Glioblastome sind aggressive Hirntumoren, die trotz intensiver Behandlung oft schnell wiederkehren. Um die Überlebenszeit der Patienten zu verlängern, werden innovative Therapiekonzepte erforscht, die auf zielgenaue Behandlung und personalisierte Medizin setzen.
Herausforderung Glioblastom: Ein aggressiver Hirntumor
Glioblastome gehören zu den häufigsten und aggressivsten bösartigen Hirntumoren im Erwachsenenalter. Sie wachsen meist innerhalb weniger Monate und kehren trotz Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie oft zurück (Rezidivbildung). Die mittlere Überlebenszeit nach der Diagnose beträgt etwa 14 bis 15 Monate. Trotz stetiger Fortschritte in der Therapie ist die Prognose für Patienten mit Glioblastom nach wie vor schlecht. Einer der Gründe dafür ist, dass es bei erneut herangewachsenem Tumor derzeit keine etablierten Behandlungsverfahren gibt.
Innovative Therapieansätze aus Heidelberg: Laserinduzierte Thermaltherapie und Medikamententests an Minitumoren
Forschende der Neurochirurgischen Klinik am Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) untersuchen, ob die zielgenaue Erhitzung über eine Lasersonde und Medikamententests an Minitumoren dazu beitragen können, Glioblastome am Wachsen zu hindern. Im Rahmen einer klinischen Studie prüfen sie ein neuartiges Therapiekonzept: Der Erhitzung des Tumors mittels einer minimal-invasiv eingebrachten Lasersonde folgen personalisierte Medikamententests an Miniversionen des Patiententumors. Die Dietmar Hopp Stiftung fördert die nun gestartete Behandlungsstudie, in die bis zu 30 Patientinnen und Patienten eingeschlossen werden sollen, sowie die Medikamententests an den patientenindividuellen Tumororganoiden vier Jahre lang mit insgesamt 1,8 Millionen Euro.
Minimal-invasive laserinduzierte Thermaltherapie (LITT)
Die Heidelberger Studie prüft die Wirksamkeit einer schonenderen Alternative zur wiederholten Operation, der sogenannten minimalinvasiven laserinduzierten Thermaltherapie (LITT). Dabei bringen Neurochirurgen einen Laserkatheter durch ein wenige Millimeter kleines Bohrloch in der Schädeldecke zielgenau in den Tumor ein. Im Magnetresonanztomographen (MRT), der am UKHD in den neurochirurgischen Operationssaal integriert ist, werden Position der Sonde und Wärmeabgabe in Echtzeit kontrolliert. Durch das Laserlicht wird das Tumorgewebe um den Katheter herum erhitzt und zerstört. Diese Methode gilt als risikoarm und eignet sich vor allem für Patientinnen und Patienten mit inoperablem Tumor.
Tumororganoide: Personalisierte Medikamententests an Minitumoren
Das Team um die Projektleiter Privatdozent Dr. Martin Jakobs und Prof. Dr. Christel Herold-Mende entwickelte eigens ein Verfahren, um die Minitumoren aus den geringen Gewebemengen, die im Rahmen der Laserbehandlung entnommen werden, herzustellen. An diesen sogenannten Tumororganoiden können mehrere Medikamente gleichzeitig getestet und die wirksamsten identifiziert werden. Die Tumororganoide werden aus den bei der Laserbehandlung entnommenen Tumor-, Immun- und Stützgewebszellen des ursprünglichen Tumors zusammengesetzt und bilden daher dessen individuelle Eigenschaften ab.
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Der komplette Prozess der Tumororganoid-Herstellung und Medikamententestung dauert rund sieben Tage. Die kurzzeitige Erhitzung des Gewebes über eine Temperatur von 43 Grad Celsius hinaus macht die Blut-Hirn-Schranke rund vier Wochen lang durchlässiger. Diese schützt das Gehirn zwar vor Krankheitserregern und Giftstoffen, erschwert aber auch den Übertritt von Medikamenten. „Die LITT eröffnet uns ein Zeitfenster, in dem wir mit passend ausgewählten Medikamenten die verbliebenen Tumorzellen maximal schädigen können“, hofft der Neurochirurg. Von den Ergebnissen der Medikamententests an den Minitumoren profitieren die teilnehmenden Patienten aber zunächst nur dann, wenn mit den identifizierten Wirkstoffen bereits Therapiestudien angeboten werden.
Weitere Therapieansätze und Forschungsergebnisse
Neben der LITT und den Medikamententests an Tumororganoiden gibt es weitere vielversprechende Therapieansätze und Forschungsergebnisse im Bereich der Glioblastom-Behandlung:
CUSP9v3: Kombination von neun Medikamenten
Von November 2016 bis dato wurde bzw. wird insgesamt zehn Glioblastom-Patient/innen eine Wirkstoffkombination von neun Medikamenten namens CUSP9v3 (Coordinated Undermining of Survival Paths by 9 Repurposed Drugs, Version 3) verabreicht, wobei die zuletzt eingeschlossene Studienteilnehmerin erst seit sechs Monaten behandelt wird, der Tumor ist bei ihr in diesem Zeitraum nicht erneut gewachsen. Alle Patient/innen hatten vor Teilnahme an der Studie bereits eine Standardtherapie inklusive Operation und Bestrahlung hinter sich gebracht, bevor der Tumor erneut aufgetreten war. Die vielversprechende Zwischenauswertung der „Proof-of-Concept“-Studie wurde Mitte November bei der Jahrestagung der amerikanischen Gesellschaft für Neuroonkologie in New Orleans (USA) vorgestellt. Zusätzlich zu den neun Studienmedikamenten erhielten bzw. erhalten die Studienteilnehmer/innen noch eine niedrig dosierte Chemotherapie.
ITM-31: Radioaktiver Antikörper gegen Carboanhydrase XII
Sowohl das Helmholtz Zentrum München als auch das Unternehmen ITM Isotope Technologies informieren in einer Pressemitteilung über ITM-31. Es handelt sich dabei um eine Kombination aus einem Fab-Fragment-Antikörper und einem Radionuklid. Der Antikörper bindet spezifisch an das Enzym Carboanhydrase XII, das im Gehirn in hoher Menge auf Krebszellen exprimiert wird - vermutlich, weil es von großer Bedeutung für deren schnelles Wachstum ist. Auf gesunden Hirnzellen ist das Enzym nicht vorhanden. An den Antikörperteil ist das Radioisotop Lutetium-177 gekoppelt. Der Antikörper hemmt zum einen die Carboanhydrase XII, zum anderen dirigiert er den radioaktiven Strahler spezifisch an die Tumorzellen. Die beim radioaktiven Zerfall von Lutetium-177 freigesetzte Strahlung soll Krebszellen zerstören. In einer Phase-I-Studie wird ITM-31 nun getestet.
Intraoperatives neurophysiologisches Monitoring (IONM) und Neuronavigation
Das intraoperative neurophysiologische Monitoring (IONM) ist eine Methode, bei der während einer Operation die Nerven und das Gehirn überwacht werden. Dies hilft der oder dem Neurochirurg:in, sicherzustellen, dass keine wichtigen Nerven verletzt werden, indem die Funktion dieser Nerven ständig kontrolliert wird. So können Schäden früh erkannt und vermieden werden.
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Neuronavigation ist wie ein GPS für das Gehirn. Sie hilft den Chirurg:innen, genau zu wissen, wo sie sich im Gehirn befinden, während sie operieren. Dank der Neuronavigation können außerdem vorab Kartierungen der Bewegungs-und Sprachzentren des Gehirns erstellt werden. Diese können zur Planung der Operation genutzt werden und erlauben es, während der Operation das Tumorgewebe besser vom gesunden Gewebe abzugrenzen.
5-ALA-Fluoreszenz-Bildgebung
Zur Diagnostik und Lokalisation von Tumorresten wird häufig auch die sogenannte 5-ALA- Fluoreszenz-Bildgebung eingesetzt. Diese kann dem/der Operateur:in helfen, Tumorgewebe vom umliegenden Hirngewebe zu unterscheiden. Dafür muss wenige Stunden vor der Operation in Wasser gelöstes 5-ALA (5- Aminolävulinsäure) getrunken werden. 5-ALA kann sich in Tumorzellen ansammeln und während der Operation unter speziellem blauen Licht sichtbar gemacht werden.
Strahlentherapie
Während der Bestrahlung wird die Zellteilung durch hochenergetische ionisierende Strahlung oder Photonenstrahlung behindert. Dies hemmt das weitere Wachstum der Tumorzellen oder führt im besten Fall auch zum Absterben der Tumorzellen. Neben dem Abtöten von Tumorzellen ist ein weiteres zentrales Ziel, gesundes Hirngewebe zu schonen. Beim Glioblastom wird die gesamte Strahlendosis meist über 30 kleinere Einzeldosen verteilt, damit das gesunde Gewebe nicht zu sehr beeinträchtigt wird.
Chemotherapie mit Temozolomid
Während der Strahlentherapie wird Temozolomid gleichzeitig vom ersten bis zum letzten Strahlentherapietag eingenommen (auch am Wochenende). In der Phase danach wird die Chemotherapie an fünf von 28 Tagen eingenommen, allerdings in einer höheren Dosis pro Tag. Das Medikament Temozolomid ist insgesamt gut verträglich. Bei einigen Patient:innen ist es sinnvoll, mit einer Kombination aus Temozolomid und einem weiteren Chemotherapeutikum (CCNU, Lomustin) zu behandeln.
Tumor Treating Fields (TTFields)
Je nach Behandlungsplan kann die Therapie kontinuierlich über mehrere Stunden am Tag erfolgen und mehrere Monate dauern. TTFields sind in der Regel gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hautreizungen an den Stellen, an denen die Elektroden angebracht sind.
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Neue Erkenntnisse über Krebsstammzellen und Aktivierungszustände
Wie bei vielen anderen Krebsarten wird auch beim Glioblastom das Wachstum durch Krebsstammzellen angetrieben, aus denen Tumorzellen in verschiedenen ineinander übergehenden Aktivierungsstadien hervorgehen. Je höher der Anteil ruhender Tumorzellen an der Pyramidenbasis, desto langsamer wächst das Glioblastom - und desto besser ist die Prognose für Betroffene. Durch den Vergleich der Genexpressionsdynamik in gesunden Zellen und Tumorzellen entdeckte das Team, dass beim Übergang vom ruhenden zum aktivierten Zustand die Expression des Signalproteins SFRP1 fehlgesteuert ist. In Mausmodellen konnte eine Überexpression von SFRP1 das Tumorwachstum signifikant verlangsamen.
Immuntherapeutische Ansätze, zielgerichtete Therapien und Störung der Tumorkommunikation
Prof. Dr. Wolfgang Wick beschreibt neue Behandlungsansätze für Hirntumoren, die sich auf Immuntherapie, zielgerichtete Therapie und die Störung der Tumorkommunikation konzentrieren. Für die Blockierung von IDH-Mutationen gibt es jetzt ganz aktuell erste positive Signale aus einer klinischen Phase-III-Studie. Das entsprechende Medikament Vorasidenib hat in den USA bereits einen beschleunigten Zulassungsstaus bekommen, in Deutschland wird es wohl erst 2024 nach dem Prüfverfahren der Europäischen Arzneimittelzulassungsbehörde (EMA) erhältlich sein.
Was Patienten mit einer Glioblastom-Diagnose raten wird
Mir ist es wichtig, dass die Patientinnen und Patienten ihre Lebensplanung nicht nach einer statistischen Prognose ausrichten. Die Frage, ob jemand irgendeinen Mittelwert erreicht, ist nicht relevant, sondern dass wir gemeinsam versuchen, die individuelle Patientensituation so gut wie möglich zu halten, solange eine Chance besteht. Auch mit dieser Erkrankung kann man noch viele Jahre leben oder sogar eine normale Lebenserwartung erreichen. Die Patienten müssen weiter Pläne machen, in den Urlaub fahren oder andere wichtige Themen außerhalb der Erkrankung weiterverfolgen. Es sei denn, es geht ihnen richtig schlecht. Deshalb kommt es darauf an, dass wir es gemeinsam schaffen, Komplikationen zu verhindern. Was wir den Patienten anbieten können, ist, dass sie mit dieser schrecklichen Erkrankung nicht allein sind, sondern dass es eine Menge hoch spezialisierter Zentren gibt, in denen sie sich beraten lassen können und sicher sein dürfen, nichts verpasst zu haben.
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