Am 21. Dezember jährte sich der Todestag des renommierten Arztes und Neurologen James Parkinson zum 200. Mal. Parkinson beschrieb die Krankheit erstmals in seiner Arbeit „An Essay on the Shaking Palsy“ aus dem Jahr 1817. Parkinson ist nach Alzheimer die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. In Deutschland sind etwa 400.000 Menschen betroffen. Hauptsächlich wird diese durch den Verlust Dopamin-produzierender Nervenzellen in der Substantia nigra des Gehirns verursacht wird. Sie äußert sich in motorischen und nicht-motorischen Symptomen.
In den letzten Jahren hat sich das therapeutische Potenzial von medizinischem Cannabis als vielversprechend erwiesen, unter anderem bei der Linderung von Symptomen wie Tremor, Muskelsteifheit, Depressionen und Schlafstörungen, die häufig mit Parkinson einhergehen.
Rechtliche Rahmenbedingungen in Deutschland
Seit einigen Jahren dürfen Ärzte ihren Patienten medizinisches Cannabis gegen Parkinson verschreiben. Nachdem im Frühjahr 2017 die Zulassung erfolgt war, passierte das sehr häufig. Seit nunmehr drei Jahren können in Deutschland für Patienten mit einer schwerwiegenden Erkrankung Cannabisblüten und -extrakte bzw. synthetische Cannabinoide zulasten der Krankenkassen verordnet werden. Hierbei hat sich der Gesetzgeber auf keine spezifischen Indikationen festgelegt. Somit kann jedem schwerkranken Patienten, unabhängig von der Grunderkrankung, Cannabis auf Rezept zugänglich gemacht werden, wenn keine geeignete Therapie zur Verfügung steht oder diese „unter Abwägung der zu erwartenden Nebenwirkungen und unter Berücksichtigung des Krankheitszustandes der oder des Versicherten nicht zur Anwendung kommen kann“. Die maßgebliche Einschränkung für die Verordnung liegt laut Gesetzgeber darin, dass „eine nicht ganz entfernte Aussicht auf eine spürbare positive Einwirkung auf schwerwiegende Symptome“ bestehen soll. Dem verschreibenden Arzt obliegt es nun also, die Wirksamkeit des medizinischen Cannabis bei der Vielfalt der möglichen Indikationen und Grunderkrankungen einzuschätzen.
In Deutschland können schwerkranken Patienten, unabhängig von der Grunderkrankung, Cannabisblüten und -extrakte bzw. synthetische Cannabinoide zulasten der Krankenkassen verordnet werden, sofern keine geeigneten Therapien zur Verfügung stehen oder diese aufgrund von Kontraindikationen oder schweren Nebenwirkungen nicht zur Anwendung kommen können. Laut Gesetzgeber ist eine Verordnung bereits dann gestattet, wenn „eine nicht ganz entfernte Aussicht auf eine spürbare positive Einwirkung auf schwerwiegende Symptome“ besteht. Dem verschreibenden Arzt obliegt nun also, die Wirksamkeit des medizinischen Cannabinoids bei der Vielfalt der möglichen Indikationen und Grunderkrankungen oder bestimmten Symptomen des individuellen Patienten einzuschätzen. Sämtliche Allgemeinmedizinerinnen, Privatärztinnen oder Fachärztinnen können Cannabis auf einem "weißen" ärztlichen Rezept verschreiben, da für Parkinsonpatientinnen eine Therapie mit medizinischem Cannabis gemäß Gesetz 94/98 angebracht ist.
Das Endocannabinoid-System (ECS) und Parkinson
Präklinische Forschung deutet auf eine Beteiligung des Endocannabinoid-Systems (ECS) an Bewegungsstörungen und neurodegenerativen Prozessen hin. Das ECS, das an der Regulierung von Bewegung, Stimmung, Schmerz und Schlaf beteiligt ist, könnte daher einen Ansatzpunkt für Cannabinoide bieten. Der Körper produziert verschiedene Cannabinoide. Für diese sind im Gehirn bisher zwei Empfängerstellen bekannt. Docken die Cannabinoide dort an, werden Signalkaskaden in nachgeordneten Nervenzellen ausgelöst und bestimmte Botenstoffe freigesetzt: einerseits Dopamin, das bei Parkinson eine große Rolle spielt, aber auch Glutaminsäure oder Serotonin. Die Reaktionen, die dadurch ausgelöst werden, sind vielfältig. Es ist kein einfacher Reiz-Reaktionsweg, sondern ein extrem komplexer Vorgang, über den man noch längst nicht alles weiß.
Lesen Sie auch: Die Symptome eines Schlaganfalls verstehen und Leben retten
Das Gehirn weist eine große Anzahl von Cannabinoidrezeptoren an verschiedenen Stellen auf, wie z.B. den G-Protein-gekoppelten Rezeptor GPR6 in den Basalganglien (ein wichtiger Teil des Gehirns, der von Parkinson betroffen ist).
Studienlage zu Cannabis bei Parkinson
Mit diesem Artikel wollen wir eine Übersicht über mögliche Behandlungsindikationen im Bereich der Neurologie geben. Insbesondere beleuchten wir die existierenden Studien zu medizinischem Cannabis bei Bewegungsstörungen (M. Parkinson, atypische Parkinson-Syndrome, Dystonie, M. Huntington, Tic-Störungen), multipler Sklerose, epileptischen Syndromen und Motorneuronerkrankungen. Im Anschluss an die Darstellung der aktuellen Studienlage wird jeweils eine kurze Einschätzung zur Behandlungsmöglichkeit mit medizinischem Cannabis gegeben.
Einfluss auf motorische Symptome
Die Ergebnisse kontrollierter klinischer Studien zur Wirkung von Cannabinoiden wie THC und CBD auf die motorischen Hauptsymptome sind nicht eindeutig:
Die meisten Placebo-kontrollierten Studien konnten keinen signifikanten positiven Effekt auf den Ruhetremor (Zittern), Rigor (Muskelsteifheit) oder die Bradykinesie (Bewegungsverlangsamung) nachweisen. So zum Beispiel die Studie „Short-Term Cannabidiol with Δ-9-Tetrahydrocannabinol in Parkinson's Disease: A Randomized Trial“, die Ergebnisse wurden auf dem Kongress Movement Disorders vorgestellt.
Im Gegensatz dazu konnte die Studie „Cannabis (THC) on Motor Symptoms in Parkinson's Disease“ eine leichte Verbesserung motorischer Symptome, insbesondere bei Tremor zeigen. Die Ergebnisse wurden im Fachjournal Clinical Neuropharmacology veröffentlicht.
Lesen Sie auch: Was tun, wenn jemand nervt?
Umfragen und retrospektive Auswertungen:
Cannabinoide scheinen in der Selbstbehandlung von Symptomen des M. Parkinson schon länger in Gebrauch zu sein. Eine 2004 veröffentlichte Umfrage unter Parkinson-Patienten in Prag ergab, dass 25 % der 339 Teilnehmer bereits Cannabis zu sich genommen hatten. Fast die Hälfte (46 %) berichtete, eine positive Wirkung auf Krankheitssymptome erlebt zu haben (31 % Verbesserung Ruhetremor, 45 % Verbesserung der Bradykinese, 38 % Rückgang der Muskelrigidität, 14 % Reduktion von Levodopa-induzierten Dyskinesien). Lediglich 5 % der Patienten bemerkten eine Verschlechterung der Symptome durch die Cannabis-Einnahme. Auch neuere, Internet-basierte Umfragen bestätigen den hohen Anteil von aktuell Cannabis-konsumierenden Parkinson-Patienten (37 %), die meisten nahmen bereits über ein Jahr Cannabis ein (70 %). Zumeist wurde Cannabis geraucht (41 %), oral eingenommen (6 %) oder beides (20 %). Fast die Hälfte der Patienten (48 %) berichtete, dass sie die verschriebene Medikation unter der Selbstmedikation mit Cannabis reduzieren konnten. Eine retrospektive Auswertung von 47 Patienten, die im Mittel 19,1 Monate mit Cannabinoiden behandelt wurden, ergab eine deutliche Verbesserung von motorischen und nichtmotorischen Symptomen wie Reduktion von Stürzen, Tremor und Muskelrigidität sowie eine Verbesserung des Schlafs, der Stimmung und von Schmerzen. Als Nebenwirkungen der zumeist durch Rauchen (81 %) zugeführten Medikation wurden Verwirrung (17 %) und Halluzinationen (17 %) berichtet.
Fallserien:
In zwei Fallserien wurde der Effekt von Cannabinoiden auf motorische Symptome untersucht. Bei fünf Parkinson-Patienten, die nach der nächtlichen Medikationspause eine Zigarette mit 1 g Marihuana (2,9 % THC) rauchten, konnte keine Reduktion des Tremors festgestellt werden. Hingegen wurde in einer Untersuchung von 22 Patienten nach Rauchen von 0,5 g Cannabis (unbekannter THC/CBD-Gehalt) eine signifikante Verbesserung des Scores im motorischen Teil der MDS-UPDRS (33,1 ± 13,8 vs. 23,2 ± 10,5) mit ebenfalls signifikanter Reduktion der Subscores für Tremor, Rigidität und Bradykinese festgestellt. Zusätzlich wurden eine signifikante Reduktion von Schmerzen und eine verbesserte Schlafqualität beschrieben.
Placebo-kontrollierte Studien:
Lesen Sie auch: Handeln bei Schlaganfall
Es existieren drei höherwertige, Placebo-kontrollierte Studien, in denen die Wirkung von Cannabinoiden auf motorische und nichtmotorische Symptome untersucht wird. Sieradzan und Kollegen setzten Nabilon ein, um dessen Effekt auf Levodopa-induzierte Dyskinesien (LID) bei einem Levodopa-Test bei sieben Patienten zu untersuchen. Zwar fand sich eine signifikante Reduktion der Schwere, nicht jedoch der Dauer der LID. Caroll und Kollegen untersuchten den Effekt einer THC/CBD-(2 : 1)-Mischung auf LID bei 17 Patienten über vier Wochen. Weder konnte eine Verbesserung von LID noch von sekundären Outcome-Kriterien wie dem motorischen Teil der MDS-UPDRS, der Lebensqualität, Schmerzen oder Schlafqualität nachgewiesen werden. Chagas und Kollegen untersuchten den motorischen Teil der MDS-UPDRS und die Lebensqualität sechs Wochen nach Behandlung mit 75 oder 300 mg CBD (oder Placebo) bei sieben Patienten pro Behandlungsarm. Zwar konnte eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität in der 300-mg-CBD-Gruppe gefunden werden, der MDS-UPDRS-Score unterschied sich jedoch nicht zwischen den Gruppen. Kürzlich wurde das Studienprotokoll für die österreichische, qualitativ hochwertige „The NMS-Nab Study“ veröffentlicht, welche die Wirkung von Nabilon auf nichtmotorische Symptome bei M. Parkinson (gemessen an der MDS-UPDRS Teil 1) über vier Wochen untersuchen wird.
CB1-Antagonisten:
Interessanterweise wurde neben den genannten CB1- und CB2-Agonisten auch der Effekt eines selektiven CB1-Antagonisten, Rimonabant, auf motorische Parkinson-Symptome inklusive LID untersucht. Hier zeigte sich bei vier Patienten nach einem Levodopa-Test keine zusätzliche Wirkung des Rimonabants auf den motorischen Teil der MDS-UPDRS oder auf LID.
Studien zu Levodopa-induzierten Dyskinesien
Bei Levodopa-induzierte Dyskinesien (LID) ist die Datenlage ebenfalls schiwerig: Einzelne Studien zeigen eine leichte Reduktion der durch das Parkinson-Medikament Levodopa ausgelösten unwillkürlichen Überbewegungen (Dyskinesien) durch Cannabinoide. Die Studie „Cannabinoids reduce levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease: a pilot study“ untersuchte sieben Proband:innen mit Parkinson, die an LID litten. Hier reduzierte der Cannabinoid-Rezeptor-Agonist Nabilone (ein synthetisches THC-Derivat) die Gesamtdyskinesien signifikant im Vergleich zu Placebo. Dies war ein Hinweis auf einen möglichen antidyskinetischen Effekt von Cannabinoid-Agonisten. Die Ergebnisse wurden im Fachjournal „Neurology“ veröffentlicht.
Aber: Andere, nachfolgende Studien, wie beispielsweise eine größere randomisierte, doppelblinde Cross-over-Studie mit einem oralen Cannabis-Extrakt (THC/CBD-Mischung) von Carroll et al. (2004, ebenfalls in „Neurology“ veröffentlicht), konnten diesen Effekt nicht bestätigen. Die Ergebnisse zeigten keine objektive oder subjektive Verbesserung der Dyskinesien.
Einfluss auf nicht-motorische Symptome
Die Studienlage zu den nicht-motorischen Symptomen (NMS) ist etwas positiver, wobei hier oft zugelassene Cannabinoid-Medikamente oder Cannabidiol (CBD) untersucht wurden:
Schlafstörungen: Cannabinoide, insbesondere CBD, könnten zur Linderung von Schlafstörungen beitragen, die bei Parkinson-Patient:innen sehr häufig sind. Es gibt Hinweise, dass ein zugelassenes Cannabinoid die Belastung durch NMS, einschließlich Schlafstörungen, bessern kann.
Schmerzen: Aufgrund ihrer analgetischen Eigenschaften können Cannabinoide zur Linderung von Schmerzen beitragen, die bei Parkinson auftreten.
Stimmungslage (Angst/Depression): Es gibt Hinweise auf eine mögliche Besserung von Angstzuständen und depressiven Verstimmungen durch Cannabinoide. So konnte in einer randomisierten klinischen Crossover-Studie aus dem Jahr 2020 nachgewiesen werden, dass CBD bei Parkinson-Patient:innen Angstzustände lindert.
Weitere NMS: Auch bei anderen NMS wie autonomen Dysfunktionen - wie zum Beispiel Verstopfung - wird ein potenzieller Nutzen diskutiert.
Parkinson-assoziierte Psychose und REM-Schlafverhaltensstörungen:
Nichtmotorische Parkinson-Symptome wurden in zwei weiteren unkontrollierten Studien untersucht. Bei sechs Patienten mit Parkinson-assoziierter Psychose wirkten sich 400 mg CBD/Tag positiv auf psychiatrische Positiv- und Negativsymptome gemäß Brief Psychiatric Rating Scale aus. Mit REM-Schlafverhaltensstörungen assoziierte Symptome wie Agitation, Schlagen, Treten und Albträume verschwanden bei vier Patienten, die 75 oder 300 mg CBD pro Tag einnahmen.
Atypische Parkinson-Syndrome
Die Behandlung von motorischen und nichtmotorischen Symptomen bei atypischen Parkinson-Syndromen ist angesichts der zumeist schlechten Wirksamkeit der dopaminergen Medikation eine große Herausforderung. Zur Behandlung motorischer Symptome mit Cannabinoiden konnten wir keine Fallberichte oder Studien identifizieren. Hinsichtlich nichtmotorischer Symptome ist erwähnenswert, dass ein Großteil der Patienten mit atypischen Parkinson-Syndromen unter Schmerzen leidet (z. B. Multisystematrophie 71 %, Lewy-Body-Demenz 50 %, progressive supranukleäre Blickparese 40 %), wobei dies häufiger bei Patienten mit Synucleinopathien als bei Tauopathien der Fall zu sein scheint. Als am analgetisch wirksamsten (etwa je 80 % Therapieresponder) wurden nichtsteroidale Antiphlogistika und Cannabis beschrieben, wobei hier keine Aussage zur Substanz und Art der Einnahme getroffen wurde. In einem Fallbericht konnte keine Wirkung von Dronabinol auf therapierefraktäre Agitation und Aggression bei einem Patienten mit Lewy-Body-Demenz nachgewiesen werden.
Phytocannabinoide stehen aufgrund ihrer antioxidativen und antiinflammatorischen Wirkung immer wieder als mögliche neuroprotektive Substanzen im Fokus, jedoch konnte der klinische Nutzen bislang noch nicht belegt werden. Aufgrund der generell meist unzureichenden medikamentösen Behandlungsmöglichkeit der motorischen und nichtmotorischen Symptome bei atypischen Parkinson-Syndromen sollte den Patienten nach Einsatz der „konventionellen“ Medikation ein Therapieversuch mit Cannabinoiden unserer Meinung nach nicht verwehrt werden. Auch hier empfiehlt sich die Festlegung von Zielsymptomen, die während der Therapie mit validierten Scores dokumentiert werden sollten, um einen Therapieerfolg verifizieren zu können.
Weitere Bewegungsstörungen
Dystonie:
Die Erfahrungen mit Cannabinoiden bei der idiopathischen Dystonie sind begrenzt. Anekdotische Fallberichte beschreiben einen positiven Effekt bei Patienten mit zervikaler Dystonie, generalisierter Dystonie oder Meige-Syndrom (idiopathische orofaziale Dystonie) bei CBD-Einnahme von bis zu 600 mg pro Tag. Auch wurden Symptome bei einer Patientin mit Blepharospasmus nach Einnahme von Dronabinol und bei einem Pianisten mit Musikerdystonie nach der Einnahme von THC deutlich gelindert. Darüber hinaus existieren zwei randomisierte, doppelblinde Cross-over-Studien: Fox et al. untersuchten den Effekt einer Einzeldosis Nabilon (0,03 mg/kg) bei einem heterogenen Patientenkollektiv (n = 15), zumeist mit der Diagnose einer generalisierten Dystonie (n = 9). Hier konnte kein positiver Effekt des Nabilons im Vergleich zu Placebo nachgewiesen werden. In der zweiten Cross-over-Studie bei neun Patienten mit zervikaler Dystonie über acht Wochen war Dronabinol (15 mg/Tag) Placebo nicht überlegen, um dystone Symptome abzumildern.
Demnach kann die Verwendung von Cannabinoiden bei dystonen Syndromen generell nicht empfohlen werden. Bei therapierefraktären Einzelfällen kann der Einsatz von Cannabis-Präparaten jedoch gemäß der Bestimmung des Gesetzgebers diskutiert werden.
Morbus Huntington:
Eine doppelblinde, randomisierte Cross-over-Studie mit 15 Huntington-Patienten mit CBD (10 mg/kg/Tag) über 12 Wochen zeigte keinen Effekt auf die Schwere der Chorea als primären Outcome-Parameter. In einer ebenfalls kontrollierten Studie mit 44 Huntington-Patienten konnte eine Verbesserung der motorischen und Chorea-Subskala der Unified Huntington’s Disease Rating Scale (UHDRS) von Nabilon im Vergleich zu Placebo nachgewiesen werden, jedoch fand sich kein Unterschied zwischen einer Dosis von 1 oder 2 mg Nabilon/Tag. Die Behandlung von 26 Huntington-Patienten mit Nabiximols (Sativex®), einem alkoholhaltigen Spray zur Anwendung in der Mundhöhle mit gleichen Teilen THC und CBD, über 12 Wochen führte im Vergleich zu Placebo zu keiner Verbesserung von motorischen, kognitiven oder funktionellen Parametern.
Hinsichtlich möglicher neuroprotektiver Effekte wurde in Nagermodellen zur Huntington-Erkrankung eine Phytocannabinoid-Kombination, ähnlich der von Nabiximols untersucht. Hier zeigten sich Veränderungen neurochemischer Parameter, die auf eine Verlangsamung der striatalen Degeneration und somit der Krankheitsprogression hindeuten könnten.
Die Datenlage im Hinblick auf die Behandlung der Chorea beim M. Huntington ist schlecht und eine Behandlung kann somit momentan nicht empfohlen werden. Es bleibt abzuwarten, ob sich der im Tiermodell mögliche neuroprotektive Effekt auch beim Menschen nachweisen lässt.
Tic-Störungen (Gilles-de-la-Tourette-Syndrom):
Bei primären Tic-Störungen wie beim Gilles-de-la-Tourette-Syndrom (GTS) zeigten erste Erfahrungsberichte in den 80er- und 90er-Jahren eine Wirksamkeit von Cannabis auf motorische und vokale Tics. In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie bei 12 GTS-Patienten mit einer Einzeldosis THC (5-10 mg) wurde eine deutliche Verbesserung der Tics und auch der häufig bei GTS-Patienten auftretenden komorbiden Symptome einer Zwangsstörung festgestellt. Eine weitere hochwertige Studie derselben Arbeitsgruppe mit 24 GTS-Patienten über sechs Wochen demonstrierte ebenfalls eine deutliche Abnahme der Tic-Frequenz und des Schweregrads nach Gabe von bis zu 10 mg THC/Tag.
Nicht nur die Gabe von THC, auch die Kombination mit CBD, zum Beispiel in Nabiximols, kann in der Therapie des GTS Verwendung finden. Neben Fallberichten existieren hier jedoch noch keine weiteren kontrollierten Studien.
Des Weiteren existieren Ansätze, durch Stärkung des endogenen Cannabinoid-Systems GTS-Symptome zu kontrollieren, beispielsweise durch Hemmung der Monoacylglycerol-Lipase (MAGL), was den Abbau von Endocannabinoiden verhindert. Eine Phase-Ib-Studie mit einem MAGL-Inhibitor zeigte bereits positive Ergebnisse im Hinblick auf die Symptomschwere bei GTS ohne schwere Arzneimittelnebenwirkungen.
Da es an einer größeren Anzahl qualitativ hochwertiger Studien mangelt, gibt es bislang keine evidenzbasierte Empfehlung für den Gebrauch von Cannabinoiden in der Therapie des Tourette-Syndroms. Trotzdem wird von manchen deutschen Experten die Meinung vertreten, dass Cannabis-Präparate in der Second-Line-Behandlung von ansonsten medikamentös- und verhaltenstherapeutisch therapierefraktären Patienten Anwendung finden können.
Cannabis bei Multipler Sklerose (MS)
Nabiximols (Sativex®) ist zugelassen für die Behandlung einer mittelschweren bis schweren Spastik bei Patienten mit multipler Sklerose (MS), nachdem einige Studien eine signifikante antispastische Wirkung nachgewiesen hatten. Weiterhin wurde die Wirkung von medizinischem Cannabis auf Schmerz und eine neurogene Blasenstörung bei der MS untersucht. Systematische Reviews und Metaanalysen zeigen hier jedoch nur eine begrenzte Wirkung der Cannabinoide.
Die Verträglichkeit der Cannabinoide, insbesondere von Nabiximols, scheint bei der MS gut zu sein.
Risiken und Nebenwirkungen
Es ist nicht von der Hand zu weisen, dass tendenziell positive Ergebnisse erzielt werden können. Auch wenn diese definitiv nicht bei allen Patienten auftreten muss. Wenn Sie sich für die Verwendung von Cannabis entschieden haben, dann bitte nur unter medizinischer Betreuung. Behandeln Sie Cannabisprodukte so, wie Sie jedes neue Medikament behandeln würden.
In den Studien sind bei einigen Patienten Halluzinationen aufgetreten. Das ist nicht verwunderlich, weil Halluzinationen bei Parkinson nicht selten sind und halluzinogene Medikamente wie Cannabis das noch verstärken können. Außerdem leiden Parkinsonpatienten oft unter Kreislaufschwäche und sehr niedrigem Blutdruck. Das kann ebenfalls durch THC noch verstärkt werden. Weiterhin gibt es Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkte. Insgesamt sind diese Nebenwirkungen nicht zu vernachlässigen.
Für eine Behandlung ungeeignete Patient*innen sind jene, die Herzrhythmusstörungen oder orthostatische Hypotonie, vorbestehende ausgeprägte kognitive Einschränkungen bzw.