Einführung
Glioblastome sind aggressive Hirntumoren, die sich durch schnelles Wachstum und Infiltration in umliegendes Gewebe auszeichnen. Die Behandlung von Glioblastomen stellt eine erhebliche Herausforderung dar, und die Forschung konzentriert sich auf die Entwicklung neuer Strategien zur Verbesserung der Überlebensrate und der Lebensqualität der Patienten. Dieser Artikel beleuchtet aktuelle Studien und innovative Therapieansätze, insbesondere die Forschung in Lübeck und die stereotaktische photodynamische Therapie (PDT).
Innovative intraoperative Bildgebung in Lübeck
Eine Arbeitsgruppe der Klinik für Neurochirurgie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Lübeck, erprobt ein neues Verfahren, um während der Operation eines Hirntumors funktionelle Areale und das Tumorgewebe präziser zu unterscheiden. Die Deutsche Krebshilfe (DKH) unterstützt das Projekt im Rahmen der Förderinitiative „Die Chirurgie der Zukunft“ über drei Jahre mit insgesamt 581.000 Euro.
Optische Kohärenztomografie (OCT) zur verbesserten Tumordifferenzierung
Ziel einer Hirntumoroperation ist es, das Tumorgewebe möglichst vollständig zu entfernen, aber Hirnareale zu schonen, die zum Beispiel das Empfinden oder die Bewegung steuern. Das Verbundprojekt „Intraoperative funktionelle Optische Kohärenztomografie in der Neurochirurgie kombiniert mit optischer Tumorlokalisation“ vereint dafür die Expertise der Neurochirurgie, des Medizinischen Laserzentrums Lübeck und des Instituts für Biomedizinische Optik der Universität zu Lübeck. Zum Einsatz kommt dabei die optische Kohärenztomografie (OCT). Dies ist ein bildgebendes Verfahren, das mithilfe von Lichtwellen eine bis zu drei Millimeter tiefe Struktur von Geweben in zwei- und dreidimensionalen Aufnahmen sichtbar machen kann. Es hat sich als vielversprechende Methode erwiesen, um während einer Gehirntumor-OP exaktere Grenzen zwischen Tumor- und gesundem Gewebe zu zeigen. Zudem erlaubt das Verfahren, durch Dopplermessungen Blutflüsse darzustellen. Denn: Funktionelle Areale im Gehirn sind unter anderem dadurch erkennbar, dass sie bei Aktivität stärker durchblutet werden.
Integration eines MHz-OCT-Systems in das Operationsmikroskop
Die Arbeitsgruppe hat daher ein spezielles OCT-System, mit dem mehrere Millionen Tiefenscans pro Sekunde möglich sind, in ein Operationsmikroskop integriert. Die Forschungsgruppe um Matteo Bonsanto, Oberarzt der Klinik für Neurochirurgie, Campus Lübeck, hat dies bereits eingesetzt. Dieses System wird nun im Rahmen des durch die Krebshilfe geförderten Projekts weiterentwickelt. Im Gegensatz zu herkömmlichen OCT-Systemen ermöglicht MHz-OCT die Durchführung von mehr als einer Million Tiefenscans (A-Scans) pro Sekunde, wodurch dynamische Prozesse und große Bildvolumina in Echtzeit dargestellt werden können.
Bedeutung für die Patientensicherheit und Lebensqualität
„Wir sind überzeugt, dass die Anwendung des MHz-OCT-Systems die Sicherheit während der Operation sowie die Lebensqualität der Patienten nach der OP nachhaltig verbessern kann“, sagt Dr. Bonsanto, der gemeinsam mit Prof. Dr. Robert Huber vom Institut für Biomedizinische Optik und Dr. Das Ausmaß der Tumorentfernung wirkt sich maßgeblich auf die Überlebenszeit der Patienten und das Risiko für ein Wiederauftreten des Tumors aus. Eine umfangreiche Tumorentfernung in der Nähe des Bewegungszentrums zum Beispiel erhöht jedoch auch das Risiko für Komplikationen nach dem Eingriff wie Bewegungseinschränkungen und Lähmungen. Insbesondere bei Gliomen, den häufigsten hirneigenen Tumoren, und Metastasen ist die Unterscheidung zwischen Tumorgewebe und gesundem Hirngewebe während der Operation noch immer eine Herausforderung. Technologien, die dazu bereits genutzt werden, wie Elektrophysiologie, Fluoreszenzfarbstoffe und Neuro-Navigation stoßen oft an ihre Grenzen.
Lesen Sie auch: Epileptische Anfälle bei Glioblastomen
Klinische Studie zum Vergleich von ATL und GTR bei Glioblastomen im Schläfenlappen
In einer klinischen Studie werden im Rahmen der operativen Entfernung eines Glioblastoms im Bereich des Schläfenlappens zwei unterschiedliche Verfahren miteinander verglichen:
- Anteriore Temporallappenresektion (ATL)
- Gross-Total Resektion (GTR)
Anteriore Temporallappenresektion (ATL)
Die ATL ist ein hoch standardisiertes chirurgisches Verfahren, das häufig bei Patienten mit pharmakoresistenter Temporallappenepilepsie durchgeführt wird. Die dorsale Ausdehnung der neokortikalen Temporallappenresektion beträgt 6,5 cm, gemessen vom Temporalpol auf der nicht-dominanten Seite, und 4,0 cm auf der dominanten Seite. In der Regel kann der neokortikale Anteil als In-Toto-Präparat reseziert werden. Die mesiale Resektion umfasst den Uncus des Temporallappens, die Amygdala und den Hippocampus-Kopf und -Körper als allokortikale Strukturen, die in der Regel bis zur Höhe des Tectums oder zumindest bis zum lateralen Sulcus des Mesencephalons reichen. Standardmäßig wird der Hippokampuskörper (10-15 mm) zusammen mit dem umgebenden Gyrus parahippocampus reseziert. Die postoperative Behandlung umfasst Therapieregime, die den gängigen Leitlinien entsprechen. Dazu gehören eine Standard-Radiochemotherapie mit Temozolomid (TMZ) oder, bei älteren Patienten (>70 Jahre) eine Kurzzeit-Strahlentherapie mit oder ohne (MGMT-methylierte Patienten)TMZ-Chemotherapie oder, bei älteren Patienten eine Monotherapie mit Strahlentherapie oder TMZ-Chemotherapie nach NOA-08 oder, bei Patienten <70 Jahre mit MGMT-Promotor-methyliertem Glioblastom eine Strahlentherapie (RT) + CCNU/TMZ nach CeTeG/NOA-09, wobei eine Addition von tumorbehandelnden Feldern möglich ist.
Gross-Total Resektion (GTR)
Es erfolgt eine vollständige Resektion des MRT-kontrastverstärkten Tumoranteils. In Anbetracht der Einschlusskriterien für Patienten mit einem Glioblastom, das ausschließlich im anterioren Schläfenlappengewebe lokalisiert ist und auf der nicht-dominanten Seite nicht weiter als 6,5 cm und auf der dominanten Seite nicht weiter als 4,0 cm vom Schläfenlappen entfernt ist, wird die GTR für jeden Patienten als durchführbar angesehen. Das Ausmaß der Resektion wird in der frühen postoperativen gadoliniumverstärkten MRT innerhalb von 72 Stunden nach dem Eingriff dokumentiert. Die postoperative Behandlung umfasst Therapieregime, die den gängigen Leitlinien entsprechen. Dazu gehören eine Standard-Radiochemotherapie mit Temozolomid (TMZ) oder, bei älteren Patienten (>70 Jahre) eine Kurzzeit-Strahlentherapie mit oder ohne (MGMT-methylierte Patienten)TMZ-Chemotherapie oder, bei älteren Patienten eine Monotherapie mit Strahlentherapie oder TMZ-Chemotherapie nach NOA-08 oder, bei Patienten <70 Jahre mit MGMT-Promotor-methyliertem Glioblastom eine Strahlentherapie (RT) + CCNU/TMZ nach CeTeG/NOA-09, wobei eine Addition von tumorbehandelnden Feldern möglich ist.
Studienendpunkte
Primärer Endpunkt der Studie ist das Gesamtüberleben (OS) in der modifizierten Intention-to-treat-Population (mITT) von Patienten mit Glioblastom, ZNS WHO-Grad 4, IDHwt; im Falle signifikanter OS-Unterschiede ist der von den Patienten berichtete QoL-Bereich „globaler Gesundheitszustand“ (EORTC QLQ-C30-Fragebogen) der co-primäre Endpunkt. Sekundäre Endpunkte sind:
- OS in der Population aller randomisierten Studienteilnehmer*innen (ITT-Population) sowie in der Population nach Protokoll (PP). Die QoL Domäne „Globaler Gesundheitszustand“ (EORTC QLQ-C30-Fragebogen) wird als Co-Endpunkt analog zur Beschreibung des primären Endpunktes dienen.
- PFS, gemessen vom Tag der Randomisierung bis zur Diagnose einer Progression durch MRT (RANO 2.0-Kriterien), wird in der ITT-, der mITT- und der PP-Population betrachtet.
Wichtige Anmerkungen zur Studienteilnahme
- Im Falle einer Rechtshändigkeit wird die linke Hemisphäre als die dominante Hemisphäre betrachtet. Bei linkshändigen Patient*innen ist die Seite der dominanten Hemisphäre ungewiss. Konsequenterweise sollte bei einer ATL das Resektionsausmaß bei Linkshändigkeit auch innerhalb von 4,0 cm vom Temporalpol liegen.
- Vaskuläre Pathologien oder andere T1-kontrastmittelaufnehme Läsionen, die nicht dem Tumor zuzuordnen sind, außerhalb und innerhalb der Resektionsränder sowie FLAIR- und/oder T2-Läsionen, die auf ein peritumorales Ödem zurückzuführen sind, führen nicht zum Ausschluss von der Studie.
- Patientinnen mit pro- oder antikoagulativen Gerinnungsstörungen können an der Studie teilnehmen, wenn nach Rücksprache mit einem Gerinnungsspezialisten oder nach Ermessen der Neurochirurginnen der Gerinnungsstatus optimiert wurde.
- Eine Studienteilnahme ist nicht möglich für Patient*innen unter Antikoagulation oder Thrombozytenaggregationshemmern, wenn die Medikamente nicht vor der Operation und mindestens 1 Woche postoperativ abgesetzt werden können.
- Patienten mit einer Vorgeschichte einer Erkrankung mit schlechter Prognose (z. B.
Studienzentren
Die Studie wird unter anderem am Universitätsklinikum Bonn durchgeführt. Ansprechpartner sind Prof. Dr. med. am Universitätsklinikum Bonn (AöR), Klinik für Neuroonkologie, PD Dr. med. und Prof. Dr. med. am Universitätsklinikum Bonn (AöR), Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie.
Lesen Sie auch: Epileptische Anfälle bei Glioblastom behandeln
Datenverfügbarkeit
Individuelle Teilnehmerdaten werden zur Verfügung gestellt. Individuelle Teilnehmerdaten (einschließlich Datenverzeichnis), die Ergebnissen zu primären oder sekundären Endpunkten zugrunde liegen und in einem veröffentlichten wissenschaftlichen Artikel berichtet werden, werden auf Anfrage nach Anonymisierung freigegeben. Darüber hinaus werden die folgenden Dokumente zur Verfügung gestellt: Studienprotokoll, statistischer Analyseplan, Einverständniserklärung, klinischer Studienbericht. Die Daten werden den Forschern zur Verfügung gestellt, nachdem ein methodisch fundierter wissenschaftlicher Antrag beim LKP eingereicht wurde. Im Anschluss müssen der Studienleiter, ein Vertreter des Studienleiters und ein SZB-Mitglied diesen Antrag genehmigen und eine Datenzugangsvereinbarung unterzeichnen.
Stereotaktische Photodynamische Therapie (PDT) als innovative Behandlungsoption
Weil sich Gliome - so der Sammelbegriff für Hirntumoren des Zentralnervensystems - kaum vollständig entfernen lassen und schnell nachwachsen, sind sie tückisch. Das Glioblastom ist dabei die am schwierigsten zu bekämpfende Variante: Bisher kannte die Medizin nur konservative Therapieformen. Prof. Walter Stummer, Direktor der münsterschen Uniklinik für Neurochirurgie hat mit einem Team aus Wissenschaftlern und weiteren Ärzten die sogenannte Stereotaktische Photodynamische Therapie (PDT) entwickelt. Dabei werden feinste Glasfasern - computergestützt millimetergenau geplant - im Tumorgewebe platziert. Unter Einwirkung von rotem Laserlicht geht der Tumor so zugrunde.
Funktionsweise der PDT
Die neuartige Therapie erklärt Studienleiter Prof. Walter Stummer so: „Das rote Laserlicht, das wir in den Tumor bringen, lässt die Tumorzellen in Verbindung mit dem Sauerstoff in den Zellen anschwellen und platzen. Im Grunde genommen wirkt das Ganze wie eine Operation - nur, dass wir das millimetergenau mit Glasfasern machen.“
Vor der OP müssen die Ärzte den Tumor allerdings sensibilisieren. „Zunächst muss Tumor gegenüber Licht empfindlich gemacht werden. Dazu geben wir dem Patienten 5-Aminolävulinsäure (kurz: 5-ALA). Das führt dazu, dass sich - beschränkt auf das Tumorgewebe - ein roter Farbstoff, das Protoporphyrin IX, ausbildet“, so Stummer. Das bewirkt zum einen, dass das Tumorgewebe unter einem bestimmten Licht leuchtet (fluoresziert). Das Operationsfeld wird also genau markiert. Zum anderen werden die Krebszellen durch das Protoporhyrin anfällig für Laserlicht. „Wir können auf diese Weise den Tumor sehr selektiv zerstören. Bei schwer zugänglichen, tiefliegenden Tumoren ist das gegenüber konservativen Operation ein großer Vorteil und manchmal die einzige Möglichkeit.“
Vorteile der PDT gegenüber herkömmlichen Therapien
Gegenüber einer Operation kombiniert mit Chemotherapie und Bestrahlung glaubt Stummer die PDT auch deshalb im Vorteil, weil die Nebenwirkungen ausbleiben. Die PDT schränkt Patienten kaum ein: Lediglich eine erhöhte Sonnenempfindlichkeit in den ersten 24 Stunden geht mit der Therapie einher. Ansonsten geht das 5-ALA in den Stoffwechsel ein und das Protoporphyrin wird abgebaut.
Lesen Sie auch: Deutsche Hirntumorhilfe: Hoffnung bei Glioblastom
Klinische Studie zur PDT
Die hinter der Steoerotaktischen Photodynamischen Therapie stehende Arbeitshypothese wird seit April in einer randomisierten Studie unter Leitung der Medizinischen Fakultät der WWU Münster und des UKM zusammen mit den neurochirurgischen Zentren in Dresden, München, Essen und Düsseldorf überprüft. Insgesamt 100 Patienten werden innerhalb des Projektes behandelt. Die Finanzierung erfolgt über die Deutsche Krebshilfe; deren Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft ist auch Schirmherrin.
Weitere Fortschritte in der Glioblastomforschung
Neue Erkenntnisse zu den epigenetischen Mechanismen hinsichtlich Aggressivität von Hirntumoren könnten zur Entwicklung von effektiveren Therapieoptionen beitragen.
tags: #glioblastom #studien #lubeck