Unser Körper ist von einem komplexen Netzwerk von Nervenfasern durchzogen, die Informationen übertragen und lebenswichtige Funktionen wie Muskelsteuerung und Sinneswahrnehmung ermöglichen. Periphere Nerven, die sich in unseren Armen und Beinen befinden, sind jedoch anfällig für Verletzungen, die oft durch Unfälle verursacht werden. Diese Verletzungen können zu einem Verlust der Muskelkraft und sensorischen Beeinträchtigungen wie Taubheitsgefühlen führen. Glücklicherweise besitzen periphere Nerven ein bemerkenswertes Regenerationspotenzial.
Die Regenerationsfähigkeit peripherer Nerven
Nach einer Quetschung oder Durchtrennung eines Nervs sterben die betroffenen Nervenfasern zunächst ab. Sie besitzen jedoch die Fähigkeit, erneut auszuwachsen und sich vollständig zu regenerieren. Dieser Prozess hängt von den Schwann-Zellen ab, die die Nervenfasern umgeben. Diese Zellen überleben die Verletzung und koordinieren den Abbau und das erneute Auswachsen der Nervenfasern zu ihren ursprünglichen Zielen.
Die Rolle von Fettzellen und Leptin bei der Nervenreparatur
Wissenschaftler der Universitätsmedizin Leipzig haben entdeckt, dass Schwann-Zellen bei der Nervenreparatur entscheidend von dem Fettgewebe unterstützt werden, das die Nerven im Körper umgibt. Leptin, ein Hormon, das hauptsächlich von Fettzellen produziert wird, ist bekannt für seine appetitzügelnde Wirkung. Überraschenderweise hat die Forschung gezeigt, dass die Leptin-Signalwirkung auch eine wichtige Rolle bei der Reparatur verletzter Nerven durch Schwann-Zellen spielt.
Dr. erklärt: "Das Leptin der Fettzellen regt den Energiehaushalt regenerierender Schwann-Zellen an, indem es deren Mitochondrien stimuliert." Prof. Dr. Ruth Stassart vom Paul-Flechsig-Institut für Neuropathologie am Universitätsklinikum Leipzig fügt hinzu: "Gleichzeitig nutzen die Mitochondrien der Schwann-Zellen dabei Anteile des geschädigten Nervengewebes als Energiesubstrat, damit eine erfolgreiche Regeneration stattfinden kann."
Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Kommunikation zwischen Fettzellen und Schwann-Zellen neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen könnte, um den Stoffwechsel der Reparaturzellen bei Nervenschädigungen positiv zu beeinflussen.
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Die Herausforderung der Regeneration im zentralen Nervensystem
Im Gegensatz zu peripheren Nervenzellen regenerieren sich ausgewachsene Nervenzellen des zentralen Nervensystems (ZNS) nicht, wenn sie geschädigt wurden, beispielsweise durch eine Rückenmarksverletzung. Eine Studie von Forschern des DZNE hat ergeben, dass diese Unfähigkeit zur Wiederherstellung eng mit der Eigenschaft der Nervenzellen zusammenhängt, miteinander zu kommunizieren. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass zwei Proteine, die für die synaptische Übertragung zwischen Nervenzellen entscheidend sind, das Auswachsen von Zellfortsätzen verhindern.
Die Rolle von Munc13 und RIMs bei der Verhinderung der Regeneration
Während der Embryonalentwicklung entwickeln Nervenzellen Fortsätze, die als Axone bezeichnet werden, um andere Nervenzellen zu erreichen und Kontakte zu diesen herzustellen. Diese Fähigkeit geht jedoch später verloren. Adulte Nervenzellen des Gehirns und Rückenmarks sind nicht in der Lage, Axone neu zu bilden oder zu regenerieren. Eine Verletzung der Wirbelsäule kann daher schwerwiegende Folgen haben, da die Nervenfasern im Rückenmark nicht von selbst heilen oder nachwachsen können. Dies kann die Kommunikation zwischen Gehirn und Körper dauerhaft stören und zu Lähmungen und anderen Behinderungen führen.
Ein Team um Prof. Frank Bradke am DZNE-Standort Bonn erforscht die molekularen Mechanismen, die solchen Verletzungen zugrunde liegen. Die aktuelle Studie befasste sich mit den dorsalen Wurzelganglien (DRG), einer neuronalen Struktur im Rückenbereich, die den Signalaustausch zwischen Rückenmark und Körper vermittelt. Brett Hilton, Postdoc in Bradkes Arbeitsgruppe, erklärt: "Die Nervenzellen der DRG sind besonders, weil sie unter bestimmten Bedingungen die Fähigkeit erlangen, Axone nachwachsen zu lassen und somit regenerationsfähig werden. Von der Untersuchung dieser Nervenzellen erhofft man sich daher Einblicke in die Mechanismen der Regeneration."
Die Forscher identifizierten zwei Proteine namens "Munc13" und "RIMs", die in den synaptischen Endigungen der Nervenzellen vorkommen und verhindern, dass adulte Nervenzellen Axone entwickeln. Diese Moleküle sind an einem Prozess beteiligt, der als "Vesikel-Priming" bezeichnet wird und letztendlich zur Freisetzung von Neurotransmittern führt, über die Nervenzellen miteinander kommunizieren. Experimente zeigten, dass die Aktivierung dieser Proteine die Regeneration von Nervenzellen hemmt.
Baclofen als potenzieller Regenerationsförderer
Angesichts der Bedeutung der synaptischen Übertragung untersuchten die Forscher, ob eine Abschwächung dieser Übertragung das Wachstum von Axonen fördern könnte. Zu diesem Zweck gaben sie Mäusen mit einer Rückenmarksläsion das Medikament Baclofen, das die Erregbarkeit von Nervenzellen und die synaptische Übertragung verringert. Untersuchungen an Nervenzellen dieser Mäuse ergaben, dass die Behandlung mit Baclofen tatsächlich Wachstum und Regeneration von Axonen im verletzten Rückenmark anregte.
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Bradke schlussfolgert: "Insgesamt deuten unsere Daten darauf hin, dass Mechanismen, die die synaptische Übertragung und insbesondere das präsynaptische Endknöpfchen betreffen, die neuronale Regeneration verhindern. Allerdings braucht es noch mehr als nachwachsende Axone, um die Folgen einer Rückenmarksverletzung zu lindern."
Die Rolle des Muscle-LIM-Proteins (MLP) bei der Nervenregeneration
Ein Forscherteam der Ruhr-Universität Bochum (RUB) unter der Leitung von Prof. Dr. Dietmar Fischer hat gezeigt, dass unter bestimmten Bedingungen in verletzten Nervenzellen des ZNS ein Protein gebildet wird, das bisher nur in Muskelzellen beschrieben wurde: das Muscle-LIM-Protein (MLP). In Versuchen trug MLP zur Regeneration der verletzten Nerven bei.
Fischer erklärt: "Klinisch anwendbare Therapien zur Nervenregeneration stehen bisher noch nicht zur Verfügung. Das liegt daran, dass die Nervenfasern - die Axone - die Proteine, die für ihre Regeneration nötig wären, nicht oder nur unzureichend herstellen. Wenn wir solche Proteine identifizieren und über Gentherapie ihre Herstellung einleiten könnten, hätten wir neue anwendbare Ansätze zur Nervenregeneration."
Die Forscher konnten nachweisen, dass MLP dann besonders stark in Neuronen gebildet wird, wenn diese künstlich zum Wachstum von Nervenfasern angeregt wurden. Das Protein sammelte sich dabei in den Spitzen der nachwachsenden Fasern an und stabilisierte dort Strukturen in den sogenannten Wachstumskegeln, die für die Regeneration besonders wichtig sind. Wenn die Forscher künstlich mittels Gentherapie dafür sorgten, dass die geschädigten Nervenzellen MLP produzierten, zeigten deren Axone eine deutlich gesteigerte Regenerationsfähigkeit.
Die Bedeutung des Narbengewebes für die Regeneration im ZNS
Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Neurobiologie haben herausgefunden, dass Nervenzellen des Rückenmarks auch viele Wochen nach einer Verletzung noch die Fähigkeit zu wachsen besitzen. Die Regeneration wird jedoch durch Narbengewebe verhindert, das nach der Verletzung entsteht.
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Frank Bradke erklärt: "Nach einer peripheren Verletzung steht die Zelle sozusagen in 'Startposition' und kann gleich anfangen zu wachsen, wenn eine Verletzung im Zentralen Nervensystem auftritt." Die Max-Planck-Forscher konnten zeigen, dass Nervenzellen des ZNS auch viele Wochen nach einer Verletzung noch die Fähigkeit besitzen, wieder auszuwachsen.
Die Wissenschaftler überprüften, ob das Narbengewebe, das sich fünf Tage nach einer Verletzung im Rückenmark bildet, die Regeneration verhindert. Mithilfe eines Zwei-Photonen-Lasers gelang es den Neurobiologen, den Fortsatz einer einzelnen Nervenzelle zu durchschneiden.
Bradke betont: "Zum einen ist nun klar, dass verletzte Nervenzellen auch nach langer Zeit noch auswachsen können, wenn sie richtig stimuliert werden. Zum anderen wissen wir nun, dass eine Aktivierung der Wachstumsgene allein nicht ausreicht, um Nervenzellen des Zentralen Nervensystems wieder wachsen zu lassen."
Fehlverschaltungen von Schmerzrezeptoren als Ursache chronischer Schmerzen
Wissenschaftler der Medizinischen Fakultät Heidelberg (MFHD) haben im Tierversuch gezeigt, dass fehlerhafte "Verschaltungen" der Schmerzrezeptoren (Nozizeptoren) zu einer bisher noch nicht untersuchten Form sogenannter neuropathischer Schmerzen führen. Diese treten erst im Zuge der Regeneration von Nervenverbindungen beim Ausheilen der Verletzung auf.
Professorin Dr. Rohini Kuner, Direktorin der Abteilung für Molekulare Pharmakologie des Pharmakologischen Instituts, erläutert: "Bisher wurden nur die Reaktionen der intakt gebliebenen Nervenfasern auf die Verletzung untersucht: Bei ihnen kommt es zu einer Sensibilisierung des Schmerzempfindens. Dahingegen wurde bisher das Schicksal der geschädigten Nerven im Laufe regenerativer Prozesse kaum untersucht. Erstaunlicherweise waren die Forschungsgebiete Regeneration und Schmerz bisher nur wenig verbunden. Genau an dieser Schnittstelle haben wir geforscht."
Die neuen Ergebnisse zeigen, dass die chronischen Schmerzen nicht etwa durch die eigentliche Verletzung entstehen, sondern auf einer fehlerhaften Nervenregeneration sowie auf einer fehlerhaften Wiederherstellung der nervalen Versorgung, der sogenannten Reinnervation, beruhen. Die schmerzleitenden Fasern nehmen statt der sensorischen Fasern den Platz der gekappten Berührungssensoren in der Haut ein. Die Folge: Jeder taktile Reiz wirkt nun wie ein Schmerzreiz.
Dr. Vijayan Gangadharan erklärt: "Die Ursache der Schmerzen ist eine falsche Verschaltung von Sensoren und tritt entsprechend erst nach einiger Zeit auf, wenn die Verbindung hergestellt ist. Diese Form des chronischen Schmerzes ist also die unmittelbare Folge der Reinnervation der Sensoren durch schmerzleitende Fasern bei gleichzeitig ausbleibender Reinnervation der taktile Nervenfasern."
Myelinbildende Zellen und die Reparatur von Axonen
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) und der schweizerischen Université de Fribourg um Prof. Dr. Claire Jacob haben Einzelheiten des Reparaturprozesses von Axonen erforscht und gezeigt, wie dieser Mechanismus auch bei Zellen des Zentralnervensystems aktiviert werden könnte.
Jacob erklärt: "Bei der Verletzung eines Axons im peripheren Nervensystem wird schnell ein faszinierender Reparaturprozess aktiviert und der verletzte Nerv kann nachwachsen und seine Funktion wiedererlangen. Im zentralen Nervensystem funktioniert dieser Reparaturprozess nicht. Eine Verletzung führt daher oft zu einem bleibenden Schaden, wie zum Beispiel einer Querschnittslähmung."
Für den Reparaturprozess von Axonen sind myelinbildende Zellen von zentraler Bedeutung. Myelin umhüllt die Axone und dient einerseits als Schutzschicht und ermöglicht andererseits eine schnelle und effiziente Signalübertragung. Ein wesentlicher Unterschied zwischen dem peripheren und dem zentralen Nervensystem besteht darin, dass Myelin im peripheren Nervensystem von Schwann-Zellen produziert wird, im zentralen Nervensystem übernehmen Oligodendrozyten diese Aufgabe. Werden im peripheren Nervensystem Axone verletzt, dann lösen die Schwann-Zellen schnell den Abbau des abgeschnittenen Axonendes in kleine Fragmente aus, die anschließend von Schwann-Zellen selbst oder später von Makrophagen verdaut werden können.
Jacob beschreibt den Vorgang: "Schwann-Zellen bilden spezialisierte Aktin-Sphären, die auf Axone Druck ausüben und dadurch lange Axonstücke in kleine Fragmente zerlegen." Oligodendrozyten können das normalerweise nicht.
Die Neurobiologen um Claire Jacob haben das Zentralnervensystem und das Verhalten der Oligodendrozyten untersucht. Sie fanden heraus, dass Oligodendrozyten kein VEGFR1 exprimieren, im Gegensatz zu den Schwann-Zellen, in denen dieser Rezeptor die Bildung der Aktin-Sphären aktiviert. Das Forscherteam hat nun den Oligodendrozyten ermöglicht, VEGFR1 herzustellen.
Therapeutische Ansätze zur Förderung der axonalen Regeneration
Ein Forschungsschwerpunkt des Zentrums für Pharmakologie beschäftigt sich mit den Mechanismen, die der eingeschränkten Regenerationsfähigkeit des ZNS zugrunde liegen. Ziel ist die Entwicklung von neuen gentherapeutischen sowie pharmakologischen Ansätzen zur Förderung der axonalen Regeneration und somit der Wiederherstellung von verlorengegangenen Funktionen nach Schädigungen des Gehirns und Rückenmarks.
Die Rolle von Uridinmonophosphat (UMP) und B-Vitaminen bei der Nervenregeneration
Wissenschaftliche Erkenntnisse legen nahe, dass sich ein Nerv des peripheren Nervensystems unter bestimmten Voraussetzungen von selbst regenerieren kann. Dies hängt insbesondere von der Art der Schädigung und dem Überleben des Zellkörpers ab. Die Nervenregeneration ist ein wichtiger Reparaturprozess des peripheren Nervensystems, der zur Wiederherstellung der Struktur und Funktion der Nervenzelle führt.
Uridinmonophosphat (UMP) und Cytidinmonophosphat (CMP) gehören zu den Nukleotiden, den Grundbausteinen unserer Erbsubstanz. Entsprechend sind sie an der Herstellung von Nervenzellproteinen und Membranlipiden, die für die Nervenregeneration unverzichtbar sind, in entscheidendem Maße beteiligt. Verschiedene Vitamine des B-Komplexes spielen für unsere Nerven eine entscheidende Rolle, da sie zur normalen Funktion des Nervensystems beitragen.
Dr. med. Martin Wimmer, Neurologe aus München, erklärt: "Dabei sieht man speziell im peripheren Nervensystem immer wieder erstaunliche Wiederherstellungsprozesse. Wird die Ursache der Nervenschädigung etwa bei chronischen Rückenschmerzen, Polyneuropathie oder Karpaltunnel Syndromen behoben, können sich Nerven regenerieren. Dabei ist die Gabe einer Nährstoffkombination aus Uridinmonophosphat (UMP), Vitamin B12 und Folsäure eine geeignete unterstützende Behandlungsoption."
Multimodale Patientenversorgung bei peripheren Nervenschädigungen
Eine umfassende, multimodale Patientenversorgung kann neben einer sorgfältigen Differenzialdiagnose, eine Symptombekämpfung mittels Membranstabilisatoren, Analgetika und/oder Antidepressiva sowie gezieltes Bewegungstraining und entlastende orthopädische Hilfsmittel beinhalten. Ebenfalls einbezogen werden sollte die Möglichkeit, gleichzeitig kausal vorzugehen, und die Regeneration der peripheren Nerven zu unterstützen.
Wimmer betont: "Damit sich die Nerven erfolgreich regenerieren können, müssen zunächst die auslösenden Ursachen, die zu ihrer Zerstörung geführt haben, behandelt werden. Zusätzlich kann eine Supplementation neurotroper Substanzen die Regeneration peripherer Nerven fördern."
UMP besteht aus den Komponenten Uracil, einer Ribose sowie Phosphat. Das Pyrimidinnukleotid ist ein natürlicher Bestandteil der in allen Zellen vorkommenden Ribonukleinsäure (RNA). UMP kann mit weiteren Phosphaten energiereiche Verbindungen eingehen und als Bestandteil gruppenübertragender Coenzyme mit der abgegebenen Energie zahlreiche Stoffwechselreaktionen aktivieren. Dadurch wird die Synthese von Phospho- und Glykolipiden sowie Glykoproteinen angeregt und der Wiederaufbau der Myelinschicht unterstützt.
Wimmer schlussfolgert: "Für alle Patienten mit Nervenschädigungen, insbesondere bei langfristigen Beschwerden, kann die Einnahme von UMP in Verbindung mit Vitamin B12 und Folsäure empfohlen werden."
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