Glioblastome sind aggressive Hirntumore, die sich durch schnelles Wachstum und Infiltration in das umliegende gesunde Hirngewebe auszeichnen. Dies erschwert die vollständige chirurgische Entfernung und führt zu einer schlechten Prognose. Weniger als drei Prozent der Patienten überleben die nächsten fünf Jahre nach der Diagnose. Die Forschung konzentriert sich daher auf die Entwicklung neuer, wirksamerer Behandlungsmöglichkeiten.
Die Herausforderung Glioblastom
Glioblastome sind besonders aggressive Hirntumore, die sehr schnell auch in das gesunde Hirngewebe hineinwuchern. Die Tumore können deshalb chirurgisch meist nicht vollständig entfernt werden. Trotz Operation, Strahlen- und Chemotherapie sowie einer anschließenden Erhaltungschemotherapie, um möglichst alle Tumorzellen zu vernichten, entwickeln sich Glioblastome häufig erneut. Die Heilungschancen von Betroffenen sind schlecht, die Lebenserwartung ist meist deutlich reduziert.
Eine besondere Eigenschaft seiner Tumorzellen macht Glioblastome bislang unheilbar: Sie schwärmen aus, vernetzen sich und durchziehen das Gehirn mit einem Geflecht aus hauchdünnen Zellverbindungen. Diese „Versorgungsrouten“ erhalten den Hirntumor selbst dann am Leben, wenn der größte Teil chirurgisch entfernt, der Rest bestrahlt und mit Medikamenten behandelt wurde.
Doch bis heute sind diese Tumoren unheilbar, mit einer mittleren Überlebensdauer von 16 Monaten nach Diagnosestellung.
Neue Therapieansätze im Fokus
APG101: Ein vielversprechender Wirkstoff
Derzeit wird ein neuer Wirkstoff namens APG101 klinisch getestet, der das invasive Wachstum der Tumorzellen hemmen soll. Erste Ergebnisse sind erfolgversprechend. APG101 wird derzeit in klinischen Studien bei Patientinnen und Patienten mit Glioblastom (medizinisch: Glioblastoma Multiforme) auf seine Wirksamkeit hin untersucht.
Lesen Sie auch: Epileptische Anfälle bei Glioblastomen
In einer Phase II-Studie wurden 84 Patienten, die trotz Operation, Bestrahlung und Chemotherapie einen Rückfall erlitten hatten, in zwei Gruppen eingeteilt und entweder mit einer Kombination aus APG101 und Strahlentherapie oder nur mit einer Strahlentherapie behandelt. Das Ergebnis: Mehr als 20 Prozent, also jeder Fünfte der Patientinnen und Patienten, die mit APG101 in Kombination mit einer Strahlentherapie behandelt wurden, zeigten innerhalb von sechs Monaten keine Anzeichen für ein Fortschreiten des Tumors. Mediziner sprechen hierbei von progressionsfreiem Überleben. Im Vergleich hierzu wuchs der Hirntumor in der Gruppe der Patienten, die nur eine Bestrahlung erhielten, nur bei rund vier Prozent nicht weiter. Auch die Lebensqualität der Betroffenen, die mit einem Fragebogen ermittelt wird, kann der neue Wirkstoff verbessern. „Bei 67 Prozent der Patienten, die mit einer Kombination aus APG101 und Strahlentherapie behandelt wurden, konnte ihre Lebensqualität erhalten oder sogar verbessert werden“, beschreibt Dr. Fricke. „Im Gegensatz hierzu verschlechterte sie sich bei 66 Prozent der Patienten, die nur mit einer Strahlentherapie behandelt wurden.“ Während der bis zu zwei Jahre andauernden Behandlung mit der APG101 wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet.
APG101 besteht unter anderem aus dem Rezeptor von CD95L, der CD95L bindet und so blockiert. In Laboruntersuchungen hatten Forscher des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) um Prof. Dr. Ana Martin-Villalba entdeckt, dass der Botenstoff CD95L eine wichtige Rolle bei der Wucherung von Glioblastomzellen spielt. „Hemmt man CD95L, verringert sich das invasive Verhalten des Tumors“, beschreibt Professorin Martin-Villalba. Genau das ist die Aufgabe von APG101.
Gensignatur identifiziert Schwachstellen
Forschende der Medizinischen Fakultät Heidelberg der Universität Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) haben erstmals ein genetisches Profil erstellt, mit dem sie die „Netzwerkzellen“ eindeutig von anderen Zellen des Tumors unterscheiden können. Die Signatur besteht aus 71 Genen, bestimmten Abschnitten auf dem Erbgut, die signifikant häufiger in den Tumorzellen abgelesen werden, sobald und solange sich diese Zellen vernetzen. Dieses Wissen öffnet die Tür zu einer deutlich gezielteren Erforschung von dringend benötigten neuen Therapien.
Die neuen Erkenntnisse führten bereits zu einer deutschlandweit durchgeführten Studie des UKHD und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg: Bis zu 66 Patienten mit erneut herangewachsenem Glioblastom (Rezidiv) erhalten 30 Tage vor ihrer Operation entweder ein bestimmtes Epilepsie-Medikament, das möglicherweise die Tumorzellen beim Ausschwärmen und anschließenden Vernetzen behindern könnte, oder ein Placebo. Ob dieser Ansatz erfolgreich ist, wird sich nach der Operation zeigen: Die entnommenen Tumorzellen werden daraufhin untersucht, ob sie die entsprechende Gensignatur aufweisen.
Ein in der Signatur enthaltenes Gen könnte darüber hinaus eine besondere Rolle beim aggressiven Wachstum der Glioblastome spielen und sich als Angriffspunkt neuer Therapien eignen: Dieses Gen (CHI3L1) mit dem darauf kodierten Proteinbauplan wird in vernetzten Glioblastomzellen besonders häufig abgelesen, entsprechend die Bildung des CHI3L1-Proteins stark angekurbelt. Aktuell wird in Studien untersucht, ob gegen CHI3L1 gerichtete Medikamente beim Lungenkrebs das Tumorwachstum verlangsamen können. „Wenn sich dieser Ansatz als erfolgreich erweist, könnte das auch eine Option für die Therapie beim Glioblastom sein“, ergänzt Ling Hai, ebenfalls Erstautorin der Studie und Mitarbeiterin der KKE.
Lesen Sie auch: Epileptische Anfälle bei Glioblastom behandeln
Die Gensignatur kann Auskunft darüber geben, ob ein Medikament, das wir vor der Operation oder der Entnahme einer Gewebeprobe verabreichen, die Fähigkeit zur Vernetzung beeinflusst.
Zielgerichtete Medikamente und Immuntherapien
Forschende der Medizinischen Fakultät Heidelberg der Universität Heidelberg, des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg haben in der multizentrischen Studie „NCT Neuro Master Match (N2M2)“ den Einsatz zielgerichteter Medikamente in der Ersttherapie bei neu diagnostiziertem Glioblastom, einem äußerst aggressiven Hirntumor, geprüft. Von fünf getesteten Medikamenten zeigte der Wirkstoff „Temsirolimus“, der bereits bei Nierenkrebs eingesetzt wird, positive Resultate. Die Ergebnisse der Phase1/2-Studie sind aktuell in „Nature Medicine“ erschienen. Sie zeigen in erster Linie, dass eine molekular zielgerichtete Therapie mit geringem Aufwand in einem engem Zeitfenster umsetzbar ist.
Zelluläre Immuntherapien haben sich bei der Behandlung verschiedener Formen von Blutkrebs teilweise als sehr erfolgreich erwiesen - scheitern aber bislang an soliden Tumoren. Damit Immunzellen den Krebs identifizieren können, braucht es geeignete Zielstrukturen. Gerade aber Glioblastom-Zellen tragen nur relativ wenig Mutationen, die sie für das Immunsystem als „fremd“ markieren.
PTPRZ1 als Zielstruktur für Immuntherapie
Viele aktuelle Studien weisen darauf hin, dass PTPRZ1 relevant für die Stammzell-Eigenschaften der Glioblastome ist. Als ersten Schritt zur Entwicklung einer T-Zell-Immuntherapie gewannen die Forscher aus dem Blut eines dieser Studienprobanden T-Zellen, die gegen PTPRZ1 gerichtet waren. Aus diesen Zellen isolierten sie das Gen für den PTPRZ1-spezifischen T-Zell-Rezeptor und übertrugen es in T-Zellen eines gesunden Spenders. Die so ausgerüsteten Immunzellen waren in Laborexperimenten in der Lage, Glioblastomzellen abzutöten - schonten dabei aber Zellen, die kein PTPRZ1 trugen. Die PTPRZ1-spezifischen T-Zellen attackierten auch menschliche Hirntumor-Organoide und bekämpften außerdem menschliche Hirntumoren, die experimentell auf Mäuse übertragen worden waren.
Die „T-Zell-Rezeptor transgenen T-Zellen“ haben gegenüber CAR-T-Zellen, der bekannteren Form der zellulären Immuntherapie, einige Vorteile. Sie können beispielsweise auch gegen Zielproteine im Inneren der Zelle gerichtet werden, was mit CAR-T-Zellen nicht möglich ist.
Lesen Sie auch: Deutsche Hirntumorhilfe: Hoffnung bei Glioblastom
Radiopharmazeutika und Antikörper
In einer laufenden klinischen Phase-1-Studie zur Behandlung des bösartigen Glioblastoms wurde dem ersten Patienten eine Dosis eines neuartigen Medikaments verabreicht, das auf einem bei Helmholtz Munich entwickelten Antikörper basiert. Die Phase-1-Studie (NOA-22) baut auf präklinischen Daten auf, die darauf hindeuten, dass Radiopharmazeutika eine potenzielle neue Methode darstellen, mit der die bisherigen Herausforderungen des Glioblastoms umgangen werden können.
In der PRIDE-Studie untersuchen Ärztinnen und Ärzte des LMU Klinikums in Kooperation mit dem Universitätsklinikum Tübingen einen neuen Behandlungsansatz. Ziel der klinischen Studie ist es, durch die Kombination einer erhöhten Strahlendosis und einem Antikörper die Lebenszeit zu verlängern, ohne dass es zu mehr Nebenwirkungen kommt. Im Rahmen der PRIDE-Studie soll die Strahlendosis hochgesetzt werden, dabei jedoch zusätzlich zwei Mal das Medikament Bevacizumab (ein Antikörper, der das Gefäßwachstum schwächen kann) verabreicht werden, um zusätzlichen Nebenwirkungen entgegenzuwirken. Ab März 2024 sollen insgesamt 146 Patientinnen und Patienten mit einem Glioblastom im Alter von 18 bis 70 Jahren an der Studie teilnehmen.
NOX-A12: Hemmung der Gefäßneubildung
Unter Mannheimer Federführung wurde dazu 2019 an sechs deutschen Universitätsklinika eine Studie gestartet (GLORIA), die erstmals bei Glioblastom-Patienten mehrstufig untersuchen soll, wie der Wirkstoff Olaptesed Pegol (NOX-A12,TME Pharma) gezielt in Verbindung mit einer Strahlentherapie wirkt. Das Spiegelmer NOX-A12 unterbindet die Ausbildung von neuen Blutgefäßen über einen Mechanismus, der speziell nach der Strahlentherapie von verbleibenden Tumorzellen angekurbelt wird, um sich zu regenerieren.
CXCL12 ist ein körpereigener Botenstoff, der die Gefäßbildung anregt. Das Spiegelmer NOX-A12 inhibiert CXCL12 und torpediert damit die Regeneration des Tumors. „Interessant ist, dass das Prinzip offenbar nur in Kombination mit der Strahlentherapie funktioniert, da die Glioblastome diesen Reparaturmechanismus über CXCL12 besonders nach der Bestrahlung anwenden“, betont Professor Giordano.
In einer ersten Studie der Phase I/II, wurde die neue Therapie erstmals an einer kleinen Gruppe von Patientinnen und Patienten mit einem neu diagnostizierten Glioblastom, die gegen die Standardtherapie resistent sind, untersucht. Ziel dabei ist es vor allem, Informationen über die Sicherheit und erste Anhaltspunkte zur Wirksamkeit von NOX-A12 in Kombination mit Strahlentherapie zu erhalten. Darüber hinaus lieferte die Studie auch neue Erkenntnisse, die für die weitere Entwicklung der NOX-A12 Therapie wichtig sind.
Die ersten Daten sind jedoch bereits so vielversprechend, dass die US-amerikanische Gesundheitsbehörde (Food and Drug Administration, FDA) nicht nur den Antrag für NOX-A12 als neues Prüfpräparat (Investigational New Drug, IND) anerkannt hat, sondern auch den Antrag auf ein beschleunigtes Zulassungsverfahren für Arzneimittel (Fast-Track Designation) befürwortet hat, und somit einen sonst mehrjährigen Prozess abkürzt.
CAR-T-Zelltherapie
Eine hochspezifische CAR-T-Therapie, die auf 2 Tumorantigene des individuellen Glioblastoms gerichtet ist, kann bei einigen Patienten eine anhaltende Remission erreichen. CAR-T-Zellen sind hier noch monatelang im Liquor nachweisbar. Bei anderen Patienten sind die Effekte auf das Überleben noch marginal. Die intrathekale Injektion von CAR-T-Zellen, die 2 Tumorantigene anvisieren, hat in einer Phase-1-Studie das Wachstum von Glioblastomen bei 2/3 der Patienten vermindert.
Ein Team um Prof. Donald O’Rourke MD, Abramson Cancer Center, Philadelphia, hat CAR-T-Zellen mit 2 chimären Antigenrezeptoren (CAR) ausgerüstet. Neben dem Epitop 806 des EGFR war dies der Interleukin-13-Rezeptor Alpha 2 (IL-13Rα2). Beide Rezeptoren werden bevorzugt von den Zellen des Glioblastoms exprimiert: Das EGFR-Epitop 806 von etwa 50-60 % und IL-13Rα2 von etwa 50-75 %. Die bivalenten CAR-T-Zellen sollen sicherstellen, dass möglichst keine Krebszellen übersehen werden.
Bei den ersten 6 Patienten war es nach der CAR-T-Zell-Therapie zu einem Rückgang der Tumormasse in der Magnetresonanztomografie (MRT) gekommen. Ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), das von anderen CAR-T-Zell-Therapien bekannt ist, konnte durch eine hoch dosierte Behandlung mit Dexamethason und Anakinra gelindert werden. Nur ein Patient entwickelte eine dosislimitierende Toxizität mit Anorexie vom Grad 3, generalisierter Muskelschwäche und Fatigue.
Inzwischen hat das Team 18 Patienten behandelt. Weitere dosislimitierende Toxizitäten sind nicht aufgetreten. Bei allen Patienten kam es aber zu einer Neurotoxizität, die sich bereits in den ersten Tagen bemerkbar machte und sich damit von der typischen ICANS unterscheidet.
Ein Teil der Patienten profitiert erheblich und langfristig von den CAR-T-Zellen. Bei 8 der 13 Patienten hatte der Tumor vor der CAR-T-Zell-Therapie einen Durchmesser von ≥ 1 cm. Bei all diesen Patienten kam es O’Rourke zufolge zu einem Rückgang der Tumormasse bei einer Kontroll-MRT, die 28 Tage nach der Behandlung durchgeführt wurde. Bei den meisten Patienten kam es in den Folgemonaten zwar zu einem erneuten Krebswachstum. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der Gesamtgruppe nur 1,9 Monate.
Bei anderen Patienten konnte der Tumor jedoch vorerst gestoppt werden. Ein Patient befindet sich seit > 16 Monaten ohne erneutes Tumorwachstum, was für das Glioblastom sehr ungewöhnlich sei. Insgesamt sind von den 7 Patienten, deren Behandlung länger als 12 Monate zurückliegt, 3 noch am Leben.
tags: #glioblastom #neue #erkenntnisse