Das Glioblastom, der häufigste und bösartigste Hirntumor, stellt trotz intensiver Behandlungsbemühungen eine erhebliche Herausforderung dar. Die Überlebensrate von Patientinnen und Patienten mit Glioblastom ist weiterhin deutlich reduziert. Am LMU Klinikum in Kooperation mit dem Universitätsklinikum Tübingen werden in der PRIDE-Studie neue Behandlungsansätze untersucht. Ziel der Studie ist es, die Lebenszeit durch eine Kombination aus erhöhter Strahlendosis und einem Antikörper zu verlängern, ohne zusätzliche Nebenwirkungen zu verursachen.
Die Herausforderung Glioblastom
Das Glioblastom ist eine aggressive Form von Hirntumor, von der allein in Deutschland jährlich 3.000 bis 4.000 Menschen betroffen sind. Die durchschnittliche Überlebenszeit nach der Diagnose beträgt nur etwa 15 Monate. Die Zellen des Glioblastoms wachsen nicht nur sehr aggressiv, sondern erweisen sich auch als resistent gegenüber herkömmlichen medizinischen Behandlungen. Eine operative Entfernung des Tumors ist oft nur unvollständig möglich, und auch Chemo- und Strahlentherapie zeigen nur begrenzte Wirkung.
Anti-Angiogene Therapie: Eine gescheiterte Hoffnung?
Die sogenannte anti-angiogene Therapie, die darauf abzielt, die Bildung neuer Blutgefäße zu verhindern, die Tumoren für ihr Wachstum benötigen, galt lange Zeit als vielversprechender Ansatz im Kampf gegen Krebs. Bestimmte Wirkstoffe wie "Avastin" sollten die Nährstoffversorgung der Tumoren unterbinden. Studien haben jedoch gezeigt, dass diese Therapie bei Glioblastomen nicht den gewünschten Erfolg brachte. In einigen Fällen führte sie sogar zu einer verstärkten Streuung von Zellen in andere Gehirnbereiche, was die Bildung neuer Krebsinseln zur Folge hatte. Zudem aktivierten die Tumoren alternative molekulare Signalwege für das Gefäßwachstum.
Neuer Ansatzpunkt: Der Apelin-Rezeptor
Trotz der Enttäuschung über die anti-angiogene Therapie haben Wissenschaftler des Labors für Neurochirurgische Forschung in Großhadern unter der Leitung von Prof. Dr. Rainer Glaß einen neuen Ansatzpunkt für die Therapie gefunden: den Signalweg um den "Apelin-Rezeptor". Wenn das Molekül Apelin an diesen Rezeptor bindet, wird die Angiogenese in Gang gesetzt.
In Studien mit Mäusen konnte gezeigt werden, dass ein Mini-Protein namens Apelin-F13A den Rezeptor besetzen kann, sodass Apelin nicht mehr daran binden kann. "Der Angiogenese-Signalweg ist damit unterbrochen", erklärt Dr. Roland Kälin, der die "neurovaskulären Projekte" in der Neurochirurgischen Forschung leitet. In Kombination mit Avastin, das den VEGF-Signalweg hemmt, konnte eine deutliche Verbesserung der Überlebenszeit der Mäuse erzielt werden, ohne dass Glioblastom-Zellen andere Hirnbereiche besiedelten.
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Potenzial für Patienten
Dr. Roland Kälin hält einen Test des kombinierten Therapieansatzes an Glioblastom-Patienten für sinnvoll, um möglicherweise eine lebensverlängernde Wirkung zu erzielen. Noch vielversprechender wäre die Entwicklung eines sogenannten "kleinen Moleküls", das wie Apelin-F13A wirkt, aber stabiler ist. Erste Gespräche mit der Pharmaindustrie wurden bereits aufgenommen.
MicroRNAs als prognostische Biomarker
Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München und des Klinikums der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) haben eine neue Methode zur Prognoseabschätzung von Glioblastomen unter Standardtherapie entwickelt. Sie identifizierten vier microRNAs, die offenbar entscheidende Hinweise auf den Krankheitsverlauf geben. MicroRNAs sind kurze RNA-Sequenzen, von denen derzeit etwa 2.000 verschiedene bekannt sind.
Identifizierung von Risikopatienten
Die Forscher fanden heraus, dass bestimmte miRNAs in Tumoren mit besonders schlechter Prognose immer wieder vorkamen. Anhand dieser Daten erstellten sie einen Risikoscore, der zwei Patientengruppen mit einer um etwa fünf Monate unterschiedlichen Lebenserwartung unter Standardtherapie unterschied. Dieses Verfahren könnte dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die nicht von einer Standardtherapie profitieren und für alternative oder intensivierte Therapiemöglichkeiten in Frage kommen.
Patentanmeldung
Die Wissenschaftler haben bereits ein Patent für ihre Entdeckung angemeldet. Sie sehen in der Analyse der miRNAs eine relativ einfache und praktikable Möglichkeit, die Prognose von Glioblastom-Patienten besser einzuschätzen.
Antikörper-basierte Therapieansätze
Prof. Prof. RZ hat einen Antikörper entwickelt, der spezifisch an Glioblastomzellen bindet und dazu beiträgt, diese zu zerstören, während gesunde Gehirnzellen geschont werden. Der Antikörper bindet an das Enzym Carboanhydrase XII, das im Gehirn ausschließlich auf der Oberfläche von Krebszellen vorkommt.
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Lokale Verabreichung mit doppelter Wirkung
Der Antikörper wird nach der operativen Entfernung des Haupttumors in die entstandene Höhle injiziert. Gekoppelt an Lutetium-177, einen radioaktiven Strahler, wandert er in das umliegende Gehirngewebe und bindet an verbliebene Tumorzellen. Der Antikörper hemmt nicht nur das Enzym, sondern dirigiert auch das Lutetium-177 spezifisch an die Tumorzellen, die durch die Standardtherapie nicht eliminiert werden konnten. Die Strahlung des Lutetium-177 zerstört die Tumorzellen in der unmittelbaren Umgebung.
Bekämpfung von Rezidiven
Da Glioblastome stark streuen und schnell Rezidive bilden, ist es wichtig, einzelne Tumorzellen und Rezidive effizienter zu bekämpfen. Der Antikörper wird lokal verabreicht und wirkt vor Ort, um diese Zellen gezielt zu zerstören.
Klinische Studie zur Überprüfung der Wirksamkeit
Die Verträglichkeit der Behandlung mit dem Antikörper ist bisher sehr gut. Ob sie auch zu einem längeren Überleben führt, wird in einer umfangreichen klinischen Studie untersucht.
Überwindung der Blut-Hirn-Schranke
Eine besondere Herausforderung bei der Behandlung von Hirntumoren ist die Blut-Hirn-Schranke, die den Zugang vieler Medikamente zum Gehirn erschwert. Glioblastome sind in der Lage, diese Schranke während des Tumorwachstums teilweise aufrechtzuerhalten, was die Passage von Therapeutika zusätzlich erschwert.
Humanin und Resistenzmechanismen
Forscher haben herausgefunden, dass die Tumorzellen selbst Reparaturmechanismen aktivieren, um Schäden durch Chemotherapeutika zu beheben. Zudem signalisiert ein Botenstoff namens Humanin den Gefäßen um den Tumor, die Blut-Tumor-Schranke auszubauen.
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Blockade des GP130-Rezeptors
Durch die Blockade des Rezeptors GP 130 mit einem Medikament, das zur Therapie des Knochenschwunds zugelassen ist (Bazedoxifene), kann Humanin nicht mehr andocken. Dies verhindert beide Resistenzmechanismen und ermöglicht, dass Chemotherapeutika besser in die Tumorzellen eindringen können.
Klinische Studien erforderlich
Bisher funktionieren diese Erkenntnisse im Zell- und Tierversuch. Klinische Studien mit Glioblastom-Patienten sind erforderlich, um die Wirkung des Medikaments beim Menschen zu beurteilen.
Cannabidiol (CBD) als potenzieller Wirkstoff
Forscher des LMU Klinikums haben "eindeutige Beweise für den tumorbekämpfenden Effekt" von hochreinem CBD bei Modellen für bösartige Hirntumor-Zellen (Glioblastome) nachgewiesen. CBD induziert den Zelltod bestimmter Glioblastome und blockiert einen Signalweg, der ansonsten Entzündungsreaktionen kontrolliert und von den Tumorzellen für ihr Wachstum genutzt wird.
Klinische Erprobung in Vorbereitung
Da die Substanz Epidiolex bereits von den Zulassungsbehörden hinsichtlich ihrer Arzneimittelsicherheit abgesegnet ist und gut ins Gehirn eindringt, sind die Voraussetzungen für eine klinische Erprobung gut.
Vorsicht vor CBD-Allerweltspräparaten
Experte Glaß rät dringend davon ab, CBD-Allerweltspräparate einzunehmen, um sich auf eigene Faust gegen Tumore zu schützen, da deren Reinheit, Zusammensetzung und Konzentration des Wirkstoffes unklar sind.
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