilepsie). Es sind über 500 Gene, deren Mutation zur Epilepsie führen kann, bekannt. Diese Gene können im Labor einzeln oder im Rahmen der modernen Abklärung alle gleichzeitig untersucht werden (next generation sequencing, NGS). Es ist sogar möglich, alle Gene des Menschen in einer einzigen Untersuchung auf Mutationen hin abzuklären, wobei man sich darüber klar sein muss, dass es auch Zufallsbefunde mit und ohne Relevanz geben kann. Nach dem Gendiagnostikgesetz muss vor einer genetischen Diagnostik eine umfassende Aufklärung über den Sinn und Zweck, die Methodik und den Umgang mit Zusatzbefunden erfolgen und eine Einwilligung der Betroffenen, bzw. Sorgeberechtigten eingeholt werden.
Genetische Beratung
Das Wissen um diese Vererbungsformen ist wichtig z. B. für die Frage des Wiederholungsrisikos bei weiterem Kinderwunsch, dies wird in einer genetischen Beratung betroffener Eltern ausführlich ge- und erklärt. In der Regel sollte bereits vor Einleitung genetischer Untersuchungen eine Vorstellung bei einem Humangenetiker erfolgen. Hier können in enger Abstimmung mit dem behandelnden Epileptologen die Notwendigkeit und Auswahl genetischer Untersuchungen geklärt werden und Patient und Eltern über deren Grundlagen sowie mögliche Ergebnisse aufgeklärt werden. Alternativ können genetische Untersuchungen auch aus der epileptologischen Sprechstunde heraus nach entsprechender Aufklärung und Einwilligung des Patienten oder der Eltern initiiert werden, eine genetische Beratung sollte dann spätestens bei Vorliegen auffälliger Befunde erfolgen. Auch Patienten, für die eine genetische Testung nicht in Frage kommt, sollten einer genetischen Beratung zugeführt werden. Bei betroffenen Patienten und in den Familien existieren häufig Fehleinschätzungen hinsichtlich des Risikos einer Vererbung der Epilepsie. Daher sollen Patienten oder Patienteneltern spätestens bei bestehendem Kinderwunsch über das Wiederholungsrisiko aufgeklärt werden und damit Klarheit über das tatsächliche Risiko erhalten.
Magnetresonanztomografie (MRT)
Die Magnetresonanztomografie (MRT) liefert uns hochauflösende Bilder: Hier können selbst feinste Veränderungen im Gehirn sichtbar gemacht werden. Dank der funktionellen MRT können außerdem wichtige funktionstragende Areale lokalisiert werden. Zudem setzt unser ärztliches Personal das sogenannte Fibertracking-Verfahren ein. Dabei werden aus den MRT-Aufnahmen die Verläufe einzelner Nervenfasern im Gehirn rekonstruiert. Kombiniert mit der Neuronavigation bietet Fibertracking einen bedeutenden Fortschritt für mikrochirurgische Therapie-Ansätze.
Video-EEG-Monitoring
Mit der modernen Monitoring-Unit für Kinder sind wir eine der wenigen Kliniken in Deutschland, die ein präzises und intensives Video-EEG durchführen können. EEG-überwacht, um Anfallsverläufe aufzeichnen zu können. Als eine der wenigen Kliniken in Deutschland implantieren wir Tiefenelektroden in das Gehirn. Dieses Verfahren erlaubt uns eine noch akkuratere Messung der Hirnströme und somit eine exakte Diagnose.
Therapieansätze bei genetisch bedingter Epilepsie
Bislang ließ sich diese Form der Epilepsie nur schlecht mit den üblichen Arzneimitteln behandeln. Die Kenntnis über genetische Ursachen von Epilepsien kann vor weiteren, unnötigen und häufig belastenden diagnostischen Maßnahmen schützen, eine genetische Beratung ermöglichen, zur Therapieoptimierung dienen und eine gewisse Einordnung der Prognose erlauben. Schwierig ist aktuell noch die Nutzung des neu erworbenen Wissens für Entscheidungen zur Therapieoptimierung oder gar die Entwicklung neuer Therapien.
Medikamentöse Therapie
„Eine ursachenbezogene Therapie muss in diesem Fall die gesteigerte Kanalaktivität hemmen,“ erläutert Mit-Erstautor und Neurologe Lauxmann. „Ein solcher Kanalblocker ist der Wirkstoff 4-Aminopyridin. In Kooperationen mit acht weiteren Zentren weltweilt behandelte das Team elf Patientinnen und Patienten in individuellen Heilversuchen mit der Arznei. „Die Anzahl der täglichen epileptischen Anfälle reduzierte sich oder verschwand komplett. Die Patientinnen und Patienten waren im Alltag allgemein deutlich wacher und geistig fitter. Der Wirkstoff wirkt nicht bei allen Unterformen der Erkrankung. Bei manchen führt die Genmutation zu einer eingeschränkten Aktivität der Kaliumkanäle. Damit behandelnde Ärzte schnell entscheiden können, ob der Wirkstoff bei einer Patientin oder einem Patienten mit neu diagnostiziertem KCNA2-Gendefekt helfen kann oder nicht, haben die Forschenden eine Datenbank erstellt. Auf diese Weise kann schnell mit einer Therapie begonnen werden und der oft schwere Krankheitsverlauf gelindert werden.
Epilepsiechirurgie
Allerdings kann sich in einzelnen Fällen bei einem schweren Verlauf die Möglichkeit einer Epilepsiechirurgie mit Entfernung der anfallsauslösenden Läsion ergeben. Mithilfe des robotergestützten Navigationssystems ROSA setzt unser neurochirurgisches Personal oft weit über zehn Tiefenelektroden in das Gehirn. Dank der Roboter-Assistenz geschieht dies sehr rasch und die Narkosezeit kann erheblich verkürzt werden. Der Roboter greift auf vorher eingespeiste Computerdaten zurück und weist dem Operateur den Weg. Dadurch können die Elektroden ganz präzise eingebracht werden. Anhand genauester Daten kann nun unser kinderneurologisches Personal gemeinsam mit dem neurochirurgischen Operierenden entscheiden, welche Abschnitte des Gehirns entfernt werden können, ohne wichtige Gehirnfunktionen zu schädigen. Ziel dabei ist meist die Anfallsfreiheit, manchmal auch eine Reduktion belastender Anfälle.
Ketogene Diät
Für Patienten mit einer Störung des Glukose-Transporters stellt die ketogene Diät eine spezifische Therapiemöglichkeit dar, da hierbei Ketonkörper statt Zucker die Energieversorgung des Gehirns übernehmen. Mögliche Hinweise auf das Vorliegen einer solchen Störung sind zusätzliche Bewegungsstörungen, etwa eine Gangunsicherheit oder unwillkürliche Bewegungen nach Belastung und eine Verschlechterung der Epilepsie nach Fasten und bei Nüchternheit. Die Diagnose kann durch Untersuchung des Zuckerwerts im Nervenwasser (Liquor) und/oder eine genetische Untersuchung gestellt werden.
Forschung und Ausblick
In der Forschung konnten in den letzten Jahren zahlreiche Gene identifiziert werden, die für die Entstehung unterschiedlicher Epilepsieformen wichtig sind. Neue Methoden ermöglichen die Untersuchung mehrerer Gene oder gar der Gesamtheit aller Gene in kurzer Zeit (sogenannte Gen-Panel-Analysen und Exom- oder Genom-Sequenzierungen). Problematisch ist aktuell häufig noch die Einordnung der Ergebnisse, da nach dem bekannten Motto „wer suchet, der findet“ zwar viele Veränderungen identifiziert werden können, deren Bedeutung für die Epilepsie aber erst in aufwendigen weiteren Untersuchungsschritten geklärt werden muss. Eine sehr wichtige Entwicklung der letzten Jahre ist dafür die zunehmende Zusammenarbeit und Vernetzung von Forschern weltweit, die so Kräfte bündeln und die Erforschung genetischer Ursachen von Epilepsien vorantreiben können. Zunehmend gelingt die Übertragung der neuen Methoden und der Kenntnisse über verantwortliche Gene in die klinische Arbeit und genetische Diagnostik.
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