Gentherapie bei Ataxie im Kindesalter: Hoffnungsschimmer für seltene neurologische Erkrankungen

Die Behandlung von Ataxie, insbesondere bei Kindern, stellt eine große Herausforderung dar. Bis vor kurzem ähnelten sich die Geschichten der Patienten, die neurologische Hilfe suchten: undeutliche Sprache, Schwindel, Schwierigkeiten beim Schreiben und Halten von Besteck. Viele hatten bereits zahlreiche Neurologen konsultiert, ohne eine Diagnose oder wirksame Behandlung zu erhalten. Doch die medizinische Forschung macht Fortschritte, und Gentherapien eröffnen neue Perspektiven für diese Patientengruppe.

Ataxie: Eine seltene und komplexe Erkrankung

Ataxien sind seltene, degenerative Erkrankungen des Nervensystems, die sich durch Bewegungsstörungen äußern. Der Begriff "Ataxie" stammt aus dem Griechischen und bedeutet "fehlende Ordnung". Betroffene erleben, wie wichtige Körperfunktionen entgleiten: Das Schriftbild wird krakelig, das Halten von Besteck fällt schwer, und Bewegungen werden unsicher. Hände und Beine scheinen nicht mehr zu gehorchen.

Mediziner unterscheiden zwischen erblichen und erworbenen Ataxien. Erbliche Ataxien sind seit der Zeugung angelegt, während erworbene Ataxien im Laufe des Lebens durch Gifte, Fehlernährung oder Immunmechanismen entstehen können. Allein bei den erblichen Ataxien haben Forschende inzwischen 200 verschiedene Genmutationen als Ursache identifiziert, von denen jede eine unterschiedliche Krankheit hervorruft.

Spinozerebelläre Ataxien (SCA)

Eine wichtige Gruppe innerhalb der Ataxien sind die spinozerebellären Ataxien (SCA). Um diese richtig zu verstehen, ist ein Blick in die Vergangenheit hilfreich. In den 1970er Jahren beobachteten Ärzte in den USA zwei Familien, deren Mitglieder zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr auffällige motorische Veränderungen zeigten. Die Symptome wurden als "Machado-Joseph-Erkrankung" bezeichnet. Es stellte sich heraus, dass die Familien von Einwanderern von den Azoren abstammten, wo die Krankheit häufiger vorkommt. Ihr Ursprung liegt jedoch offenbar in Ostasien, wo sie laut Erbgut-Analysen vor mehreren tausend Jahren entstanden sein muss. Über portugiesische Seefahrer gelangte sie dann auf die Azoren und von dort weiter nach Amerika und Europa. Die SCA bringen belastende Symptome mit sich und führen zu stetig fortschreitenden organischen Schäden. Nach dem Auftreten der ersten Symptome beträgt die Lebenserwartung oft nur noch 20 bis 25 Jahre.

Die Rolle der Genetik bei Ataxie

Im Jahr 1987 begann Thomas Klockgether, sich mit Ataxien zu beschäftigen. Damals war es schwierig, eine genaue Diagnose zu stellen, da die Ursachen der Ataxien noch unbekannt waren. Inzwischen weiß man, dass Genmutationen die Ursache sind. Ein winziger Teil des Erbguts ist fehlerhaft, was die Krankheit auslöst. Es gibt nicht nur die eine Ataxie, sondern viele verschiedene Formen.

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In den 1990er-Jahren wurden die genetischen Ursachen für die häufigsten erblichen Ataxien entdeckt. SCA1 war die erste entschlüsselte Ataxie, während die früher als "Machado-Joseph-Erkrankung" bekannte Ataxie heute als SCA3 bezeichnet wird. Inzwischen sind wir bei SCA48 angekommen, und es werden regelmäßig weitere Entdeckungen gemacht.

Dieses Wissen hat der Forschung einen enormen Schub gegeben. Früher kannte man nur einzelne Ataxie-Familien und Patienten ohne genaue Details. Nun war es möglich, den genetischen Typus zu bestimmen und die klinischen Charakteristika der verschiedenen Typen herauszuarbeiten. So konnte man den Verlauf der einzelnen Ataxien besser verstehen und die häufigsten Symptome identifizieren.

Gentherapie: Ein Hoffnungsschimmer für die Behandlung von Ataxie

Mit dem Wissen über die genetischen Grundlagen konnten sich die Forschenden auf die Suche nach gezielten Therapien begeben. Die Hoffnung ruht heute auf Gentherapie-Ansätzen mit sogenannten Antisense-Oligonukleotiden. Diese Wirkstoffe können bestimmte Bereiche des Erbguts gewissermaßen stumm schalten. Krankmachende Informationen, die darin enthalten sind, sollen so gezielt blockiert werden. Bereits entstandene Schäden werden dadurch zwar nicht behoben, doch die weitere Krankheitsentwicklung könnte sich verlangsamen oder gar unterbrechen lassen.

Antisense-Oligonukleotide (ASO)

Ein Forschungsteam hat einen kurzen RNA-Schnipsel, ein sogenanntes Antisense-Oligonukleotid (ASO), entwickelt, der passgenau auf seine Genmutation zugeschnitten ist. Er soll in seinen Nervenzellen der Mutation entgegenwirken und ihnen dabei helfen, ein fehlendes Eiweiß wiederherzustellen. Ziel ist, den Krankheitsverlauf zu verlangsamen oder gar vorübergehend aufzuhalten.

"Entscheidend für eine solche Therapie ist die Vorarbeit", betont Klockgether. Er und sein Team leisten hier einen wesentlichen Beitrag. Seit 2005 leitet er großangelegte Studien mit Ataxie-Patienten, um genau herauszufinden, wann sich im Krankheitsverlauf welche Symptome zeigen und wie sich die Krankheit in ihren verschiedenen Stadien in ablesbaren Biomarkern niederschlägt.

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Die Forschung kennt mittlerweile eine Vielzahl von Daten aus diesen Studien, die für die Entwicklung einer Therapie unerlässlich sind. Da den häufigsten drei erblichen Ataxien (SCA1 bis 3) die gleiche Art der Genmutation zugrunde liegt, könnte der Antisense-Ansatz für die Behandlung aller drei Ataxien geeignet sein. Ein Pharmaunternehmen wird voraussichtlich bald mit der klinischen Erprobung starten.

Vorteile der Gentherapie bei Ataxie

Klockgether erläutert die Vorteile der Gentherapie bei Ataxien:

1. Bei genetischen Krankheiten kennt man die Ursache, nämlich das veränderte Gen. Dies unterscheidet Ataxien von anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, bei denen die Ursache bisher nicht genau bekannt ist.
2. Der Patient hat seine Gene von der Zeugung an. Im Grunde lässt sich also schon bei einem Baby sagen, ob die Krankheit eines Tages ausbrechen wird. Dies eröffnet die Chance auf eine vorbeugende Therapie, sodass sich die Krankheit gar nicht erst entwickelt.

Beispiele für Gentherapie-Ansätze bei Ataxie

• Friedreich-Ataxie: Im Tiermodell erwies sich eine Gentherapie als wirksam, bei der über einen Adenovirus-Vektor eine normale menschliche Kopie des Frataxin-Gens eingeschleust wurde. Ein anderer Ansatz zielt darauf ab, die gestörte Frataxin-Transkription zu verbessern.
• Spinozerebelläre Ataxien (SCA): Hier setzen Forscher auf Gentherapien mit Antisense-Oligonukleotiden. In Tierexperimenten gelang es Forschern, die Herstellung der defekten Proteine wirkungsvoll zu verhindern und die Krankheitssymptome weitgehend zu unterdrücken.

Herausforderungen und Ausblick

Obwohl die Fortschritte in der Gentherapie vielversprechend sind, gibt es noch viele Herausforderungen. Klinische Studien müssen zeigen, ob die Therapien tatsächlich wirksam und sicher sind. Die Entwicklung von Gentherapien ist ein langwieriger und komplexer Prozess.

Trotz dieser Herausforderungen gibt es Grund zur Hoffnung. Die Patienten, die heute neurologische Hilfe suchen, haben in der Regel keine lange Odyssee mehr hinter sich, bei der sie vergeblich auf eine Diagnose hofften. Meistens kommen sie sogar schon mit einem konkreten Befund, der nur deshalb möglich ist, weil die Genanalyse inzwischen so weit fortgeschritten ist. Nach wie vor wünschen sie sich sehnlich, dass es für sie selbst oder zumindest für ihre Nachfahren eine erlösende Therapie geben wird.

Spezialisierte Zentren und Anlaufstellen in Deutschland

In Deutschland gibt es spezialisierte Zentren und Anlaufstellen für Kinder und Jugendliche mit Ataxie:

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• Sozialpädiatrisches Zentrum (SPZ): SPZs bieten eine umfassende Betreuung für Kinder und Jugendliche mit Entwicklungsstörungen und Behinderungen. Das Behandlungsteam besteht aus Ärzten (Neuropädiatern), Therapeuten (Ergo-, Logo-, Physiotherapie), Psychologen und Sozialpädagogen.
• Neuromuskuläres Zentrum Stuttgart - Tübingen: Dieses Zentrum ist auf die Behandlung von neuromuskulären Erkrankungen spezialisiert, zu denen auch Ataxien gehören.
• Leukodystrophie-Sprechstunde (SPZ Tübingen): Dieses Zentrum ist auf die Betreuung von Familien mit Kindern mit Metachromatischer Leukodystrophie (MLD) und Morbus Krabbe spezialisiert.
• Spezialsprechstunde für Patienten mit Spina bifida (Tübingen): Hier werden Kinder und Jugendliche mit Spina bifida umfassend betreut.

Forschungsprojekte und Initiativen

• TREAT-ARCA-Projekt: Dieses präklinische Forschungsprojekt konzentriert sich auf zwei seltene Ataxien: Autosomal rezessive spastische Ataxie von Charlevoix-Saguenay (ARSACS) und COQ8A-Ataxie.
• SIMPATHIC-Konsortium: Dieses Konsortium hat einen neuen Ansatz entwickelt, um den Einsatz vorhandener Medikamente für Patientengruppen mit seltenen neurologischen Erkrankungen zu beschleunigen.
• PROSPAX-Projekt: Dieses Projekt zielt darauf ab, ein besseres Verständnis dafür zu gewinnen, wie spastische Ataxien im Laufe der Zeit fortschreiten.
• EFACTS: Ein wichtiger Meilenstein für EFACTS ist die Rekrutierung von mindestens 600 Patienten aus der europäischen Friedreich-Ataxie-Population bis 2014.
• Else Kröner Forschungskolleg „PRECISE.net“: Dieses Kolleg fördert die Entwicklung maßgeschneiderter Therapien für genetische neurologische Erkrankungen.

Medikamente und Therapien

• Omaveloxolon: Seit 2024 ist das Medikament Omaveloxolon für Betroffene ab 16 Jahre mit Friedreich-Ataxie verfügbar. Es kann die Progression der Erkrankung signifikant verzögern und die Alltagskompetenz verbessern.
• Coenzym Q10: Bei der COQ8A-Ataxie kann der Krankheitsverlauf mit Coenzym Q10 im Durchschnitt um zwei Jahre verzögert werden.
• Physio-, Ergo- und Logopädie: Diese Therapien können die Symptome der Ataxie lindern.
• Hämatopoietische Stammzelltransplantation (HSZT): HSZT ist eine Therapie-Option bei juveniler MLD.
• Libmeldy®: Die Gentherapie Libmeldy® wird in Zusammenarbeit mit der Abteilung Hämatologie/Onkologie der Kinderklinik angeboten.

Seltene Erkrankungen: Ein Fokus der Forschung

Ataxien gehören zu den "seltenen Erkrankungen". In Deutschland sind rund 16.000 Menschen betroffen. Eine Erkrankung gilt in der EU als "selten", wenn von 10.000 Menschen weniger als fünf betroffen sind.

Die Erforschung seltener Erkrankungen ist von großer Bedeutung, da sie oft vernachlässigt werden. Es ist wichtig, das Bewusstsein für diese Erkrankungen zu schärfen und die Forschung zu fördern, umTherapien zu entwickeln und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern.

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