Das Glioblastom, ein hochgradig bösartiger Hirntumor (WHO-Grad IV), stellt eine der größten onkologischen Herausforderungen dar. Obwohl es keine Heilung gibt, haben Fortschritte in der Forschung und neue Therapiemethoden die Behandlungsmöglichkeiten erweitert und den Krankheitsverlauf positiv beeinflusst. Dieser Artikel beleuchtet die aktuellen Therapieansätze für Glioblastome, insbesondere in Fällen, in denen eine Operation nicht möglich ist.
Standardtherapie bei Glioblastomen
Für das Glioblastoma multiforme (WHO Grad IV) liegen umfangreiche Daten aus klinischen Studien vor, welche die Wertigkeit bestimmter Therapieoptionen klar definiert haben. Als Standardtherapie werden angesehen:
- Operation: Das Ziel ist die vollständige Entfernung des soliden Tumoranteils (kontrastmittelaufnehmender Tumoranteil im MRT). Falls der Tumor aufgrund seiner Lokalisation nicht operabel ist, erfolgt eine stereotaktische Biopsie.
- Radiochemotherapie mit Temozolomid (Temodal®): Eine kombinierte Behandlung aus Strahlentherapie und Chemotherapie mit Temozolomid.
- Zyklische Chemotherapie mit Temozolomid (Temodal®): Nach der Radiochemotherapie folgt eine Erhaltungstherapie mit Temozolomid.
Therapie bei Inoperabilität
Wenn eine Operation aufgrund der Lage oder Ausdehnung des Tumors nicht möglich ist, stehen verschiedene alternative Therapieoptionen zur Verfügung. Diese zielen darauf ab, das Tumorwachstum zu verlangsamen, Symptome zu lindern und die Lebensqualität zu verbessern.
Stereotaktische Biopsie
Wenn der Tumor aufgrund seiner Lage nicht operabel ist, erfolgt eine stereotaktische Biopsie.
Radiochemotherapie
Die Radiochemotherapie ist ein Eckpfeiler der Behandlung, insbesondere wenn eine Operation nicht möglich ist. Die Strahlentherapie zielt darauf ab, die Zellteilung durch hochenergetische ionisierende Strahlung oder Photonenstrahlung zu behindern. Dies hemmt das weitere Wachstum der Tumorzellen oder führt im besten Fall auch zum Absterben der Tumorzellen. Beim Glioblastom wird die gesamte Strahlendosis meist über 30 kleinere Einzeldosen verteilt, damit das gesunde Gewebe nicht zu sehr beeinträchtigt wird. Es gibt aber auch, gerade bei älteren Patient:innen, kürzere, sogenannte hypofraktionierte Bestrahlungsschemata. Dabei erhalten Patient:innen höhere Dosen in weniger Sitzungen. Die Tumorregion wird aus verschiedenen Richtungen und mit unterschiedlichen Dosen bestrahlt. Dabei will man das gesunde Hirngewebe so gut es geht schonen. Dafür wird für jede Patientin und jeden Patienten ein individueller Bestrahlungsplan erstellt. Dieser ergibt sich auf Grundlage einer vorab durchgeführten Computertomografie oder Kernspintomografie.
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Während der Strahlentherapie wird Temozolomid gleichzeitig vom ersten bis zum letzten Strahlentherapietag eingenommen (auch am Wochenende). Die Dosis errechnet sich durch die Körpergröße und das Gewicht des/der Patient:in. Es wird so die Körperoberfläche in m2 berechnet. In der Phase danach wird die Chemotherapie an fünf von 28 Tagen eingenommen, allerdings in einer höheren Dosis pro Tag. Die kompletten 28 Tage bezeichnet man als Zyklus. Das Medikament Temozolomid ist insgesamt gut verträglich. Viele Patient:innen haben keine relevanten Nebenwirkungen und fühlen sich in ihrem Alltag nicht oder nur wenig eingeschränkt.
Chemotherapie
Temozolomid ist das Standard-Therapeutikum in der Glioblastom-Chemotherapie. Andere Zytostatika sind Procarbazin, Lomustin (CCNU) und Vincristin. Die Wirkstoffe werden zuweilen auch kombiniert eingesetzt.
Tumor Treating Fields (TTFields)
TTFields sind eine physikalische Therapie mit elektrischen Wechselstromfeldern, von denen gemäß dem aktuellen Wissenstand angenommen wird, dass sie die Mitose stören. Über Klebepads auf der Kopfhaut wird ein elektrisches Feld erzeugt. TTF werden meist mit Chemotherapie kombiniert und können nach der Strahlentherapie angewendet werden.
Rolle des MGMT-Promotor-Methylierungsstatus
Der Methylierungsstatus des MGMT-Promotors ist ein wichtiger molekularer Marker in Glioblastomen. Im Falle einer positiven Methylierung ist von einer besseren Prognose und gegebenenfalls auch von einem besseren Ansprechen auf eine Chemotherapie auszugehen. Bei Patienten, deren Tumorgewebe eine methylierte MGMT-Genpromotor-Region aufweist, wird eine geringere Menge an MGMT-Protein gebildet, sodass der Reparaturmechanismus schwächer ausgeprägt ist und die Patienten durchschnittlich besser auf alkylierende Chemotherapien ansprechen, im Sinne eines längeren progressionsfreien Intervalls und eines längeren Gesamtüberlebens.
Teilnahme an klinischen Studien
Da die Prognose der Patienten mit Gliomen limitiert ist, sehen wir es als unsere Aufgabe an, weitere wissenschaftliche Erkenntnisse zu neuen Therapien zu gewinnen. Aus diesem Grund sind wir bemüht, unseren Patienten den Einschluss in klinische Studien anzubieten. Bei diesen Studien wird in der Regel die Standardtherapie durch neue, möglicherweise sehr effiziente Verfahren ergänzt. In diesem Zusammenhang ist auch die alte Erkenntnis wichtig, dass Patienten, die in klinische Studien eingeschlossen sind, allein schon durch die intensivere Betreuung und Nachsorge eine bessere Prognose haben als Patienten, die "nur" nach Standard behandelt werden.
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Palliativmedizin
Bei Patienten mit bösartigen Erkrankungen, also auch bei malignen Gliomen, werden die Kollegen des Zentrums für Palliativmedizin frühzeitig eingebunden. Diese sind nicht nur für die Betreuung in den letzten Lebenstagen zuständig, sondern kümmern sich sehr frühzeitig um die soziale Betreuung der Patienten, führen Gespräche mit Patienten und deren Angehörigen und helfen den Patienten und deren Familien, die gesamte, belastende Situation in all ihren Facetten auf bestmöglichem Weg zu meistern.
Therapie in der Rezidivsituation
Für die Rezidivsituation beim Glioblastom liegen jedoch keine definierten Standards mehr vor, hier müssen individuelle Therapieentscheidungen getroffen werden. Aktuell werden neben dem erneuten Einsatz operativer Verfahren intensivierte Temodalschemata, die Gabe von Bevacizumab (Avastin®) oder eine erneute Bestrahlung angeboten. Wenn diese Möglichkeiten ausgereizt sind und der Patient weiter therapiert werden kann/möchte, ist der Einsatz experimenteller Therapien - möglichst im Rahmen klinischer Studien - indiziert.
Systemtherapie mit Chemotherapeutika
Eine Systemtherapie mit alkylierenden Chemotherapeutika ist prinzipiell sowohl mit Temozolomid als auch mit Lomustin möglich. Eine Temozolomidreexposition kann erwogen werden, vor allem bei methyliertem MGMT-Genpromotor und bei entsprechender zeitlicher Latenz zur Erstlinientherapie.
Erneute Resektion
Je nach Lage des progredienten Tumors muss unter Berücksichtigung des zu erzielenden Resektionsergebnisses und möglicher Morbiditätsrisiken eine erneute Resektion kritisch interdisziplinär evaluiert werden.
Erneute Bestrahlung
Hinsichtlich des therapeutischen Nutzens einer erneuten Bestrahlung sowie bezüglich deren Modalität (hypofraktioniertes Schema, stereotaktische Bestrahlung) und Dosis gibt es bislang kaum randomisierte Studien [1].
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Erweiterte molekulare Diagnostik
In der Behandlung der Glioblastomprogression entsteht häufig die Situation, dass alle zugelassenen Therapieoptionen erschöpft sind und keine Behandlungen im Rahmen einer klinischen Studie verfügbar sind. In Baden-Württemberg fungiert der Verbund der Zentren für Personalisierte Medizin (ZPM) als Versorgungsnetzwerk an den Universitätskliniken. Voraussetzung für die Möglichkeit einer erweiterten molekularen Diagnostik und MTB-Vorstellung von Patienten mit Glioblastom ist die interdisziplinäre Indikationsstellung im neuroonkologischen Tumorboard. Es erfolgt zunächst eine erweiterte molekulare Diagnostik im zuständigen Universitätsklinikum zur Detektion therapierelevanter Veränderungen im Tumorgewebe.
Interdisziplinäre Zusammenarbeit
Die Behandlung von Patienten mit Glioblastom sollte in Zusammenarbeit mit einem zertifizierten neuroonkologischen Zentrum erfolgen. In jedem Krankheitsstadium, also auch präinterventionell, erfolgt eine Diskussion aller Befunde im interdisziplinären neuroonkologischen Tumorboard. Die ideale Plattform zur Erstellung dieser Therapiekonzepte ist unser interdisziplinäres Tumorboard, dem Kollegen des Zentrums für Neurochirurgie und der Kliniken für Strahlentherapie, Neurologie, Onkologie, Kinderonkologie und Neuropathologie angehören. Dieses Tumorboard findet jeden Donnerstag von 16:00 - 17:00 Uhr statt. Auch Sie als unser Kooperationspartner können gerne Patienten dort vorstellen.
Innovative Therapieansätze
Im Verbundprojekt GLIOTAR wird ein innovatives Konzept radiopharmazeutischer theranostischer Arzneistoffe entwickelt, um die Behandlungsoptionen für an Glioblastom-Erkrankte zu verbessern. Im GLIOTAR Projekt verfolgt die ConsulTech GmbH im Verbund mit der Charité - Universitätsmedizin Berlin, der FU Berlin und den Firmen Chiracon GmbH und EPO GmbH ein „radiopharmazeutisches, theranostisches Prodrug-Konzept“: Wir identifizieren Verbindungen, die fähig sind an ein Radioisotop (Nuklid) zu binden, um so einen sogenannten Radioliganden zu erhalten. Dieser Ligand kann dann im Rahmen einer Radionuklidtherapie gezielt an ein Glioblastom andocken und sich in diesem anreichern, um den Tumor gezielt zerstören zu können. Je nachdem welches Radioisotop eingesetzt wird, ermöglicht es die Diagnose oder die Zerstörung des Tumors. Dieses sogenannte theranostische Konzept hat den entscheidenden Vorteil, dass die zerstörende Strahlung primär im Tumor wirkt und Nebenwirkungen minimiert werden.
Unter Mannheimer Federführung wurde dazu 2019 an sechs deutschen Universitätsklinika eine Studie gestartet (GLORIA), die erstmals bei Glioblastom-Patienten mehrstufig untersuchen soll, wie der Wirkstoff Olaptesed Pegol (NOX-A12,TME Pharma) gezielt in Verbindung mit einer Strahlentherapie wirkt. „Das Besondere an unserem Therapieansatz ist, dass wir unseren Blick nicht mehr nur auf die Strahleneffekte in Tumorzellen fokussieren, sondern vor allem auf deren Umgebung, das sogenannte Tumormikromilieu. Das Spiegelmer NOX-A12 unterbindet die Ausbildung von neuen Blutgefäßen über einen Mechanismus, der speziell nach der Strahlentherapie von verbleibenden Tumorzellen angekurbelt wird, um sich zu regenerieren“, erklärt Professor Dr. Frank Giordano, Direktor der Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie an der UMM, der auch am DKFZ-Hector Krebsinstitut forscht. Tumorzellen sind auf die Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff im Blut angewiesen. Sie senden daher Botenstoffe aus, die die Bildung von neuen Blutgefäßen fördern und sie dazu anregen, in Richtung des Tumors zu wachsen und diesen zu versorgen. Auch die tödlichen Hirntumore versuchen, sich nach der Therapie auf diese Weise zu regenerieren. CXCL12 ist ein solch körpereigener Botenstoff, der die Gefäßbildung anregt. Das Spiegelmer NOX-A12 inhibiert CXCL12 und torpediert damit die Regeneration des Tumors.
Symptomkontrolle und Lebensqualität
Neben der direkten Tumorbekämpfung ist die Linderung von Symptomen und die Verbesserung der Lebensqualität von entscheidender Bedeutung.
Glukokortikoide
Eine Glukokortikoideinnahme und der klinisch-neurologische Zustand werden auch in den RANO-Kriterien berücksichtigt, das heißt, es zählen nicht nur rein bildmorphologische Parameter.
Palliativmedizin
In jedem Krankheitsstadium ist die Palliativmedizin ein wichtiger Bestandteil der Behandlung. Palliativmediziner:innen begleiten Patient:innen, Angehörige und das Behandlungsteam, um die Lebensqualität zu erhalten und die Behandlung bestmöglich zu unterstützen.
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