Das Glioblastom, der häufigste und bösartigste Hirntumor, stellt eine immense Herausforderung für die moderne Medizin dar. Trotz aggressiver Therapieansätze, die Operation, Strahlen- und Chemotherapie sowie eine anschließende Erhaltungschemotherapie umfassen, ist die Lebenserwartung von Patientinnen und Patienten mit Glioblastom weiterhin deutlich reduziert. Dies unterstreicht die dringende Notwendigkeit, neue und innovative Therapieansätze zu entwickeln, um die Überlebenschancen und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. Die Forschung konzentriert sich dabei auf verschiedene vielversprechende Strategien, von denen einige bereits in klinischen Studien erprobt werden.
Immuntherapie: Hoffnungsträger im Kampf gegen Glioblastome
Zelluläre Immuntherapien haben in der Behandlung von Blutkrebs bemerkenswerte Erfolge erzielt. Allerdings scheiterten sie bisher an soliden Tumoren wie dem Glioblastom. Ein wesentliches Problem besteht darin, dass Immunzellen geeignete Zielstrukturen benötigen, um Krebszellen zu identifizieren. Glioblastom-Zellen weisen jedoch relativ wenige Mutationen auf, die sie für das Immunsystem als "fremd" markieren.
T-Zell-Rezeptor-Gentherapie: Ein neuer Ansatz
Ein vielversprechender Ansatz ist die Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien, die auf spezifische Zielstrukturen auf Glioblastomzellen abzielen. Eine solche Zielstruktur ist das Protein PTPRZ1, das bei der Entwicklung des zentralen Nervensystems eine Rolle spielt, im adulten Gewebe jedoch kaum noch vorhanden ist. Bei der Entstehung von Glioblastomen taucht PTPRZ1 jedoch wieder auf und fördert Wachstum, Ausbreitung und Invasion der Tumorzellen.
Forscher gewannen aus dem Blut von Hirntumor-Patienten, die im Rahmen einer Studie mit verschiedenen Glioblastom-Proteinen geimpft worden waren, T-Zellen, die gegen PTPRZ1 gerichtet waren. Aus diesen Zellen isolierten sie das Gen für den PTPRZ1-spezifischen T-Zell-Rezeptor und übertrugen es in T-Zellen eines gesunden Spenders. Die so ausgerüsteten Immunzellen waren in Laborexperimenten in der Lage, Glioblastomzellen abzutöten, schonten dabei aber Zellen, die kein PTPRZ1 trugen. Die PTPRZ1-spezifischen T-Zellen attackierten auch menschliche Hirntumor-Organoide und bekämpften außerdem menschliche Hirntumoren, die experimentell auf Mäuse übertragen worden waren.
Die "T-Zell-Rezeptor transgenen T-Zellen" haben gegenüber CAR-T-Zellen, der bekannteren Form der zellulären Immuntherapie, einige Vorteile. Sie können beispielsweise auch gegen Zielproteine im Inneren der Zelle gerichtet werden, was mit CAR-T-Zellen nicht möglich ist.
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Erhöhte Strahlendosis in Kombination mit Antikörpern
Ein weiterer vielversprechender Ansatz zur Verbesserung der Behandlung von Glioblastomen wird in der PRIDE-Studie untersucht. Ziel dieser klinischen Studie ist es, durch die Kombination einer erhöhten Strahlendosis und einem Antikörper die Lebenszeit zu verlängern, ohne dass es zu mehr Nebenwirkungen kommt.
Aktuell wird in der Therapie eine Bestrahlung bis zu einer Gesamtdosis von 60 Gray (Gy) mit 2 Gy Einzeldosis eingesetzt. Es gibt jedoch Hinweise, dass diese Dosis für eine Kontrolle des Tumors nicht ausreicht. Im Rahmen der PRIDE-Studie soll die Strahlendosis hochgesetzt werden, dabei jedoch zusätzlich zweimal das Medikament Bevacizumab (ein Antikörper, der das Gefäßwachstum schwächen kann) verabreicht werden, um zusätzlichen Nebenwirkungen entgegenzuwirken.
Ab März 2024 sollen insgesamt 146 Patientinnen und Patienten mit einem Glioblastom im Alter von 18 bis 70 Jahren an der Studie teilnehmen. Die Radiochemotherapie, eine Kombination aus Strahlentherapie und Chemotherapie, dauert insgesamt sechs Wochen (30 Werktage). Währenddessen wird der Antikörper Bevacizumab zweimal im Abstand von drei Wochen verabreicht. Der Gesundheitszustand der Patienten wird wöchentlich überprüft. Etwa vier Wochen nach der Radiochemotherapie wird die Erhaltungstherapie eingeleitet.
An der Studie (Qualitätslabel NOA-28/ARO 2024-01/AG-NRO-06) sind ebenfalls Prof. Ulrich Mansmann, Direktor des Instituts für medizinische Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie (IBE) der Ludwig-Maximilians-Universität und Prof. Guido Reifenberger vom Institut der Neuropathologie der Universitätsklinik Düsseldorf beteiligt.
APG101: Ein Wirkstoff zur Hemmung des invasiven Tumorwachstums
Ein weiterer vielversprechender Therapieansatz ist die Entwicklung von Wirkstoffen, die das invasive Wachstum der Glioblastomzellen hemmen sollen. Derzeit wird ein neuer Wirkstoff namens APG101 klinisch getestet.
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In einer Phase II-Studie wurden 84 Patienten, die trotz Operation, Bestrahlung und Chemotherapie einen Rückfall erlitten hatten, in zwei Gruppen eingeteilt und entweder mit einer Kombination aus APG101 und Strahlentherapie oder nur mit einer Strahlentherapie behandelt. Das Ergebnis: Mehr als 20 Prozent der Patientinnen und Patienten, die mit APG101 in Kombination mit einer Strahlentherapie behandelt wurden, zeigten innerhalb von sechs Monaten keine Anzeichen für ein Fortschreiten des Tumors. Im Vergleich hierzu wuchs der Hirntumor in der Gruppe der Patienten, die nur eine Bestrahlung erhielten, nur bei rund vier Prozent nicht weiter. Auch die Lebensqualität der Betroffenen, die mit einem Fragebogen ermittelt wird, kann der neue Wirkstoff verbessern. Während der bis zu zwei Jahre andauernden Behandlung mit der APG101 wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet.
In Laboruntersuchungen hatten Forscher entdeckt, dass der Botenstoff CD95L eine wichtige Rolle bei der Wucherung von Glioblastomzellen spielt. APG101 besteht unter anderem aus dem Rezeptor von CD95L, der CD95L bindet und so blockiert.
Zielgerichtete Therapie mit Temsirolimus
Forschende der Medizinischen Fakultät Heidelberg der Universität Heidelberg, des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg haben in der multizentrischen Studie „NCT Neuro Master Match (N2M2)“ den Einsatz zielgerichteter Medikamente in der Ersttherapie bei neu diagnostiziertem Glioblastom geprüft. Von fünf getesteten Medikamenten zeigte der Wirkstoff „Temsirolimus“, der bereits bei Nierenkrebs eingesetzt wird, positive Resultate. Die Ergebnisse der Phase1/2-Studie sind aktuell in „Nature Medicine“ erschienen. Sie zeigen in erster Linie, dass eine molekular zielgerichtete Therapie mit geringem Aufwand in einem engem Zeitfenster umsetzbar ist.
Radiopharmazeutika: Ein neuer Ansatz mit Antikörpern
In einer laufenden klinischen Phase-1-Studie zur Behandlung des bösartigen Glioblastoms wurde dem ersten Patienten eine Dosis eines neuartigen Medikaments verabreicht, das auf einem bei Helmholtz Munich entwickelten Antikörper basiert. Die Phase-1-Studie (NOA-22) baut auf präklinischen Daten auf, die darauf hindeuten, dass Radiopharmazeutika eine potenzielle neue Methode darstellen, mit der die bisherigen Herausforderungen des Glioblastoms umgangen werden können.
Regionale Immunantwort im Knochenmark der Schädeldecke
Forschende vom Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) am Westdeutschen Tumorzentrum Essen haben in der Nähe von Glioblastomen im benachbarten Knochenmark der Schädeldecke Inseln hochpotenter Immunzellen gefunden, die bei der Krebsabwehr eine zentrale Rolle spielen. Die neuen Daten eröffnen möglicherweise Perspektiven für innovative Therapien.
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Die Forscher haben bei ihrer Suche ins Schwarze getroffen: Knochenmarknischen in enger Nachbarschaft zum Glioblastom scheinen das Reservoir zu sein, aus dem sich die Tumorabwehr rekrutiert. Abgesehen von aktiven lymphoiden Stammzellen, die sich zu Immunzellen entwickeln, fanden die Forscher im tumornahen Knochenmark auch reife zytotoxische T-Lymphozyten (CD8-Zellen). Die CD8-Zellen im tumornahen Knochenmark waren auf ihrer Oberfläche vermehrt mit Rezeptoren besetzt, über die das Ausschwärmen reifer T-Lymphozyten gesteuert wird. Dazu passend wurden Abkömmlinge derselben Zellklone - ein Klon stammt von ein und derselben Zelle ab - sowohl im Knochenmark als auch im Tumorgewebe nachgewiesen. Klare Indizien also, dass die vor Ort versammelten Immunzellen das Glioblastom bekämpfen.
Dieser Fund stellt nicht nur herkömmliche Vorstellungen von der Arbeitsweise des Immunsystems auf den Kopf. Auch die Behandlungskonzepte beim Glioblastom müssen angesichts der neuen Daten überdacht werden. Einerseits eröffnet die Entdeckung des lokalen Immunsystems Chancen für innovative Therapien. Speziell die sogenannten Checkpoint-Inhibitoren kommen wieder ins Spiel. Das sind Immuntherapeutika, die darauf abzielen, die körpereigene Krebsabwehr in Schwung zu bringen.
NOX-A12: Hemmung der Gefäßneubildung im Tumormikromilieu
Unter Mannheimer Federführung wurde 2019 an sechs deutschen Universitätsklinika eine Studie gestartet (GLORIA), die erstmals bei Glioblastom-Patienten mehrstufig untersuchen soll, wie der Wirkstoff Olaptesed Pegol (NOX-A12, TME Pharma) gezielt in Verbindung mit einer Strahlentherapie wirkt. Das Spiegelmer NOX-A12 unterbindet die Ausbildung von neuen Blutgefäßen über einen Mechanismus, der speziell nach der Strahlentherapie von verbleibenden Tumorzellen angekurbelt wird, um sich zu regenerieren.
Tumorzellen sind auf die Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff im Blut angewiesen. Sie senden daher Botenstoffe aus, die die Bildung von neuen Blutgefäßen fördern und sie dazu anregen, in Richtung des Tumors zu wachsen und diesen zu versorgen. Auch die tödlichen Hirntumore versuchen, sich nach der Therapie auf diese Weise zu regenerieren. CXCL12 ist ein solch körpereigener Botenstoff, der die Gefäßbildung anregt. Das Spiegelmer NOX-A12 inhibiert CXCL12 und torpediert damit die Regeneration des Tumors.
In einer ersten Studie der Phase I/II, wurde die neue Therapie erstmals an einer kleinen Gruppe von Patientinnen und Patienten mit einem neu diagnostizierten Glioblastom, die gegen die Standardtherapie resistent sind, untersucht. Ziel dabei ist es vor allem, Informationen über die Sicherheit und erste Anhaltspunkte zur Wirksamkeit von NOX-A12 in Kombination mit Strahlentherapie zu erhalten. Darüber hinaus lieferte die Studie auch neue Erkenntnisse, die für die weitere Entwicklung der NOX-A12 Therapie wichtig sind.
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